沐舒坦圍手術期肺保護循證醫學證據,肺臟是體內唯一一個接受全部心輸出血量,也是全身靜脈血必經的巨型濾器;同時肺臟也是一個開放的器官,這使得肺臟易受到內源性和外源性有害因素的作用而受到損傷.術前危險因素.手術.麻醉.輸血.心肺轉流以及其他醫療措施等均可在圍手術期對肺臟造成一定的損傷,發生圍手術期各種肺部合并癥.嚴重者發生呼吸功能不全,威脅患者生命安全.因此,圍手術期肺保護措施,預防和治療肺部并發癥非常重要,是外科手術患者快速康復的有力保證.,前言,中華外科雜志2009年9月第47卷第18期,外科手術后肺部并發癥,是指術后發生的有臨床表現并產生負面影響的肺部異常,Postoperative pulmonary complications,術后肺部并發癥導致住院平均時間延長,Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,Smoking,吸煙患者術后肺部并發癥相對風險增加 1.44.3,Warner MA, Divertie MB, Tinker JH. Anesthesiology. 1984;60(4):380-3.,肺炎 支氣管炎 支氣管哮喘 COPD,圍手術期肺部并發癥發病率高（上腹部手術）,Respir Med. 1996;90(1):25-33,肺部并發癥,肺炎 占16%,支氣管炎 占15%,肺栓塞 占1%,其它并發癥,肺不張占1.7%,支氣管痙攣 占1%,常見的肺部并發癥： 肺不張、肺水腫、肺炎、支氣管炎、支氣管痙攣、呼吸衰竭甚至ARDS、基礎慢性肺疾患加重,病情危重不能活動 臥 床 意識障礙,脫水 利尿劑 機械通氣氣道 濕化不足,膈肌活動減弱 肺泡膨脹不全 吞噬細胞功能受抑制 纖毛擺動減弱,炎癥內容物刺激 支氣管痙攣 支氣管黏膜水腫 管腔變窄,圍手術期 PC 病理學基礎,咳痰無力,Jorissen M. Am J Rhino 1998; 12:53-8. ambroxol對危重患者肺功能的保護 中華急救醫學2001，21（1）,黏液腺、杯狀細胞分泌 10-100 ml/d,10001500次/min 1020mmmin,粘液-纖毛系統功能受損是PC發生重要原因,失水 氣道干燥 粘液分泌過多 麻醉劑 阿托品 術前吸煙,Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,圍手術期肺保護,主動針對各種原因和危險因素引起的、即將或已經發生的肺部損傷進行的預防和治療，以防止各種肺部并發癥，維護病人肺功能，促進其早日康復。,術前確切評估患者是否需要加強肺保護,病史 運動耐受不良？ 慢性咳嗽？ 呼吸困難？ 吸煙？,體格檢查 呼吸音降低 喘息 干羅音 呼氣相延長,Assessment,術前評估術后肺部并發癥風險,肺保護措施,要從術前開始 貫穿于術中和術后,目標:維護肺功能，讓病人安度圍術期,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,1、治療原發病：控制COPD急性發作，緩解期手術 祛痰、解痙、抗感染 2、長期臥床：鼓勵咳痰、翻身叩背、體位引流 3、術前至少禁煙2周 4、肺功能鍛煉：深慢呼吸、吹氣球 5、廓清氣道：祛痰藥、支氣管擴張劑,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,盡量縮短手術和全身麻醉機械通氣的時間 避免吸入高濃度氧氣： FiO260% COPD者鼻導管吸氧 3 L/min 合理應用有效抗生素 維持液體出入量平衡 適當有效鎮痛,沐舒坦1、2 1、Refai M, et al. . Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy:a randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(3):469-473. 2、Ulas MM, et al. Protective effect of ambroxol on pulmonary function after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 52(6): 518-523 烏司他丁（ulinastatin）3 3、謝波,等. 烏司他丁對深低溫停循環下主動脈手術患者肺保護的研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2009（待發） 鈣蛋白酶抑制劑（calpain inhibition）4 4、Jodie YD, et al. Calpain inhibition decreases endothelin-1 levels and pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass with deep hypothermic circulatory arrest. Crit Care Med, 2005, 33(3): 623-628 糖皮質激素（glucocorticoids）5 5、Pearl JM, et al. Preoperative glucocorticoids decrease pulmonary hypertension in piglets after cardiopulmonary bypass and circulatory arrest. