非PVC軟袋大輸液的生產工藝及市場前景非PVC軟袋大輸液的生產工藝及市場前景 摘 要 目前國內軟袋包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數大型制藥企業有能力生產非PVC 軟袋輸液，因此非PVC軟袋大輸液的生產技術將成為今后國家鼓勵發展和使用的高新技術產品之一。非PVC 軟袋技術在發達國家臨床應用已十余年，而在我國則是剛剛起步。與傳統玻璃瓶及塑料瓶輸液相比，非PVC 多層共擠膜輸液工藝設計中的關鍵生產工序實現全密閉，有效避免了二次污染。在使用過程中，非PVC 多層共擠膜包裝輸液能夠依*自身的張力將藥液壓迫滴出，無需形成空氣回路，是一種全新概念的全密閉靜脈輸液產品。而且該種產品具有重量輕、密閉強度高、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸、節省空間等優點。非PVC新型輸液包裝材質機械強度高、表面光滑，而且能夠阻止水氣滲透， 不含任何對人體有害的增塑劑、填充劑、潤滑劑，無熱源、無溶出物、無不溶性微粒，這些指標均達到或超過了發達國家藥典的標準。可以說，非PVC 軟袋輸液是輸液生產工藝和技術的一場革命。 本文對非 PVC在藥品輸液劑包裝中的使用進行了分析，對我國及FDA對藥品內包材料的要求作了簡要的闡述，分析了目前輸液劑包裝存在的不足，闡述了非PVC膜的特點及在國內輸液劑中使用的可能性和在國際上使用的發展趨勢。 關鍵詞 輸液劑； 非PVC；生產工藝；應用 目 錄 引言 3 1研究背景與目的 3 1.1研究背景3 1.2研究目的3 2我國非PVC軟袋大輸液的現狀4 2.1當前軟袋大輸液發展情況4 2.2我國非PVC軟袋大輸液的應用情況4 3非PVC軟袋大輸液的可行性5 3.1目前其它類輸液劑包裝存在的不足5 3.2應用非PVC軟袋大輸液的可行性6 3.3非PVC軟袋大輸液的優點6 4非PVC軟袋大輸液生產的工藝8 4.1基本工藝流程8 4.2非PVC軟袋大輸液大輸液生產工藝9 5非PVC軟袋大輸液的市場前景9 結 語11 致 謝11 參考文獻 12 引 言 輸液是由靜脈滴注輸入人體內的大容量注射液，在臨床上使用很廣泛，它們的質量直接影響著醫院患者及醫護人員的安全，而且也是影響藥劑質量的重要因素之一。輸液產品的包裝技術近年發展很快，從傳統玻璃瓶、塑料瓶到塑料軟袋包裝材料（包括PVC 軟袋和非PVC 軟袋）， 其中新型非PVC 多層共擠膜軟袋輸液技術更是徹底改變了傳統的輸液方式，使輸液過程變得更為安全。同時，由于它與多種藥物都有很好的相容性，因此成為在輸液生產工藝中最有發展潛力的包裝技術，被公認為最安全可*的輸液產品。 1研究背景與目的 1.1研究背景 經過相關研究比較，發現與玻璃瓶輸液相比，非PVC 軟袋輸液不存在回流空氣污染、細縫破損難檢出、膠塞粉末脫落等問題，使用后空袋可緊密壓縮，使體積減少80 ，材料單體可生物降解，十分環保；同時，非PVC 軟袋輸液產品的藥效穩定性、藥物相溶性及使用安全性也大大高于PVC 輸液產品，這是 據了解，目前國內軟袋包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數大型制藥企業有能力生產非PVC 軟袋輸液，總產量遠遠不能滿足國內巨大的市場需求，因此該項技術將成為今后國家鼓勵發展和使用的高新技術產品之一。非PVC 軟袋技術在發達國家臨床應用已十余年，而在我國則是剛剛起步。 