特殊人群用藥 妊娠和哺乳期婦女用藥小兒用藥老年人用藥 第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥 妊娠和哺乳期婦女用藥 歷史回顧 1949年 己烯雌酚 預(yù)防妊娠毒血癥 早產(chǎn) 過期妊娠 死產(chǎn)及不明原因的新生兒死亡 60年代發(fā)現(xiàn)當(dāng)時服己烯雌酚的孕婦所生的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病 甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌 這一事件在60年代引起一場狂瀾 即所謂DES 己烯雌酚 事件 50年代鏈霉素 導(dǎo)致新生兒聽神經(jīng)損害抗甲狀腺藥物 導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫大 60年代反應(yīng)停事件 Thaladomide 沙利度胺 60年代 西德研制 治療妊娠反應(yīng) 效果很好 在全世界17個國家使用 但不久有15000名有海豹畸形 Phecomelia 的新生兒或肢體畸形兒出生 60年代反應(yīng)停事件反應(yīng)停在妊娠期控制精神緊張 防止孕婦惡心 且有安眠作用 但由于該藥在正式投產(chǎn)前未經(jīng)過嚴(yán)格的藥理試驗 20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難 反應(yīng)停引起的海豹肢 60年代前人們普遍認(rèn)為 胎盤有屏障作用可以保護(hù)胎兒不受藥物的不良影響 反應(yīng)停的災(zāi)難急劇地改變了這一觀點 喚醒大家重視孕期用藥問題 反應(yīng)停引起的海豹肢 從以上示例 孕期及哺乳期婦女用藥可能影響胎兒及嬰幼兒 藥物可通過胎盤或乳汁使胎兒及嬰幼兒成為無意之中的用藥者 妊娠和哺乳期合理用藥 保證母嬰安全 母體的藥動 藥效學(xué)特點胎盤屏障胎兒體內(nèi)的藥動 藥效學(xué)特點 妊娠期臨床合理用藥 妊娠期影響藥動學(xué)的母體生理性改變 生理性指標(biāo)改變程度心輸出量增加30 50 心率增加20 子宮血流量增加95 腎血流量增加60 80 肝血流量增加75 血漿容量增加50 血漿蛋白濃度下降30 胃腸張力 運動下降30 腎小球濾過率增加50 一 妊娠期藥動學(xué)特點 一 妊娠期藥動學(xué)特點 一 藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué) 1 吸收胃酸分泌減少 弱酸性藥物胃排空時間延長 胃腸道平滑肌張力減退 蠕動減慢減弱 口服藥物吸收延緩 tmax延長 Cmax下降早孕頻吐的孕婦口服吸收更受影響呼吸道吸入給藥經(jīng)肺泡攝取的藥量增加 2 分布 藥物分布容積增加妊娠期血容量約增加35 50 血漿增加多于紅細(xì)胞增加 血液稀釋 如無其他藥代動力學(xué)變化 血藥濃度 故需要藥量 游離型藥物比例增加 血漿白蛋白相對 蛋白結(jié)合位點 且很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù) 故游離藥物濃度 一 藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué) 體外試驗游離型增加的常用藥 地西泮 苯妥英鈉 苯巴比妥 利多卡因 哌替啶 地塞米松 普萘洛爾 水楊酸 磺胺異嗯唑等 一 藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué) 3 代謝 生物轉(zhuǎn)化 肝藥酶活性變化 活性 則藥量須加大如 苯妥英鈉 苯巴比妥 卡馬西平等 一 藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué) 4 排泄 經(jīng)腎排除的藥物消除加快心搏出量和腎血流量增加 腎小球濾過率增加約50 如 注射用硫酸鎂 地高辛 碳酸鋰等妊娠高血壓癥 腎功能受影響 藥物排泄減慢減少 反使藥物容易在體內(nèi)蓄積 一 藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué) 二 