中日友好醫院風濕免疫科 周惠瓊寫在課前的話在系列講座中,已經向大家介紹了骨質疏松的一些治療方法，如基礎治療中維生素D和鈣劑的補充。本課程將要向大家講解骨質疏松治療中抗骨吸收的藥物。由于抗骨吸收藥物治療內容較多，將其分為兩部分，本課程為第一部分，主要介紹雙膦酸鹽，以及最常用的藥物阿侖膦酸鈉在臨床中的應用。一、骨質疏松（一）、定義 骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質量體現。因此在選擇治療骨質疏松的藥物時，要考慮兩個問題：藥物能否提升骨強度；能否降低骨折的危險。 下圖為兩組電鏡相片。左邊為正常的椎體，結構致密、錯落有致。右邊為骨質疏松的圖片，與左邊的相比較，發現其骨小梁細且稀疏，有些骨小梁已斷裂或消失，這種骨骼對抗外界的能力較差，容易引起骨折。 （二）、骨質疏松癥的防治策略 在前面的講座中已介紹過由于骨吸收增多、骨形成下降，二者平衡失調，從而導致骨質疏松發生。因此治療的策略即逆轉平衡失調狀態，抑制骨吸收、刺激骨形成，使這兩個過程達到新的平衡。 （三）、骨質疏松癥的最終治療目標 骨質疏松最嚴重的并發癥為骨折，因此治療骨質疏松的目的為預防骨折的發生。預防和治療骨質疏松是不同程度的。患者已有骨密度下降但沒有骨折的情況下，可采取一些預防措施，例如適當的補鈣、補維生素 D、 定期的監測骨密度等。而當患者發生第一次骨折后，要給予更積極的治療，此時稱之為干預，除了給一些必要的維生素 D 和鈣劑等以外，還要加給一些抗骨質疏松的藥物，目的是預防以后的生活中再次骨折。 （四）、防治骨質疏松藥物 抗骨質疏松的藥物很多,從作用講可以分為三大類：基礎藥、抑制骨吸收的藥物、促進骨形成的藥物。 最常用的是基礎的用藥，包括鈣劑、維生素 D、 維生素 K 等。另外的兩大類，在臨床中用得最多的是抑制骨吸收的藥物,主要包括四大類:雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑（ SERMS ）、降鈣素以及雌激素。本系列課程主要講解這四類藥物，本文主要介紹雙膦酸鹽。二、雙膦酸鹽 （一）、雙膦酸鹽的分類 雙膦酸鹽這幾年中有了很大發展，分為三代藥物。第一代包括依替膦酸鈉和氯膦酸鈉，第一代藥物的出現是治療骨質疏松的里程碑，給骨質疏松的患者帶來了很多好處，但第一代藥物有較多的副作用，且用量較大，容易引起過度的骨礦化，因此現在第一代雙膦酸鹽在臨床中已很少應用。現在運用的較多的是第二代和第三代藥物。第二代包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉以及替魯膦酸鈉。第三代包括利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、羥乙膦酸鈉及唑來膦酸鈉。在所有的雙膦酸鹽當中，運用的最廣泛的為第二代的含氮雙膦酸鹽，即阿侖膦酸鈉。治療骨質疏松的藥物在臨床中通過哪些指標去觀察其療效？（二）、治療骨質疏松的觀察指標 骨質疏松最容易導致的是骨折，骨折和骨密度又有密切的關系，因此在臨床中，主要通過以下三方面監測骨質疏松治療藥物的療效：骨密度、骨轉換率以及骨折的發生率。 大量的研究發現，骨密度和骨折的發生有非常密切的關系，當骨密度低時骨折的發生率升高。如左圖所示，T 值小于負2.5的患者，即臨床上診斷為骨質疏松的患者，骨折發生率最高，可達每年1千人中16.4發生骨折。對于骨量下降，即 T 值在負2.5到負1之間，這些患者骨折的風險比骨質疏松的患者稍微下降。正常人，即骨密度 T 值大于負1，骨折的發生率更低。因此，若抗骨質疏松的藥物能提升骨密度，就有可能使患者骨折的風險下降。 