中國中西醫結合學會

中華中醫藥學會發布

中華醫學會

肝豆狀核變性中西醫結合診療指南

GuidelinesforDiagnosisandTreatmentofWilsonDiseasewithIntegratedTraditional

andWesternMedicine

2023-05-31發布2023-05-31實施

肝豆狀核變性中西醫結合診療指南

1范圍

本指南規定了肝豆狀核變性的中西醫結合診斷和治療。

本指南適用于肝豆狀核變性的中西醫結合診斷與治療。

本指南供中醫腦病科、中西醫結合神經內科、神經內科、肝病科、兒科醫師進行肝豆狀核變性病診療

時使用。

2規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本指南必不可少的條款。其中,注日期的引用文件,僅

該日期對應的版本適用于本指南;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本指南。

GB/T1.1-2020標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則

GB/T7714-2015文后參考文獻著錄規則

GB/T16751.2-1997中醫臨床診療術語第2部分：證候（2020修訂版）

肝豆狀核變性的診斷與治療指南（2008年）

肝豆狀核變性診療方案（2011年）

肝豆狀核變性中醫臨床路徑（2011年）

3術語與定義

下列術語和定義適用于本指南。

3.1

肝豆狀核變性hepatolenticulardegeneration

是銅代謝障礙導致以腦基底節變性和肝功能損害為主的常染色體隱性遺傳病。

3.2

Wilson病wilsondisease

又稱肝豆狀核變性。

4診斷

4.1概述

本病多發于兒童和青少年，少數可中年發病，偶見老年發病，發病年齡多在5～35歲。文獻報道中經

確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。10歲以前發病者多以肝損害為首發癥狀，10歲以

后發病者多表現為神經系統癥狀、精神障礙，部分患者以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關節病變、

腎功能損害等為首發癥狀。起病多緩慢，少數可由于外傷、感染等誘因引起急性發病。部分患者以暴發性

1

肝衰竭起病而死亡。

4.2臨床表現

4.2.1無臨床癥狀的WD：大約有30%~40%的WD患者臨床確診時無癥狀，這些患者多在體檢中偶然發現谷丙

轉氨酶和谷草轉氨酶升高，或者作為WD患者的同胞在家族篩查中被發現。

4.2.2神經精神癥狀：神經系統受累主要表現為錐體外系癥狀，出現靜止性、意向性或姿勢性震顫、構音

障礙、吞咽困難、怪異表情、肌強直、動作遲緩、屈曲姿勢及變換姿勢困難、慌張步態、舞蹈樣動作、手

足徐動等。小腦損害導致共濟失調及語言障礙等。部分患者可有癇性發作。精神癥狀也比較常見，如以精

神障礙為首發或突出癥狀易誤診為精神疾病，患者常無故哭笑，且不能自制，往往伴有不安、激惹、對周

圍環境缺乏興趣、淡漠表情等，晚期記憶力減退可發展成嚴重的癡呆，出現幻覺等。

4.2.3肝臟癥狀：肝臟是本病首先累及的器官，多表現為非特異性急慢性肝病癥狀群，如倦怠、乏力、食

欲不振、肝區疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血

及肝性腦病等，部分患者表現無癥狀性肝脾腫大，或僅轉氨酶升高，無任何臨床癥狀，嚴重者出現暴發性

肝衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

4.2.4角膜色素環（Kayser-FleisherRing，K-F環）：角膜K-F環通常被認為是WD患者的特征性表現，

但K-F環亦可見于其他疾病，如原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等。此外，約50%的肝型WD患者可

