白血病(Leukemia),1,主要內容,概述病因和發病機制臨床表現實驗室檢查診斷標準鑒別診斷治療,2,概述,定義： 白血病是一類造血干細胞的惡性克隆 性疾病。其克隆中的白血病細胞增殖 失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯 在細胞發育的不同階段。在骨髓和其 他造血組織中白血病細胞大量增生累 積，并浸潤其他器官和組織，而正常 造血受抑制并浸潤其他器官和組織。,3,Pluripotential stem cells,Myeloid stem cells,Lymphoid stem cells,Unipotential progenitor cells,Immature hematopoietic cells,mature hematopoietic cells,4,Erythrocytes: transport oxygen,NeutrophilBasophilEosinophilMonocytes/Macrophage,Defense against infection,Platelets: Mediate blood clotting,T-lymphocytes: antigen presenting,B-lymphocytes Plasma cell:,Source of antibodies,5,白血病的分類,急性白血病 （AL）,慢性白血病 （CL）,急性淋巴細胞白血病（ALL）,急性非淋巴細胞白血（ANLL,AML）,慢性粒細胞白血病（CML）,慢性淋巴細胞白血病（CLL）,少見類型白血病,6,【發病情況】,發病率：3-4/10萬（14億38640） ALCL，AML ALL CML CLL 男性女性 （1.81:1） 病種隨年齡呈不均勻分布與亞洲其他國家接近，低于歐美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性） 第1位（兒童及35歲以下成人）,7,【病因和發病機制】,8,【病因和發病機制】,一、生物因素（病毒感染-人類T淋巴細胞病毒型，EB病毒；免疫功能異常）二、物理因素（電離輻射，日本廣島-30倍，長崎-17倍，DNA裂變 斷裂、重組）三、化學因素（苯-油漆、染料、塑料、農藥，烷化劑-CTX、氮芥）四、遺傳因素（同卵雙生，1/5，唐氏綜合征-50/10萬）五、其他血液病（MDS、淋巴瘤、PNH.),9,第二節急性白血病,10,定義：,急性白血病（acute leukemia， AL）是造血干細胞的惡性克隆性疾 病，發病時骨髓中異常的原始細胞及 幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并 廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等各種臟 器，抑制正常造血。主要表現為貧 血、出血、感染和浸潤等征象。,11,FAB分類法,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturation）M2（AML with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL ）M6（EL）M7（AMeL）,L1L2L3,12,M0（急性髓細胞白血病微分化型）骨髓原始細胞30無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞3電鏡下MPO陽性CD33或CD13等髓系標志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性,13,M1（急性粒細胞白血病未分化型）原粒細胞（型型，原粒細胞漿中無顆粒為型，出現少數顆粒為型）占骨髓非紅系有核細胞（NEC，指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有紅系有核細胞的骨髓有核細胞計數）的90以上其中至少3以上的細胞為MPO陽性,14,M3（急性早幼粒細胞白血病）骨髓中以顆粒增多的早幼粒細胞為主，此類細胞在NEC中30,15,M2（急性粒細胞白血病部分分化型）原粒細胞占骨髓NEC的3089其他細胞10單核細胞20（我國將M2分為M2a和M2b， M2a即M2，M2b特點：骨髓中原始及早幼粒細胞增多，但以異常的中性中幼粒細胞為主，有明顯的核漿發育不平衡，核仁常見，此類細胞30）,16,M4