絕經后婦女的骨密度每降低一個標準差，骨折的風險相對升高。如下圖左所示，髖部的骨密度每下降一個標準差，骨折的風險提高2.6倍；椎體每下降一個標準差，骨折的風險提高2.3倍。因此在治療中會強調骨密度。 下圖右所示的抗骨質疏松藥物通過提高骨密度達到骨折風險下降的目的。當骨密度從0.7到0.8時，骨折的危險性相對下降。 （三）、雙膦酸鹽的結構 雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，但它和焦磷酸鹽不同，因為雙膦酸鹽中 PCP 基團取代了焦磷酸鹽中的 POP ，取代發生后，可導致雙膦酸鹽不像焦磷酸鹽那樣容易被焦磷酸酶水解，使雙膦酸鹽在體內能夠存留較長時間，有足夠的時間沉積到骨骼當中，起到抗骨質疏松的療效。 （四）、雙膦酸鹽的作用機理 雙膦酸鹽的作用機理具體如上圖所示。當雙膦酸鹽被體內吸收后，可和骨骼中的羥基磷灰石結晶結合；結合后募集到骨吸收的局部，釋放到破骨細胞的周邊，局部達到濃聚的效果。結合物可減少破骨細胞的乳酸生成、使溶酶體酶釋放減少、減少前列腺素和蛋白質的生成、使破骨細胞細胞膜的通透性增加，從而抑制破骨細胞的活性。另外結合物還可作用于前破骨細胞系統，使破骨細胞的募集減少、凋亡增加，從而使破骨細胞的數量減少。所以我們說雙膦酸鹽可以通過使破骨細胞的活性下降，數量減少，而達到使破骨細胞的破骨的能力下降，使骨吸收下降。因此，雙膦酸鹽主要是通過抑制破骨細胞的活性、減少破骨細胞的數量，使破骨細胞功能下降，實現骨吸收下降，進行骨質疏松的治療。 還可從組織水平、細胞水平和分子水平對雙膦酸鹽的作用機理作進一步的理解。 1、組織水平 雙膦酸鹽能夠降低骨轉換。而降低骨轉換意味著可升高骨密度，增加骨礦的含量。 2、細胞水平 在體內，雙膦酸鹽能沉積在骨吸收表面，被破骨細胞攝取后，可抑制破骨細胞 ruffled 緣的形成。 ruffled 緣是破骨細胞活化時形成的結構。當破骨細胞形成 ruffled 緣后，破骨細胞進入活化狀態，能夠起到骨吸收作用。阿侖膦酸鈉可抑制 ruffled 緣的形成，使破骨細胞不被活化。 3、分子水平： 分子水平雙膦酸鹽可抑制膽固醇生成生物合成通道上的法呢酯雙膦酸鹽合成酶，通過此作用，使破骨細胞凋亡、數量下降。 （五）、阿侖膦酸鈉的治療效果 大部分抗骨質疏松的藥物都是通過提升骨密度達到降低骨折的危險性。下面列出的藥物均有這方面的作用，但不同的藥物提升骨密度的程度不一樣，從這幾類中可見阿侖膦酸鈉提升骨密度效果最好，也可進一步說明它治療骨質疏松的療效比較好。 1、骨轉換率 骨質疏松是慢性病，治療骨質疏松要考慮長期用藥。因此長期使用藥物，其療效能否保持，為重要因素。阿侖膦酸鈉有10年的臨床研究，在10年使用當中，它都可使骨轉換保持到正常水平。下兩圖為絕經的婦女使用阿侖膦酸鈉后骨轉換的狀態。左圖表示骨吸收狀態，檢測骨吸收的指標尿中的 NTS ，可見在使用阿侖膦酸鈉后，可快速的下降尿中的 NTS ，在以后的10年當中，也都維持到絕經前的正常的水平。右圖是骨形成的狀態，檢測骨形成的代謝指標骨堿性磷酸酶，可見使用阿侖膦酸鈉后，骨形成的指標也下降，而且在以后的10年中，都維持較低的穩定水平。因此阿侖膦酸鈉治療骨質疏松可長期使患者保持骨轉換在較低的水平，而骨轉換在較低的水平，就意味著骨吸收的程度有所下降。 阿侖膦酸鈉能使患者的骨轉換指標下降，下圖同樣介紹了這一信息。對于大部分患者，治療兩年后，尿中的 NTS 都會維持在絕經前的水平，即下圖中兩紅線之間的水平。使用阿侖膦酸鈉兩年后，可使患者的骨轉換都維持在絕經前的狀態。 2、骨密度 抗骨質疏松不是就要降低患者的骨轉換，最終目的要提高骨密度，降低骨折的風險。