無此環。

4.2.5其他：鏡下血尿、微量蛋白尿、腎小管酸中毒、急性非免疫性溶血性貧血、骨關節病及肌肉損害等。

4.3臨床分型[7]：

2

表1WD臨床分型

分型表現特點

一、潛伏期型（癥狀前期型）無癥狀

二、腦型

1.廣義肝豆狀核變性型（Wilson型）

（1）典型肝豆狀核變性型肌張力障礙為主要癥狀

（2）扭轉痙攣型短期內發展成扭轉痙攣狀態

（3）舞蹈-手足徐動型表現為舞蹈或舞蹈-手足徐動樣運動

2.假性硬化型全身震顫明顯，肌僵直較輕

3.精神障礙型精神癥狀為主要表現

三、內臟型

1.肝型以肝臟損傷表現為主

2.腹型起病后一般數天至2個月內死于肝衰竭

3.腎型以腎臟損傷表現為主，無明顯神經和肝病癥狀

四、腦-內臟型兼具有神經功能損傷和內臟損傷

五、骨-肌型以骨骼和肌肉病變為主

六、脊髓型以進行性雙下肢痙攣性截癱為特征

4.4臨床分期[8]：

表2WD臨床分期

分期表現特點

癥狀前期無癥狀

癥狀期出現各種臨床表現

恢復期經過治療，癥狀部分或完全緩解

穩定期癥狀穩定，24小時尿銅穩定

終末期不可逆的神經功能損害或肝、腎功能衰竭

4.5輔助檢查

4.5.1銅代謝相關的生化檢查

a）血清銅藍蛋白測定：WD患者血清銅藍蛋白降低，血清銅藍蛋白值與病情、病程及驅銅療效無關，不能

3

作為病情監測或療效觀察指標。高達95%的純合子和20%無臨床癥狀的雜合子患者血清銅藍蛋白＜200

mg/L；而5%的純合子，甚至高達50%有嚴重肝損害的該病患者血清銅藍蛋白可在正常范圍，可能因為銅藍

蛋白為急性時相蛋白，屬于炎性蛋白，WD患者有明顯炎性反應時可短暫升高至正常，但炎癥好轉后，血清

銅藍蛋白可相應恢復至原有的低水平。

b）血清銅氧化酶活力：血清銅氧化酶活力強弱與血清銅藍蛋白含量成正比，故測定銅氧化酶活力可間接

反映血清銅藍蛋白含量，WD患者血清銅氧化酶＜0.2活力單位/L。

c）血清銅：正常人血清銅為14.7～20.5μmol/L，WD患者血清銅降低，但診斷意義較銅藍蛋白略低。血

清銅變化也與病情和療效無關。

d）24小時尿銅：大多數WD患者24小時尿銅排泄量顯著增加，服用驅銅藥物后尿銅排泄量進一步增加，

隨著體內蓄積銅大量排出，24小時尿銅排泄量逐漸降低，因此24小時尿銅排泄量可作為臨床驅銅藥物劑

量調整的重要參考指標，同時也是療效及病人服藥依從性判定的客觀指標，WD患者一般24小時尿銅＞100

μg。對一些尿銅改變不明顯但臨床懷疑為WD患者，可采用青霉胺激發試驗，作為本病的一種輔助診斷方

法，此項檢查對兒童診斷意義較大。

e)肝銅：肝銅是診斷本病的重要指標，生化檢查不能確診的病例測定肝銅量是必要的。WD患者肝銅含量

常>250μg/g干重（正常人小于50μg/g干重），但因為一些存在廣泛肝纖維化、肝實質細胞減少的患者，

肝銅含量也會減少，而且由于肝銅在肝臟中分布不均勻，因此，即使所測肝銅含量<50μg/g干重也不能完

全除外該病，此外本檢查為有創檢查，故不能成為診斷WD的常規檢查。

4.5.2血常規、尿液檢查：當WD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規可出現血小板、白細胞和(或)紅細