（急性粒-單核細胞白血病）骨髓中原始細胞占NEC的30以上各階段粒細胞占3080各階段單核細胞20M4Eo除上述特點外，嗜酸性粒細胞在NEC中5,17,M5（急性單核細胞白血病）骨髓NEC中原單核、幼單核及單核細胞80原單核細胞80為M5a原單核細胞80為M5b,18,M6（紅白血病）骨髓中幼紅細胞50NEC中原始細胞（型型）30,19,M7（急性巨核細胞白血病）骨髓中原始巨核細胞30血小板抗原陽性血小板過氧化物酶陽性,20,L1原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑12m）為主,21,L2原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑12m）為主,22,L3（Burkitt型）原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。,23,【臨床表現】起病急緩不一，臨床征象： 貧血、發熱、出血（均為正常骨髓造血功能受抑制表現） 浸潤（白血病細胞增殖浸潤表現）,24,正常骨髓造血功能受抑制表現,貧血部分患者因病程短，可無貧血半數患者就診時已有重度貧血，尤其是繼發于MDS者貧血原因：紅細胞生成受抑、出血,25,正常骨髓造血功能受抑制表現,發熱半數患者以發熱為早期表現可出現低熱或高熱，伴有畏寒、出汗高熱往往提示繼發感染，口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌長期應用抗生素者可出現真菌感染可發生病毒感染，偶見卡氏肺孢子蟲病發熱原因：腫瘤性發熱、感染,26,27,正常骨髓造血功能受抑制表現,出血以出血為早期表現者近40出血部位：以皮膚瘀點、瘀癍、鼻出血、牙齦出血、月經過多為多見；眼底出血可致視力障礙；APL呈全身廣泛性出血多數AL死于出血，其中多數為顱內出血出血原因：白血病細胞在血管中淤滯及浸潤、血 小板減少、凝血異常、感染,28,29,白血病細胞增殖浸潤的表現,淋巴結、肝、脾腫大 淋巴結腫大以ALL多見，縱隔淋巴結腫大常見于T細胞ALL骨骼和關節 常有胸骨下段壓痛，兒童多見關節、骨骼疼痛，骨髓壞死出現骨骼劇痛眼部 綠色瘤粒細胞白血病,30,口腔和皮膚 牙齦增生、腫脹；皮膚藍灰色斑丘疹 M4和M5中樞神經系統白血病（CNSL） 常發生在治療后緩解期，兒童常見 白血病髓外復發的最常見部位 ALL最常見，其次為M4、M5和M2睪丸 白血病髓外復發的第二常見部位，多見于ALL其他,31,課間休息.,32,【實驗室檢查】血象骨髓象(M)細胞化學免疫學檢查(I)染色體(C)和基因改變(M)血液生化改變,33,血象WBC：多數，也有正常或WBC10109/L白細胞增多性白血病WBC1.0109/L白細胞不增多性白血病多數可見數量不等的原始和/或幼稚細胞RBC：多數為正常細胞性貧血，少數可找到幼紅細胞PLT：，約5060109/L，晚期極度減少（2109/L）,34,35,骨髓象診斷AL的主要依據和必做檢查參見FAB分類法需要特殊注意的幾個問題：原始細胞/全部骨髓有核細胞（ANC）30為AL的診斷標準低增生性白血病Auer小體僅見于ANLL，有獨立診斷意義,36,Auer小體,37,細胞化學,38,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特異性酯酶,M5，非特異性酯酶，NaF抑制,39,免疫學檢查,白血病免疫學積分系統（EGIL，1998）,40,急性白血病免疫學分型,41,急性淋巴細胞白血病的亞型和分布,42,特別提示：APL：CD13，CD33，CD9，CD68+， HLA-DR,43,染色體和基因改變,白血病常見的染色體異常和受累基因,44,APL患者染色體異常t(15;17)(q22;q21),45,PML-RAR形成示意圖,46,血液生化改變血清尿酸（特別在化療期間）尿酸排泄量尿酸結晶凝血機制障礙DIC血清、尿溶菌酶活性M4、M5腦脊液檢查：壓力，WBC，Pro，Glu，涂片可找到白血病細胞CNSL,47,【診斷】,1、臨床表現：貧血、感染、出血、浸潤2、血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有原始或幼稚細胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，原始細胞30%；具體參考FAB分類法4、