1.2研究目的 本文主要是研究非PVC軟袋大輸液的工藝及市場應用前景。與傳統玻璃瓶及塑料瓶輸液相比，非PVC 多層共擠膜輸液工藝設計中的關鍵生產工序實現全密閉，有效避免了二次污染。在使用過程中，非PVC 多層共擠膜包裝輸液能夠依*自身的張力將藥液壓迫滴出，無需形成空氣回路，是一種全新概念的全密閉靜脈輸液產品。而且該種產品具有重量輕、密閉強度高、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸、節省空間等優點。非PVC新型輸液包裝材質機械強度高、表面光滑，而且能夠阻止水氣滲透， 不含任何對人體有害的增塑劑、填充劑、潤滑劑，無熱源、無溶出物、無不溶性微粒，這些指標均達到或超過了英國藥典的標準。可以說，非PVC 軟袋輸液是輸液生產工藝和技術的巨大的革新。 通過常見的輸液包裝容器玻璃瓶、塑料瓶（PP或 PE）、塑料袋（PVC 或非 PVC）等的優缺點作一簡要介紹，重點分析介紹了當前非PVC軟袋大輸液的生產工藝及市場前景以供大家參考。 2我國非PVC軟袋大輸液的現狀 21當前軟袋大輸液發展情況 目前，臨床上輸液包裝容器主要有三種形式，即玻璃瓶、塑料瓶（PP或PE.）、塑料袋（PVC 和非PVC）三種形式。輸液的包裝容器最初是由大安瓿改進為玻璃輸液瓶，六十年代又發展到塑料容器（塑料瓶和 PVC 軟袋），到九十年代初又開發出了非PVC 復合膜袋。 在我國，六十年代有上海長征藥廠和天津和平制藥廠生產過 PVC軟袋輸液（主要是輸血袋），后來發現 PVC 袋子增塑劑析出的鄰苯二甲酸乙酯（DEHP）使輸液微粒增加導致澄明度下降，且對人體有不良影響，故限制了PVC輸液袋的使用。八十年代初我國引進了塑料瓶（PE、PP）輸液生產線，后又建立了合資塑瓶輸液生產企業，1984年中國大冢生產出我國第一個瓶裝大輸液，開創了塑瓶輸液在國內生產的先河。經過十幾年的發展，目前我國生產塑瓶的生產廠家已發展到近十家，而且還有一些正在積極籌建之中。九十年代中期，又引進非 PVC復合膜輸液生產線，生產塑料軟袋大輸液。據統計，到目前為止已引進 26條軟塑輸液生產線（含塑瓶、軟袋生產線）。從不同包裝容器的輸液在市場上的占有率來看，在歐美發達國家軟塑輸液約占市場的60-80，玻瓶輸液占 40-20 ；我國目前軟塑輸液約占市場的 5，玻瓶輸液占近95。 22我國非PVC軟袋大輸液的應用情況 我國2000年后建成的軟袋輸液生產線,都是采用非PVC多層共擠膜。目前使用的非PVC多層共擠膜主要有兩種,一是由奧星公司代理的德國產膜,共有3層共擠而成,材質全是聚丙烯。另一是美國的希悅爾公司的多層共擠膜,由5層組成,內層:改性乙烯/丙烯聚合物,第二層:聚乙烯,第三層:聚乙烯,第四層:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五層:多脂共聚物。兩種膜材都適用于大部分的輸液產品,但對于有特殊要求的產品來講,如氨基酸類輸液,由于其易氧化性,要求軟袋膜材有極強的阻氧性,要對膜材進行特殊的加工并要有特殊的成品外包裝,使成本大大升高,造成此類輸液的軟袋化具有較大困難。目前廣州喬冠已有軟包裝氨基酸輸液產品上市。對于不同廠家生產的膜材,在硬度、透明度以及袋成形時的熱合度有所差別,如奧星的德國膜的熱合度在156左右,美國的希悅爾公司的膜熱合度在152左右。另外還有韓國、臺灣等國家和地區生產的膜,在國內的用量較少。