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運 在妊娠的整個過程中 母體 胎盤 胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)的單位 胎盤 是將母體血和胎兒血隔開的屏障由葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成 胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式 1 被動擴(kuò)散脂溶性 解離度 分子量 血漿蛋白結(jié)合率2 主動轉(zhuǎn)運需消耗能量 氨基酸 水溶性維生素及鈣 鐵等在胎兒血中濃度均高于母血3 胞飲作用蛋白質(zhì)類 病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運 二 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運 胎盤轉(zhuǎn)運藥物 胎盤的有效膜面積 厚度 血流量影響藥物轉(zhuǎn)運早期 胎盤較厚 藥物難以擴(kuò)散晚期 胎盤變薄疾病影響胎盤轉(zhuǎn)運 如合并先找子癇 糖尿病等全身性疾患的孕婦 胎盤可能發(fā)生病理組織變化 胎盤屏障受到破壞 二 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運 藥物在胎盤中的分布隨著妊娠時間的增加 臍血流量增加 導(dǎo)致藥物在胎盤內(nèi)分布量增加代謝胎盤可代謝某些藥物 使藥物活性降低 二 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 1 吸收 胎盤屏障 大多數(shù) 游離型藥物 羊水腸道循環(huán) 胎兒吞飲羊水 使羊水中藥物經(jīng)胎兒胃腸道吸收 由尿排出 游離藥物為主大部分經(jīng)胎盤 臍靜脈血轉(zhuǎn)運的藥物 在未進(jìn)入胎兒全身循環(huán)前須經(jīng)過肝臟 因此胎兒體內(nèi)也存在首過消除 2 分布肝內(nèi)藥物分布較其它器官多 60 80 血流進(jìn)入肝臟 血腦屏障較差 藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 血漿蛋白含量較低 進(jìn)入組織的游離型藥物增多 脂肪少 影響脂溶性藥物分布 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 2 分布臍靜脈血還可經(jīng)門脈或靜脈導(dǎo)管進(jìn)入下腔靜脈 而到達(dá)右心房 減少了藥物在肝內(nèi)的代謝 增高了藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度 這一點在母體快速靜脈給藥的時候應(yīng)予以足夠重視 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 3 代謝 生物轉(zhuǎn)化 肝臟活性為成人的30 60 代謝酶種類少 活性低肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能低 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏 對某些藥物解毒能力差如 水楊酸鹽 氯霉素 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 4 排泄腎小球濾過率低 腎臟排泄功能差 易引起藥物在胎兒體內(nèi)蓄積 如 四環(huán)素 胎兒體內(nèi)藥物最終排除需依靠母體 主要消除方式 返運回母體 由母體消除 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 4 排泄藥物代謝物 極性大 脂溶性低 不易通過胎盤屏障 進(jìn)入母血的速度降低 在胎兒體內(nèi)蓄積 如 地西泮的代謝物甲基地西泮 胎兒肝臟蓄積 沙利度胺 三 藥物在胎兒體內(nèi)過程 二 妊娠期臨床用藥 一 不同孕期的用藥特點 二 妊娠期用藥的臨床評價 根據(jù)畸胎的形成 胎兒發(fā)育階段可分為三個時期 1 