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學檢查,48,治療,49,一般治療,（一）緊急處理高白細胞血癥,按診斷分類實施相應方案,化療前短期預處理,ALL地塞米松，10mg/m2，iv,AML羥基脲，1.52.5g/6h，po約36h,50,（二）防治感染,入住層流病房或消毒隔離病房應用G-CSF或GM-CSF適用：ALL；老年、強化療或伴感染的AML微生物培養，迅速進行經驗型抗生素治療,（三）成分輸血支持,嚴重貧血吸氧、輸濃縮紅細胞Hb80g/L注意：白細胞淤滯時，不宜馬上輸紅細胞PLT輸注單采血小板懸液出血直至止血預防嚴重出血PLT10109/L合并感染PLT 20109/L去除白細胞；滅活淋巴細胞,51,（四）防治尿酸性腎病,多飲水，24h持續靜脈補液每小時尿量150ml/m2堿化尿液，保持堿性尿別嘌醇，100mg，tid，po少尿和無尿按急性腎衰竭處理,（五）維持營養,維持水、電解質平衡高蛋白、高熱量、易消化食物必要時靜脈補充營養,52,抗白血病治療,（一）治療策略1、誘導緩解治療 目標：迅速獲得CR 方法：化學治療（化療） CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值1.5 109/L，血小板100109/L，白細胞分類中無白血病細胞； 骨髓中原粒細胞早幼粒細胞（原單幼單核細胞或原淋幼淋巴 細胞）5，M3型除了原粒早幼粒細胞5，還應無Auer 小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白血病。 理想的CR：白血病的免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志均應消失。2、緩解后治療 目標：爭取無病生存（DFS）和痊愈 方法：化療和HSCT,53,細胞周期,54,（二）ALL的治療,55,56, 緩解后治療,57,復發,復發：CR后在身體任何部位出現可檢出的白血病細胞時間：多在CR后2年內部位：骨髓復發最常見治療： 原方案誘導； HDAra-c 聯合米托蒽醌/氟達拉賓治療效果：2次緩解期短，長生存率低。 髓外復發多見于CNS、睪丸，常有骨髓MRD治療：局部治療+全身化療CNSL未接受過放療者 HDMTX/Ara-c 聯合CNS照射/鞘內給藥，接受放療者鞘內給藥效果差。,58,（三）AML的治療, 誘導緩解治療,59,維甲酸綜合征 多見于APL單用維甲酸誘導過程中，3%-30%發生率。易患因素：初診時白細胞高及治療后迅速上升者表現：發熱，體重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰甚至死亡。 機制：細胞因子大量釋放（IL-1，TNF、IL-6） 粘附分子表達增多 治療：停用、吸氧、利尿、激素、單采、化療,60,AML與ALL不同點：AML CNSL發生率低 2% 初診時血中白血病細胞高、伴髓外病變、M4/M5、CD7+和CD56+應預防性鞘內給藥 國內多數單位在CR后常規預防性鞘內給藥，次數少于ALLAML比ALL治療時間明顯縮短, 緩解后治療,61, 復發和難治性AML治療, HD Ara-C聯合化療 新藥聯合化療：如氟達拉賓+IDA+G-CSF 年齡大或繼發性：預激方案 HSCT：HLA相合、部分相合、半相合 免疫治療：NST（非清髓性干細胞移植）、DLI（供體淋巴細胞輸注）、髓系單抗,62,（四）老年AL的治療,疾病特點：由MDS轉化而來、繼發于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者多見。,治療特點：強調個體化治療，多數需減量化療,對于少數體質好、支持條件好的患者，可采用中年患者的方案治療，有HLA相合同胞供體者可行NST,63,急性白血病,平均生存期3個月,不經特殊治療,ALL，19歲，WBC50109/L,5070長期生存至治愈（最好）,CR，鞏固與維持治療,女性ALL,預后好于男性,APL,預后良好多可治愈,年齡較大白細胞高,預后不良,染色體改變,繼發于放、化療或MDS，復發，多藥耐藥，較長時間化療達到緩解，髓外白血病,預后差,ANLL，伴-5、-7和復雜染色體異常,預后差,ANLL，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）,預后好,ALL，伴t(9;22)、WBC25109/L,預后差,64,課間休息.,65,第三節慢性粒細胞白血病,66,概述,CML是一種發生在早期多能造血干細胞上的惡性骨髓增生性疾病（獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病）。