國產的多層共擠膜也在推廣之中,但由于技術問題,生產廠家還處在試用的階段。 3非PVC軟袋大輸液的可行性 3.1目前其它類輸液劑包裝存在的不足 目前，我國藥品生產企業在輸液劑生產中，無論是中藥還是西藥使用的包裝大多為玻璃瓶，其次是PVC軟袋，另有少數廠家使用PP 或 PE 瓶，這些內包材料在使用中有一定的不足。 玻璃主要以 SiO2 四面體為基本構架，加入Na2O、K2O、MgO、Al2O3、Zr（SiO4）2等，改進其理化性質而構成。目前藥用注射劑使用的玻璃主要有中性、含鋇、含鋯Zr（SiO4）2三種，中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學穩定性較好，可作 PH接近中性或弱酸性注射劑的容器，但不適用于堿性注射劑；含鋇玻璃的耐堿性好，但性質發脆、易碎、熔點高，熔封時廢品率高；含鋯玻璃，耐酸、堿性能都較好，目前使用較廣泛。總體來說，輸液劑使用玻璃瓶盛裝，使用中易產生玻屑、易碎、貯存不便，玻璃的組分對藥液 PH有選擇，并且使用時外界空氣自然進入瓶內，有可能造成藥液的污染。 同時，據實驗報道，胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附；肝素鈉與生理鹽水的混合液存放在玻璃容器中，2小時后活性明顯下降；鹽酸胺碘銅的 5 葡萄糖溶液存放在玻璃瓶內，加橡膠塞放置一定時間后，接觸 橡 膠 塞 的 藥 液 濃 度 減 少 10-14，而不接觸橡膠塞的則未見下降。 PVC 軟袋在室下具有較好的穩定性，運輸方便，比較柔軟，使用時不易進空氣，但也有如下局限性：與藥液相容性差，容器內有害的DEHP增塑劑可能會進入藥液；聚氯乙烯的毒性，燃燒時會產生氯化氫及其它有毒氣體，另外水汽滲透率也較高。 由 PP 和 PE做成的半硬塑料瓶雖沒有PVC袋子的問題，但由于是半硬的，在輸液時同玻璃瓶一樣需要空氣進孔 ;也存在藥液被污染的危險性，與玻璃瓶及PVC相比透明度差，而且不能在國際上認可的滅菌標準 121下滅菌。） 3.2非 PVC多層共擠膜在藥品輸液劑中使用的可能性 多層共擠膜是采用Sengewald多層共擠出技術，使用專門工藝在潔凈環境中制造，把分別具有特殊性能的若干聚合物共同形成并擠出的一種多層、電交聯薄膜，每一層為不同比率的PP 和PEBS 組成，在潔凈環境下由封閉管中擠出，膜袋組成物不會進入藥液，且膜筒內部用 100 級潔凈空氣充填，加之高擠出過程，保證了膜表面的無菌性，能滿足輸液袋的各種要求，無毒，可121滅菌，柔軟、透明，水氣滲透率低。 目前的非 PVC 多層共擠膜軟膜軟袋生產線，軟袋接口可以采用管式或注模式，亦可采用注模船式接口或帶管的接口，可以生產單袋或2-3式的袋，焊接寬度可按用戶要求設計，并可在袋上印刷特定的標記，生產能力可達 6000袋/ 小時，袋的容量可在50-5000ml 之間選擇。輸液劑生產中使用的非 PVC 生產線包括制袋、灌裝、封口、印字等主要環節，其多層共擠膜原料多為進口，成本還相對較高，但由于與其它藥液內包材料相比的許多優點，隨著使用量的增大和技術的進步，其成本將會進一步降低，是很好的輸液劑及其它對衛生要求較高的液體制劑推廣使用的包裝。 在藥品輸液劑的發展過程中，對目前國際上使用較多且國內西藥輸液劑、生物制品、血液制品在逐步開始使用非 PVC多層共擠膜的情況下，在中藥制劑領域逐漸推廣使用將不失為一種好的選擇，這將有助于加快中藥走向世界和中藥的現代化進程。 