細(xì)胞增殖早期 大約為受精后至18天左右 全或無 因此在受精后半個月以內(nèi) 幾乎見不到藥物的致畸作用 一 不同孕期的用藥特點 2 器官發(fā)生期為藥物致畸的敏感期 受精后3周至3個月 高敏感期為妊娠21一35天 胎兒心臟 神經(jīng)系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 四肢 性腺及外陰相繼發(fā)育 如此期胚胎接觸毒物 最易發(fā)生先天畸形 藥物對胎兒的致略作用可表現(xiàn)為形態(tài) 也可表現(xiàn)為功能敏感期藥物的致畸作用與器官形成的順序有關(guān) 一 不同孕期的用藥特點 3 胎兒形成期妊娠3個月至足月 為胎兒發(fā)育的最后階段 器官形成過程已大體完成此期除中樞神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可因有害藥物致畸外 其他器官一般不致畸但根據(jù)致畸因素的作用強(qiáng)度及持續(xù)時間也可影響胎兒的生理功能和發(fā)育成長 一 不同孕期的用藥特點 二 妊娠期用藥的臨床評價 1 藥物對胎兒的危害 FDA就藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險進(jìn)行評估 將藥物分為 A B C D X五類 A類 已證實此類藥物對胎兒無不良影響B(tài)類 動物及人體 未證實對胎兒有危害C類 對動物及人體無充分研究 或?qū)游锾河胁涣加绊?但對人體尚無報道D類 可能對胎兒有危害 但治療孕婦疾病的必要性超過其危害X類 證實對胎兒有危害 妊娠期禁用的藥物 二 妊娠期用藥的臨床評價 表1妊娠頭3個月用藥參考 2 妊娠期用藥原則 單藥有效則不聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥不用尚難確定對胎兒不良影響的新藥小劑量有效則避免大劑量早孕期間避免使用C D類藥物如病情急需用對胎兒有危害大的藥物 先終止妊娠再用藥 二 妊娠期用藥的臨床評價 3 藥物對胎兒的不良影響1 畸形妊娠早期沙立度胺 反應(yīng)停 肢體 耳 內(nèi)臟畸形雌激素 孕激素和雄激素 性發(fā)育異常葉酸拮抗劑如氨基蝶呤 可致顱骨和面部畸形 腭裂烷化劑 氮芥類 泌尿生殖系異常 指趾畸形抗癲癇藥 苯妥英鈉 三甲雙酮等 抗凝藥 華法林 酒精等均能引起畸形 二 妊娠期用藥的臨床評價 2 中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害妊娠期 鎮(zhèn)靜 安定 麻醉 止痛 抗組織胺類藥物 可抑制胎兒神經(jīng)的活動 并改變腦的發(fā)育產(chǎn)程中 麻醉劑 如乙醚 氯仿等 鎮(zhèn)痛藥 如嗎啡 哌替啶 安定藥 如地西泮 可引起胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害 娩出的新生兒呈現(xiàn)不吃 不哭 體溫低 呼吸抑制 循環(huán)衰竭 3 溶血抗瘧藥 磺胺類 硝基呋喃類 解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林 大劑量脂溶性維生素K等 可引起溶血 4 出血妊娠后期孕婦使用雙香豆素類抗凝藥 大劑量苯巴比妥或長期服用阿司匹林治療 可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重出血 甚至死胎 5 其他不良影響氨基糖苷類抗生素 胎兒永久性耳聾 腎臟損害四環(huán)素 妊娠5個月后用 嬰兒牙齒黃染 骨生長障礙噻嗪類利尿藥 死胎 胎兒電解質(zhì)紊亂 血小板減少癥氯喹 視神經(jīng)損害 智力障礙 驚厥氯丙嗪 長期應(yīng)用 視網(wǎng)膜病變 5 其他不良影響過量維生素D 新生兒血鈣過高 智障缺乏維生素A 白內(nèi)障氯霉素 灰嬰綜合癥 三 妊娠期常用藥物 1 抗感染藥物 1 抗生素 妊娠期間可安全使用的青霉素 第三 四代頭孢菌素也廣泛用于妊娠期 在妊娠期間血藥濃度低 應(yīng)增加劑量 子宮內(nèi)感染時 應(yīng)高劑量靜脈給藥紅霉素 治療支原體感染 因較難通過胎盤屏障 對胎兒影響不大克林霉素 常用于治療羊水內(nèi)厭氧菌感染 三 妊娠期常用藥物 1 抗感染藥物1 抗生素 