病程發展較緩慢，主要涉及髓系，外周血粒細胞顯著增多并有不成熟性，脾大。在受累的細胞系中，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因。降白細胞治療，中位生存期為35年。分為慢性期（CP）、加速期（AP）、急性變期（BP/BC）。,67,中年多見，男女；起病緩慢慢性期 （1-4年） 無癥狀：偶爾發現血象異常、脾大 代謝亢進癥狀：低熱、多汗、盜汗、乏力、 體重 腹脹、巨脾脾梗死 白細胞淤滯癥 胸骨壓痛陽性,【臨床表現和病程演變】,68,加速期 （數月-數年） 發熱、體重、骨痛、貧血、出血加重及脾臟進行性腫大 、原有治療藥物無效急性變期 （數月） 臨床表現與AL相似，多為急粒變，少數急淋變、急單變預后極差,69,CML病程演變的可能分子機制,p53丟失RAS改變MYC異常p190BCR-ABL出現BCR-ABL位點DNA甲基化IL-1,70,（一）血象:1、WBC：計數顯著升高，常超過20109L，早期常在50109L以下，晚期可達100109L以上 分類：中性粒細胞為主，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞增多為主；原始細胞10；嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞增多2、血小板計數，早期正常或，晚期3、RBC計數，早期正常，晚期,【實驗室檢查】,一、慢性期,71,72,（二）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或陰性，治療有效時活性恢復，復發時下降（三）骨髓 增生明顯至極度活躍，以粒系為主，粒/紅比例明顯增高，中性中、晚幼及桿狀粒細胞明顯增多，原粒10 嗜酸、嗜堿性粒細胞增多 紅系相對減少 巨核細胞正常或增多，晚期減少,73,CML骨髓象,74,（四）細胞遺傳學及分子生物學檢查 90以上病人有Ph染色體：(9;22) (q34；q11) 9號染色體長臂C-ABL原癌基因易位至22號 染色體長臂斷裂點簇集區BCR，形成BCR-ABL融合基因，編碼p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。 Ph染色體見于粒細胞、紅細胞、單核細胞、巨核細胞、淋巴細胞。 5病人BCRABL融合基因陽性，Ph染色體陰性。（五）血液生化 尿酸 LDH,75,PH染色體形成示意圖,76,血或骨髓原粒細胞10%外周血嗜堿性粒細胞20%不明原因的血小板進行性減少或增加除Ph染色體以外又出現其他染色體異常粒-單系祖細胞（CFU-GM）培養，集簇增加，集落減少骨髓活檢示膠原纖維顯著增生,二、加速期,77,骨髓中原粒細胞或原淋+幼淋細胞或原單+幼單細胞20%外周血原粒+早幼粒細胞30%骨髓中原粒+早幼粒細胞50%出現髓外原始細胞浸潤,三、急性變,78,1、不明原因的持續性白細胞數增高2、脾大3、血液學改變4、骨髓象改變5、Ph染色體6、BCR-ABL融合基因,【診斷】,79,一、Ph染色體陽性疾病2%AML、5%兒童ALL、25成人ALL鑒別點：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢鑒別點：原發病特點、血象、骨髓象、Ph染色體,【鑒別診斷】,80,類白 慢粒原發病 感染、惡性腫瘤等 無脾 不大或輕度腫大 明顯（巨脾）WBC 很少50109/L 可100109/L中毒顆粒 常有 常無嗜酸嗜堿細胞 正常 增多NAP 強陽性 活性Ph （-） （+）治療 隨原發病治愈而消失 需特殊治療而緩解,三、類白血病反應,81,相似處：脾大、血象中WBC ，出現幼粒細胞鑒別點：多數WBC30109/L NAP陽性 外周血中見幼紅，淚滴樣紅細胞易見 骨髓穿刺干抽 Ph染色體（-） 骨髓活檢網狀纖維染色陽性,四、骨髓纖維化,82,一、白細胞淤滯癥的緊急處理白細胞單采羥基脲化療水化堿化尿液,【治療】,83,二、化學治療 只能達到血液學緩解，不改變生存期 化療同時水化、堿化尿液，口服別嘌醇，防止尿酸性腎病,（一）羥基脲：首選化療藥 DNA合成抑制劑，作用于晚階段及成熟粒細胞 起效快，持續時間短，需小劑量維持。（二）白消安（馬利蘭）：作用于早期