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000. N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）6 6、Omer C, et al. N-acetylcysteine reduces lung reperfusion injury after deep hypothermia and total circulatory arrest. J Card Surg, 2004, 19: 221-22,基礎：慢性肺病 嚴重感染 麻醉 手術刺激,一系列病理生理變化,粘液-纖毛功能減退 PS減少,咳痰無力 痰液引流不暢,加重病情,除抗生素的選擇、維持內環境穩定外，氣道管理是非常重要的環節，加強痰液引流是重中之重！,痰液分泌增加,問題1:如何加強痰液引流?,祛痰才是硬道理,黏液分泌促進藥：氯化銨 黏液溶解藥 使痰酸性粘蛋白斷裂：溴已新、氨溴索 使粘蛋白分子裂解：乙酰半胱氨酸 酶制劑,Ambroxol 肺保護中的5個功能,1、調節漿液腺、粘液腺的分泌 2、增強纖毛擺動 3、促進肺泡型細胞合成 釋放表面活性物質 4、提高抗生素在肺部的濃度 5、抗炎及抗氧化特性,常規劑量支氣管粘膜效應,靜態,調節漿液、粘液的分泌,增強纖毛擺動,促進纖毛上皮再生、恢復纖毛正常功能，加速粘膜纖毛的運動,選擇性抑制氣道內皮細胞對Na+的吸收，增加氣道表面水含量 增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強水分的結合,呼吸道清道夫！,動態,刺激肺泡II型細胞合成、分泌 表面活性物質,大劑量使用沐舒坦后，測定支氣管肺泡灌洗液中飽和卵磷脂 / 總磷脂（Satpc/TPL）、飽和卵磷脂 / 總蛋白（Satpc/TP） 結果： Satpc/TPL 對照 P 0.05 Satpc/TP 對照 P 0.05,大劑量獨特的氣道內環境改善作用,問題2：是否需要加大沐舒坦劑量？,中國心血管病研究雜志, 2005, 3(3):189-191.,Evidence,患者篩選 VSD CPB Ambrosol: n = 17 30mg/kg/d 術前3d Control: n = 15 none,中國心血管病研究雜志, 2005, 3(3):189-191. Frerking I, Intensive Care Med, 2001, 27(11): 1699-1717.,沐舒坦保持了術后肺表面磷脂成分的穩定,觀察指標 術后2小時，支氣管肺泡灌洗液 飽和卵磷脂 / 總磷脂（Satpc/TPL）、飽和卵磷脂 / 總蛋白（Satpc/TP）,對照組,沐舒坦組,刺激肺泡型上皮分泌PS 減少手術機械損傷造成PS下降,Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy: a randomized trial,Ambroxol: n = 70, 1 g/day Day of operation + First 3 postoperative days Control: n = 70, none,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,患者篩選 Pulmonary lobectomy, n = 140,觀察指標 Pulmonary complications ICU stay Postoperative stay Costs,Pulmonary complications and ICU stay,P=0.02,P=0.01,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,19,6,Postoperative stay and Costs,P=0.02,P=0.04,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,8.1,5.6,術后Ambroxol 90 mg 靜滴 每天分3次，連續5天,術后 90mg tid靜滴，每天分3次 繼續霧化吸入Ambroxol,患者篩選 肺癌、食管癌、縱隔腫瘤 Ambroxol n =387 Control n = 421,中國胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,問題3：是否需要術前使用沐舒坦?,年齡 60歲 肺功能正常 / 輕度損害,年齡 60歲 肺功能中 / 重度損害 COPD 長期吸煙,術前 Ambroxol 90mg tid靜滴 術前3天 Ambroxol霧化吸入,Evidence,肺部感染,P=0.020,肺不張,P=0.034,中國胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,術前使用 Ambroxol 有效減少術后肺部并發癥,天,平均住院天數,P = 0.02,住院死亡率,術前使用 Ambroxol 有效減少術后住院時間，但未能證明能降低術后死亡率,P = 0.08,中國胸心血管外科臨床雜志 2003，10（3）,沐舒坦在上腹部手術后 對肺不張的預防作用,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,多中心、雙盲、安慰劑對照試驗,252例合并有慢性阻塞性肺病的上腹部手術患者隨機分為兩組 