慎用氨基糖苷類抗生素 慶大霉素 C 鏈霉素 卡那霉素 D 損害聽神經(jīng)氯霉素 D 灰嬰綜合癥 代謝差 四環(huán)素 D 在妊娠4 5個月 胎兒骨和牙齒發(fā)育階段 給四環(huán)素 可使骨和牙齒黃染 骨骼發(fā)育不全 三 妊娠期常用藥物 1 抗感染藥物1 抗生素 慎用喹諾酮類 C 動物實驗影響關(guān)節(jié)發(fā)育磺胺類與甲氧芐啶 葉酸代謝抑制劑 復(fù)方磺胺甲噁唑在妊娠早期應(yīng)用 出生缺陷發(fā)生率明顯升高 三 妊娠期常用藥物 1 抗感染藥物 2 抗病毒藥病毒唑 利巴韋林 待研究阿昔洛韋 B 齊多夫定 C 治療孕婦獲得性免疫系統(tǒng)缺陷癥 AIDS 效果明顯 三 妊娠期常用藥物 1 抗感染藥物 3 抗真菌藥克霉唑 B 咪康唑 C 兩性霉素 B 制霉菌素 白色念球菌感染 4 抗寄生蟲藥甲硝唑 有爭議氯喹優(yōu)于奎寧 2 作用于心血管系統(tǒng)的藥物1 抗高血壓藥 5 10 并發(fā)高血壓或子癇癥 受體阻斷劑 C 普萘洛爾 阿替洛爾 半衰期長 對血壓控制穩(wěn)定 受體阻斷劑 C 哌唑嗪 鈣拮抗劑 C 中樞作用降壓藥 B 甲基多巴 可樂定禁用噻嗪類利尿藥 C 有致畸作用 可致水電解質(zhì)平衡失調(diào) 2 作用于心血管系統(tǒng)的藥物2 抗心律失常藥和強(qiáng)心苷 地高辛 奎尼丁 普魯卡因胺 維拉帕米 C類 治療劑量未見致畸作用 但應(yīng)注意觀察病情 實施心臟監(jiān)測 及時調(diào)整劑量利多卡因 B 高濃度可抑制新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)胺碘酮 D 對胎兒心臟及甲狀腺功能有影響 早期避免使用 僅用于其他藥物治療無效而危及生命的心律失常 2 作用于心血管系統(tǒng)的藥物3 抗凝血和溶血栓藥 妊娠是一種高凝狀態(tài) 靜脈血栓是一種主要并發(fā)癥肺栓塞是孕婦死亡的常見原因香豆素類 X 致畸 禁用肝素 C 不能通過胎盤屏障 對胎兒安全 但分娩時應(yīng)減少劑量 同時監(jiān)測凝血酶原時間 發(fā)現(xiàn)出血傾向可用魚精蛋白對抗 3 作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物1 鎮(zhèn)痛藥嗎啡 B 能通過胎盤屏障 孕婦長期使用嗎啡成癮者 新生兒可出現(xiàn)戒斷癥狀哌替啶 對新生兒的影響與藥量及用藥至胎兒娩出時間間隔有關(guān) 應(yīng)避免引起新生兒呼吸抑制2 解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體類抗炎藥 多屬B C類 后期 28周后 為D類 因干擾血小板血栓素A2合成 易引起產(chǎn)后出血 3 作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物3 麻醉藥 產(chǎn)程中使用可致呼吸抑制 應(yīng)盡量縮短用藥時間4 抗癲癇藥 癲癇發(fā)作可致死產(chǎn) 小頭畸形 智力遲鈍本類藥多為C D類 可致先天畸形苯巴比妥 苯妥英鈉 撲米酮 丙戊酮 D 均有致畸報道卡馬西平 C 苯二氮卓類 大發(fā)作首選 小劑量使用乙琥胺 小發(fā)作 3 作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物5 抗驚厥 水合氯醛 硫酸鎂地西泮 D 可損害胎兒神經(jīng)發(fā)育 唇裂 腭裂 4 影響內(nèi)分泌及代謝藥1 糖皮質(zhì)激素類 哮喘 結(jié)締組織病 需要免疫抑制劑治療的患者 常需使用糖皮質(zhì)激素氫化可的松注射液 用于緊急狀態(tài)潑尼松 支氣管哮喘 膠原病治療地塞米松 早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合癥 RDS 4 影響內(nèi)分泌及代謝藥2 性激素類藥物 性激素 雄性 雌性激素均不能用 如乙烯雌酚 因孕激素不足致流產(chǎn)者 可選擇天然孕激素 黃體酮 短期治療3 降血糖 胰島素 B 磺酰脲類 致畸雙胍類 不良反應(yīng)重 禁用 5 其他藥物1 平喘藥 氨茶堿類急性發(fā)作時可選用腎上腺素2 止吐藥 美克洛嗪 賽克利嗪 B 異丙嗪 氯丙嗪 C 3 