3.3非PVC軟袋大輸液的優點 非PVC軟袋包裝安全無毒性, 與藥液無反應, 保持藥液穩定, 重量輕、體積小, 保質期長, 便于儲存和運輸, 使用后易處理, 對環境無污染, 是國家鼓勵發展的藥品包裝方向, 非PVC多層共擠膜輸液袋具有良好的發展前景, 這是由于非PVC多層共擠膜輸液袋與傳統的玻璃瓶及塑料瓶相比, 有以下幾點優勢: （1） 可配合加壓使用, 輸液過程中不需再通入空氣, 避免了潛在污染, 使輸液更加安全。 （2） 非PVC多層共擠膜輸液袋不僅可制成50-10 000 ml不同規格的單室輸液袋, 同時還可根據臨床需要制成不同規格的雙室袋或多室袋。多室袋主要是針對一些無法事前混合, 而臨床上混合后輸液更有利于藥品吸收或有利于病人, 此時制成多室袋輸液于用前混合再輸液, 不僅解決了臨床用藥的難題, 而且也極大地方便了臨床的使用。有人對輸液容器材質對藥物的相容性及吸附性進行了考察, 非PVC輸液袋與常見大輸液的相容性好, 對藥物的吸附性小, 同時具有容易檢查漏液、輸液流程簡單、墜落不易破裂、環保性好、易處理的優點, 非PVC多層共擠膜輸液袋在臨床使用還可減輕其廢棄物處理的壓力。 同樣, PVC多層共擠膜輸液袋與PVC輸液袋相比更具優勢。首先, 非PVC多層共擠膜輸液袋不含柔軟劑DEHP,減少了潛在安全性隱患, 其次, 非PVC多層共擠膜輸液袋在水氣阻隔性能及不溶性微粒控制方面也明顯優于PVC輸液袋, 可提高輸液質量并增加產品的保質期。生命價值要求應該接受最安全、最優質的輸液劑, 而不是合格的輸液劑。最優質和合格之間的空隙, 不應以生命健康安全為代價去填充。上述優勢可以肯定, 非PVC多層共擠膜輸液袋必將會有快速的發展, 是一個非常值得推廣的藥用包材。多層共擠膜袋與PP/PE瓶和PVC袋性能比較詳見下表1： 表1多層共擠膜袋與PP/PE瓶和PVC袋性能比較 序號 考察項目 PP/PE瓶 多層共擠出膜袋 PVC袋 1 透明度 差好 好 2 消毒后透明度 差 好 差 3 墜落試驗 差 好 好 4 生產安排 不宜停機 好安排 好安排 5 抗低性 差 抗低性強 低袋子易碎 6 消毒度范圍 PE差 好 較差 7 廢料量 很大 很少 很少 8 成品率 低 高 高 9 透氧性指標 差 好 差 10 透水性指標 一般 好 差（需外包裝） 11 可回復性 很差（需進空氣） 好 好 12 藥物相容性 好 惰性極好不與藥液反應 與有些藥液不相容 13 毒性 無 無 有 14 市場應用 少 較多（并在迅速增長） 多（但在減少） 4 非PVC軟袋大輸液生產的工藝 4.1基本工藝流程 和常規的玻瓶輸液相比, 非PVC軟袋輸液的生產流程在制水、配藥、凈化等方面是基本相同的。 4非PVC1軟袋輸液生產的主要特點表現在以下幾方面： 1）生產的速度較慢,全自動制袋灌裝機的設計生產能力一般在3000袋/h,實際生產中一般只能達到2500袋/h; 2）生產線長度很短,一次成形四袋的設備長度在11米左右,一次成形二袋的高速線,生產速度也能達到2800袋/h,但其長度只有8米左右; 3）自動化成度較高,潔凈區操作人員少,從制袋到灌裝結束只要3到4個人; 4）在生產過程中所用到的潔凈壓縮空氣量較大; 5）袋裝輸液的燈檢較為困難; 6）包裝工序較為簡單。 （上圖摘自參考文獻9） 4.2非PVC軟袋大輸液大輸液生產工藝 非PVC軟袋輸液灌裝一般從制袋開始:放卷打印外形封口修剪接口送料/定位接口封口袋上部封口最后封口出袋袋儲存進袋真空/或進氮氣灌裝加蓋出袋。