沐舒坦組：沐舒坦針劑 1g/次/日，加入500ml生理鹽水中，緩慢靜滴3h, 連用6天(術前3天，手術當天及術后2天) 對照組: 安慰劑（生理鹽水）,研究方法,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,沐舒坦 安慰劑,P0.05,（%）,沐舒坦降低上腹部術后肺不張的發生率,肺不張發生率,56%,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,術后沐舒坦組PaO2顯著高于安慰劑組,P0.05,PaO2mmHg,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,與部分呼吸系統藥物具有協同作用 包括： 2腎上腺受體激動劑 茶堿類,問題4：沐舒坦加大劑量后是否干擾其他藥物?,沐舒坦可減少抗生素的治療天數,60,0,Respiration 51: 1987, 1: 42-51.,0,患者數%,70,50,40,30,20,沐舒坦,安慰劑,10,1-10,11-20,21,需抗菌素治療天數,Evidence,患者篩選 COPD n = 60,Current Therapeutic Research 1988,Ambroxol影響COPD患者抗生素生物利用度 （Fraschini et al，意大利）,觀察指標 治療后第1天、第7天 用藥后1小時、8小時 血清抗生素濃度 支氣管分泌物抗生素濃度,阿莫西林 + ambroxol vs 阿莫西林 + 安慰劑 紅霉素 + ambroxol vs 紅霉素 + 安慰劑 頭孢呋辛 + ambroxol vs 頭孢呋辛 + 安慰劑,Mechanism 1,沐舒坦增加多種抗生素向肺內轉運，延長作用時間,P 0.05,P 0.01,P 0.05,P 0.05,血清中抗生素濃度不變,支氣管分泌物中抗生素濃度上升,氧 氟 沙 星 + 沐 舒 坦,p0.05,p 0.05,p 0.05,p 0.05,BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION. Vol.16.393-401(1995),Ambroxol對COPD病人肺組織氧氟沙星濃度的影響 （Fabrice Paganin et al，法國）,Ambroxol提高抗生素在肺組織的濃度，血濃度不變,氧 氟 沙 星,沐舒坦增加抗生素在肺組織中的濃度,沐舒坦 vs 安慰劑，抗生素濃度在支氣管分泌物中增加的%,第一天 第七天 4小時 8小時 4小時 8小時 阿莫西林 45.1% 64.8% 34.2% 23.1% 紅霉素 23.6% 30.0% 28.4% 25.9% 頭孢呋辛 54.8% 47.2% 65.5% 53.8%,Current Therapeutic Research 1988,沐舒坦延長抗生素在肺部濃度水平,沐舒坦+抗生素 增加細菌消除率,78.17%,80,60,0,中國新藥雜志，2003，12（1）,對照組,沐舒坦組,細菌消除率%,70,50,56.20%,P=0.01,Mechanism 2,沐舒坦劑量依賴性特點,通常劑量的 Ambroxol 具有化痰排痰作用 加大劑量使其血藥濃度達到一定數值(血藥濃度達到50-100mol/L)發揮特殊效能 從分子水平全面產生抗炎、抗氧化、促進表面 活性物質生成,國外醫學呼吸系統分冊 2003，23（2）,沐舒坦圍術期應用循證醫學證據,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558564,Meta analysis,1、術后肺部并發癥發生率,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術期肺部并發癥發生率小于對照組 RR=0.51，P = 0.0006,2、術后肺不張發生率,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術期肺不張發生率小于對照組 RR=0.44，P = 0.005,3、 術后咳嗽程度,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術期重度咳嗽發生率少于對照組 RR = 0.39 P = 0.04,4、術后咳痰難易程度,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558564,圍手術期痰易咳出的發生率多于對照組 痰難咳出的病例少于對照組 RR = 0.22 P = 0.0008,問題5：是否增加費用？成本效果分析,浙江臨床醫學2004 年10 月第6 卷第10期,Costs effect,小 結,多種不利因素導致術后肺部并發癥，威脅手術成功 粘液-纖毛功能下降、肺表面活性物質損失 圍手術期使用沐舒坦，可有效改善術后呼吸系統癥狀，減少肺不張等肺部并發癥發生 術前應用沐舒坦能減少手術時機械損傷造成的肺表面活性物質下降，起到良好的肺保護作用 臨床研究：術前 術中 術后 劑量30 mg/d 到1000 mg/d 大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究,中國循證醫學雜志 2009, 9(5): 558