阿侖膦酸鈉有助于提高患者的骨密度。下圖所示為阿侖膦酸鈉對腰椎骨密度的影響，僅一年的臨床觀察，發現使用了阿侖膦酸鈉患者的腰椎 BMD 比安慰劑組明顯升高，而這種升高，在使用3個月后就體現出來。 下圖為絕經后女性患者用阿侖膦酸鈉治療10年的腰椎骨密度情況，從紅色的這條線上看出，到第10年，患者骨密度比基礎值增加13.7%，治療效果非常可觀。 到目前為止，臨床上有很多的研究都支持“阿侖膦酸鈉對骨密度有很好的保護作用”這一理論。下圖代表一薈萃分析，發現所有的研究結果表明，使用阿侖膦酸鈉后，骨密度的提升都落在了中間直線的右端，說明骨密度是升高的。因此，從這張圖可更加堅信，阿侖膦酸鈉對椎體的骨密度有非常好的保護作用。 下兩圖為國內的一些研究，針對絕經后女性。下圖左顯示阿侖膦酸鈉可對腰椎的骨密度有提升作用，使用阿侖膦酸鈉一年后，腰椎的骨密度升高6.3%。下圖右顯示股骨頸的骨密度變化，比腰椎的骨密度效果稍微差一些，但在使用一年后，也能達到1.6%的提升。 腰椎骨密度圖 股骨頸骨密度圖 3、骨折的發生率 阿侖膦酸鈉是否可降低絕經婦女骨質疏松患者的骨折風險？下表顯示問題的答案是肯定的，而且在多部位都有降低骨折風險的療效。柱形圖第一列是有關影像學的椎骨骨折，有時也稱之為亞臨床型骨折，這些患者沒有臨床的骨折表現，可以活動、但沒有疼痛的表現，但通過影像學檢查后，發現椎體有骨折，例如壓縮性骨折、楔形骨折等，阿侖膦酸鈉可以降低這類骨折的風險，達到48%。第二列是影像學多發的椎體骨折，即不止一處的骨折，阿侖膦酸鈉同樣可以降低其風險，達到87%。此外對于臨床的椎體骨折、非椎體骨折、髖骨骨折、腕骨骨折等，阿侖膦酸鈉均可以降低其風險，治療骨質疏松的療效獲得肯定。 下圖左為阿侖膦酸鈉對椎體骨折的薈萃分析，可見大部分研究結果都落在重線1的左側，即服藥后骨折的風險下降。對于非椎體骨折，阿侖膦酸鈉也同樣有療效，下圖右顯示幾乎大部分的研究結果也落在了直線1的左側，說明它也可以降低非椎體骨折的風險。 阿侖膦酸鈉是否可用于治療糖皮質激素誘導的骨質疏松？其療效如何？三、阿倫膦酸鈉與糖皮質激素誘導的骨質疏松（ GIOP) 下面介紹阿侖膦酸鈉與糖皮質激素誘導的骨質疏松的治療情況。現在臨床中糖皮質激素應用非常廣泛，特別是自身免疫性疾病、哮喘的患者等，都要長期的應用糖皮質激素。而糖皮質激素最常見的一個副作用就是導致骨質疏松，這也受到了人們的日益重視。 （一）、阿侖膦酸鈉治療糖皮質激素誘導的骨質疏松的療效 1、降低骨轉換 下圖為阿侖膦酸鈉治療GIOP的骨轉換情況。左圖顯示的是骨破壞指標 NTS的變化，可見阿侖膦酸鈉能夠降低 GIOP 患者血中的 NTS 的數值，從第一個月開始，NTS明顯下降，以后持續2年，可使患者的 NTS 維持在較低的水平，降低骨破壞。右圖是骨堿性磷酸酶數值的顯示，可見骨堿性磷酸酶也是持續下降，在以后的2年維持較低的水平。綜合這2個結果，阿侖膦酸鈉既可以降低骨吸收，也可以降低骨形成，即它可以降低骨轉換。 2、提高骨密度 降低骨轉換能否達到提到骨密度的目的？通過實驗表明，阿侖膦酸鈉可提高腰椎和全髖的骨密度。左圖是腰椎的情況，阿侖膦酸鈉不同的劑量都比安慰劑組的骨密度值要提升，平均值也比安慰劑組的骨密度值高。右圖是全髖 BMD 的結果，同樣可見不同的劑量的阿侖膦酸鈉，都可提高全髖的骨密度值，比安慰劑組有明顯的升高。 3、降低骨折風險 從研究來看，阿侖膦酸鈉確實可以達到降低骨折風險的療效。下圖左顯示，阿侖膦酸鈉和安慰劑比較，椎體骨折的風險下降38%。在研究中，又把絕經后、有椎體骨折的患者分離出來單獨比較，發現阿侖膦酸鈉治療糖皮質激素誘導的骨質疏松對于絕經后女性的效果更加好。