制袋、灌裝和封口在10000級（灌裝和封口在局部100級層流保護下進行）控制環境下在一條機械裝置上完成。 目前國內已有數家合資廠和國內輸液生產廠引進制袋-灌裝-封口一體機成套設備,生產輸液產品,產品質量較優,且已取得國內市場的認可。但由于現在軟袋成本比玻瓶高,若用于普通輸液生產,由于市場沒有完全能優質優價,因而生產成本不過關；而用于高附加值產品輸液產品,多層共擠出膜軟袋是很好的選擇。 塑料容器輸液生產工藝省去玻瓶輸液生產中玻瓶等煩瑣的清洗工序,大大節省了用水量、生產廠房用地（玻瓶輸液生產中的玻瓶儲存和清洗房間、膠塞儲存和清洗房間等）,改善了生產環境。 5 非PVC軟袋大輸液的市場前景 由于塑料軟袋輸液發展時間不長，特別是非PVC 多層復合膜軟袋輸液的生產。無論在膜材的質量方面還是在生產技術和設備方面，目前還存在不足，有待進一步探索。加上目前在國內尚難以制造非 PVC膜、口管及組合蓋，故生產成本較高。如果這些問題能夠得到解決，則非 PVC 軟袋輸液將會有較大的發展，市場前景廣闊，并將成為真正的全密閉式輸液系統的包裝容器。 而國外一些報道說，國際癌癥研究機構（IARC）現已重新將廣泛使用的增塑劑，二（2乙基己基）鄰苯二甲酸酯（DEHP）歸為對人體非致癌的物質。并且說從1996年至今PVC 的使用增長率要遠高于非 PVC 的增長率。孰是孰非，有待定論。 目前，國家藥監局正在組織制定“靜脈輸液塑料容器”產品國家標準，并按照藥品包裝用材料、容器管理辦法（暫行）（國家藥監局第 21號令）對該類產品進行注冊，核發藥包材注冊證，藥品生產企業和醫療機構制劑室生產的用于灌裝輸液的靜脈輸液塑料容器也要按此規定注冊。否則，對生產出的產品將視為劣藥處理。 目前, 醫療界3種產品共存, 盡管3種產品共存, 但是非PVC材質的大輸液包裝還是將來的發展方向。從大輸液制劑行業發展看, 非PVC軟袋是當今歐美國家普遍應用的包裝方式, 與我國市場上常用的玻璃瓶、PE/PP瓶、PVC袋相比更符合國家產業策, 是國家鼓勵發展的藥品包裝方向。非PVC軟袋輸液系統的應用, 有利于我國大輸液制劑產業進行結構調整, 產品更新換代, 極大地提高了臨床用藥的安全性, 有效地推進了我國醫療事業的發展。2005年1月1日國家強制使用丁基膠塞, 使瓶裝輸液成本大幅增加; 非PVC包裝的蓋、嘴、膜又逐步會國產化, 降低成本。大輸液市場將會出現玻璃瓶、塑料瓶、軟袋大輸液三分天下的局面, 并逐步向非PVC軟袋大輸液壟斷市場的方向轉變。考察交流中出國人員了解到,目前歐洲輸液產品仍以玻璃瓶、塑料瓶為主, 但近年來輸液袋所占比例增幅很快, 特別是大規格輸液袋及多室袋, 同時, 歐洲除英國外輸液袋基本上已由PVC輸液袋過渡到了非PVC多層共擠膜輸液袋, 這一趨勢與出國人員的判斷是完全一致的。 結 語 非PVC多層共擠膜輸液袋從根本上克服了傳統的玻璃輸液容器的缺陷,具有PVC膜的一切優點,但不含增塑劑,與輸液相容性好,無藥液滲漏;對熱穩定,不影響透明度;對水蒸汽和氣體透過性極低,可保持輸液濃度穩定,保證產品的儲存期;惰性好,不與任何藥物產生化學反應,并且對大部分的藥物吸收極低;柔韌性強,藥液在大氣壓下,可通過封閉的輸液管路輸液,消除空氣污染及氣泡造成栓塞的危險;機械強度高,可抗低,不易破裂,易于運輸、儲存3。 目前,國內有些廠家所用的非PVC多層共擠膜輸液袋采用的是進口產品（主要是德國和美國產品）,其質量優良,但價