組胺受體阻斷藥 多屬B C類 潛在致畸可能 早期禁用 三 妊娠期常用藥物 5 其他藥物4 維生素類大量VA 新生兒厭食 體重減輕 谷骨骼異常及腦 腎和眼畸形 顱內(nèi)血壓升高 嘔吐 昏迷早期大量服用VC 影響胎兒新陳代謝VE 新生兒腹瀉 腹痛 乏力 三 妊娠期常用藥物 四 分娩期臨床用藥 四 分娩期臨床用藥 產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥 麻醉藥的應(yīng)用 最常用 哌替啶 局部麻醉或硬膜外麻醉 不宜用 阿片類 嗎啡類 中樞抑制 引起呼吸窘迫 四 分娩期臨床用藥 子宮收縮藥宮縮劑 垂體后葉素 縮宮素小劑量 子宮陣發(fā)性收縮大劑量 子宮強(qiáng)直性收縮臨床主要用于不完全流產(chǎn) 引產(chǎn) 產(chǎn)程中加強(qiáng)宮縮 用于催產(chǎn)時 如果產(chǎn)婦盆骨小 陰道黏連變性 胎兒大 分娩有困難者 用此類藥引產(chǎn)有子宮破裂的危險 故禁用 適合用的產(chǎn)婦也要特別謹(jǐn)慎 一旦發(fā)現(xiàn)子宮收縮過強(qiáng) 過頻 或胎心不好 應(yīng)立即停用 四 分娩期臨床用藥 防止子癇抽搐藥物首選 硫酸鎂 靜脈滴注 解除痙攣 降低血壓毒性反應(yīng) 膝反射消失 全身肌肉張力降低 呼吸 心肌抑制 死亡注意 定期檢查膝反射 呼吸 16次 分 尿量 25ml h 24h尿量 600ml 準(zhǔn)備好鈣拮抗劑 做好解毒準(zhǔn)備 五 哺乳期臨床合理用藥 1 藥物在乳汁中的排泄 大多藥物能從乳汁排出 并能在乳汁中測出藥物濃度 一般藥物在乳汁中的濃度低 小于母親攝取量的1 2 但有些藥物從乳汁排出較大 如紅霉素 卡馬西平 地西泮和巴比妥酸鹽等 1 藥物在乳汁中的排泄 影響藥物經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的因素 1 母體的血漿藥物濃度 2 藥物從母體的乳汁中轉(zhuǎn)運的能力 3 嬰兒吸允的乳量一般 藥物分子量 200 脂溶性較高 蛋白結(jié)合率低 弱堿性則易于在乳汁中排泄 藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素1 新生兒血漿蛋白含量低2 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力低3 肝功能不健全4 腎小球濾過率低5 早產(chǎn)兒脂肪含量少 1 藥物在乳汁中的排泄 2 哺乳期婦女用藥注意事項 1 選藥慎重 權(quán)衡利弊藥物對母親及嬰兒有危害和影響 藥權(quán)衡利弊若用藥弊 利 停藥或選用其他藥物及治療措施利 弊 謹(jǐn)慎應(yīng)用 縮短療程 小劑量 注意不良反應(yīng) 2 哺乳期婦女用藥注意事項 2 適時哺乳 防止蓄積避免應(yīng)用長效藥物 不聯(lián)合用藥用藥時間最好在剛哺乳結(jié)束后 或下一次哺乳3 4h前3 非用不可 選好代替選擇對母親及嬰兒危害及影響小的藥物代替如 乳母患泌尿系統(tǒng)感染 以氨芐西林代替磺胺類藥物 2 哺乳期婦女用藥注意事項 4 代替不行 人工哺育若乳母必須使用某藥 而此藥定會對嬰兒帶來危害 考慮暫時采用人工喂養(yǎng) 3 乳母禁用或慎用的藥物 抗感染藥物 1 青霉素 常用 較少進(jìn)入乳汁 但偶爾造成嬰兒過敏 2 紅霉素 乳汁中排泄量較大 靜脈滴注時乳汁濃度較血藥濃度高4 5倍 禁用 2 卡那霉素 可導(dǎo)致嬰兒中毒 3 四環(huán)素 可致嬰兒永久性牙齒變色 進(jìn)入乳汁的藥物濃度低 但長期使用應(yīng)停止哺乳 4 氯霉素 灰嬰綜合癥 骨髓抑制 5 克林霉素 氯潔霉素 致嬰兒血樣腹瀉 引起結(jié)腸炎 3 乳母禁用或慎用的藥物 磺胺類藥物1 通過乳汁的藥量足以使葡萄糖 6 磷酸脫氫酶缺乏的嬰兒 發(fā)生溶血性貧血 2 可從血漿蛋白中置換膽紅素 致新生兒黃疸 甚至核黃疸 新生兒體內(nèi)缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3 乳母禁用或慎用的藥物 神經(jīng)系統(tǒng)藥鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類 嬰幼兒極為