從右側圖可見阿侖膦酸鈉組比安慰劑組的椎體骨折風險下降高達66%。 綜上，阿侖膦酸鈉治療 GIOP 可降低骨轉換，從而提高骨密度，而且有效的降低骨折的風險，尤其是對于絕經后的女性，它的療效更加肯定。 （二）、阿侖膦酸鈉治療糖皮質激素誘導的骨質疏松的地位 在糖皮質激素性骨質疏松的診療指南中，強調了阿侖膦酸鈉的使用。指南中的一線用藥推薦用雙膦酸鹽，雙膦酸鹽中，阿侖膦酸鈉為首選。只有當患者不能使用雙膦酸鹽藥物，或是療效不好的情況下，可考慮降鈣素、雌激素和甲狀旁腺素等其他藥物。今年最新的美國風濕病學會的指南對于 GIOP 的建議，也同樣肯定阿侖膦酸鈉的療效。今年最新的 GIOP 的指南把患者人群分為三個不同的風險，低風險、中度風險和高度風險，無論哪一類人群，都推薦阿侖膦酸鈉為一線用藥，進一步肯定了阿侖膦酸鈉對治療骨質疏松的療效。 治療糖皮質激素誘導的骨質疏松的首選藥物為（ ）窗體頂端A. 甲狀旁腺素B. 阿侖膦酸鈉C. 降鈣素D. 雌激素窗體底端A. 甲狀旁腺素B. 阿侖膦酸鈉C. 降鈣素D. 雌激素正確答案：B解析：在糖皮質激素性骨質疏松的診療指南中，一線用藥推薦用雙膦酸鹽，雙膦酸鹽中，阿侖膦酸鈉為首選。只有當患者不能使用雙膦酸鹽藥物，或是療效不好的情況下，可考慮降鈣素、雌激素和甲狀旁腺素等其他藥物。四、雙膦酸鹽在風濕病中的應用 在臨床中，很多風濕病患者容易發生骨質疏松，由多方面原因引起，包括風濕病本身容易發生骨質疏松；風濕病的患者長期運用抗風濕病的藥物；長期的激素應用；以及患者的戶外活動減少；飲食方面對骨質疏松不夠重視等等，這些都導致風濕病患者容易罹患骨質疏松。阿侖膦酸鈉作為雙膦酸鹽的代表藥，在這個領域當中，它的療效如何？下面的研究觀察了阿侖膦酸鈉治療類風濕患者的骨質疏松。這群類風濕患者同時應用甲氨蝶呤和激素。 從下表中來看阿侖膦酸鈉的療效。將病患分為兩組，第一組用阿侖膦酸鈉加鈣，第二組單純的用鈣。左邊第一組的數據發現治療6個月后，所有部位的骨密度都有不同程度的提升，特別L2、L1-4的平均值，骨密度和基線比較有明顯的提升。右側第二組的數據發現治療6個月后，所有部位的骨密度都有不同程度的下降。因此獲得結論：使用阿侖膦酸鈉，可對風濕病的患者有較好的保護骨密度的作用。 另外一個研究也是觀察阿侖膦酸鈉對類風濕的療效，這群患者使用低劑量的激素。在此研究中，也同樣肯定了阿侖膦酸鈉的療效，它能夠保護他類風濕患者的骨密度，而且骨代謝指標也有所下降。 因此研究支持阿侖膦酸鈉在風濕病中的運用，也有一定的療效。五、阿侖膦酸鈉 （一）、阿侖膦酸鈉的適應證 目前上市后，阿侖膦酸鈉已經增設了好幾個適應證，主要包括： 1、適用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥，預防髖部和脊椎的骨折； 2、治療男性骨質疏松以增加骨量； 3、治療糖皮質激素誘導的骨質疏松。 在國內的阿侖膦酸鈉的說明書內，只包括了前兩種適應證，但在美國阿侖膦酸鈉已經可以治療糖皮質激素誘導的骨質疏松。 （二）、阿侖膦酸鈉的禁忌證 1、 導致食管排空延遲的食管異常，例如狹窄或弛緩不能 阿侖膦酸鈉主要的劑型是口服型，而口服用藥對食道粘膜以及上消化道的粘膜有一些刺激作用，因此若有導致食管排空延遲的食管異常，如食管狹窄、或不能松馳，這些患者不能用阿侖膦酸鈉治療。 2、 不能站立或坐直至少 30 分鐘者 阿侖膦酸鈉口服后，要求患者站立或坐立，保持上半身的直立至少30分鐘，因此對于骨質疏松患者不能做到站立或坐立30分鐘的，不能運用阿侖膦酸鈉。 3、 對本品任何成份過敏者 對阿侖膦酸鈉的任何成分過敏的患者不主張使用。 4、低鈣血癥 因為阿侖膦酸鈉為抗骨吸收的藥物，用后可導致人機體內血鈣運用增多