胞減少；尿液檢查可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。

4.5.3肝功能檢測：腦型WD早期可無肝功能異常，肝型WD患者早期也可無肝功能異常或僅有輕度損害，

肝損害可有不同程度的血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高和(或)白蛋白降低。

4.5.4腦影像學檢查：顱腦CT顯示雙側豆狀核對稱性低密度影有診斷價值，常伴腦萎縮；顱腦MRI可表現

為豆狀核(尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信號和T2加權像高信號，

或殼核和尾狀核在T2加權像顯示高低混雜信號，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

4.5.5肝臟超聲檢查：由于銅在肝臟的沉積引起明顯的聲學界面改變，所以在癥狀前期就會出現相應的肝

臟超聲影像學改變。超聲檢查是發現肝臟早期損害最有價值的影像學手段，而且WD肝硬化導致的超聲改

變與其他原因所致肝硬化相比，有一些特征性的表現。

4.5.6基因檢測：本病雖為常染色體隱性遺傳的單基因疾病，由于本病多為復合雜合突變，且隨著基因檢

測手段的不斷進步和新的突變位點的不斷發現，已有超過1000個突變位點被報道，基因檢測突變的發現

4

有助于診斷，但未發現突變不能完全排除本病。H1069Q突變是西方國家50%以上患者中最常見的突變，而

我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60%左右。

4.6西醫診斷

WD患者有以下幾個臨床特點：①家族遺傳史；②肝病史或肝病征/錐體外系癥狀、體征；③肉眼或裂

隙燈證實角膜有K-F環；④血清銅藍蛋白或銅氧化酶活力水平顯著降低和（或）肝銅增高；⑤尿銅>100μg/24h

（>1.6μmol/24h）；⑥肝銅>250μg/g(干重)。凡具備上述①-③或①-④項者可確診為WD臨床表現型；具

備③-⑤或③-④項者屬癥狀前型；僅具備①、②項或①、③項者應懷疑本病，需進一步檢查。

4.7證候診斷[9]：

4.7.1濕熱內蘊證：手足顫抖，言語含糊，行走困難，啟步艱難，肢僵攣縮，口涎不止，口苦或臭，頭目

昏眩，納谷不香，腹脹痞滿，尿赤便結，鼻衄齒衄，黃疸水臌，舌質偏紅或紅，舌苔黃膩，脈弦滑數。

4.7.2痰瘀互結證：言語謇澀，肢體抖動，屈伸不利，表情呆板，反應遲鈍，泛惡流涎，胸脘痞滿，納呆

便秘，脅下積塊，觸按疼痛，肌膚甲錯，舌質黯淡或有瘀斑，苔薄膩，脈弦滑。

4.7.3肝氣郁結證：精神抑郁，反應遲鈍，表情呆滯，或性情異常，急躁易怒，哭笑失常，肢體抖動，步

態不穩，語言含糊，飲水嗆咳，頭昏且脹，胸脅或少腹脹悶竄痛，脘悶納呆，舌質淡紅苔白，脈弦。

4.7.4肝腎陰虧證：肢體抖動，手舞足蹈，膝攣趾收，軀體扭轉，步履蹣跚，酸楚頻作，呆傻愚笨，言語

含糊，腰酸腿軟，頭暈目眩，口咽干燥，五心煩熱，盜汗便秘，舌干紅，少苔，脈弦細數。

4.7.5脾腎陽虛證:腹大脹滿，納呆便溏，腹痛綿綿，喜溫喜按，畏寒神倦，四肢不溫，面色?白，遍身不

澤，口淡不渴，肢體浮腫，小便短少，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲無力。

4.8病情程度評估

4.8.1改良Goldstein臨床分級[10]：

0級：無明顯臨床癥狀及體征，能正常生活和工作。

Ⅰ級：極輕微震顫、肌僵直，但自理日常生活及從事輕工作。

Ⅱ級：輕至中度震顫、肌僵直，緊張時加重；或輕至中度肝脾大，肝功能輕度損害，能在別人協助下料理

部分日常生活。

Ⅲ級：中度震顫或輕至中度扭轉痙攣；輕至中度腹腔積液和（或黃疸），肝功能中度損傷，日常生活大部

分需別人協助。

Ⅳ級：高度震顫或嚴重扭轉痙攣；高度腹腔積液和（或黃疸），肝功能嚴重損傷，完全需別人幫助才能臥

床生活。

Ⅴ級：植物人狀態或肝昏迷。四肢重度攣縮畸形，無主動動作。或大量腹水，嚴重肝功能損害。

5

4.8.2統一Wilson病評定量表（theunifiedWilsondiseaseratingscale,UWDRS）[11]：該量表分別從

神經功能、肝臟功能和精神癥狀三個方面對WD患者進行評估。在評價WD患者嚴重程度及治療效果方面，

具有較好的信度和效度。適合進行臨床評估和科學研究。

臨床問題1：哪些人群需要重點篩查WD？

推薦意見：對3～45歲不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神異常、溶血性貧血

患者須考慮是否為WD，必須進行重點篩查。WD陽性家族史是間接證據（1B）。

證據概要：WD發病年齡多在5～35歲。文獻報道中經確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。

10歲以前發病者多以肝損害、肝硬化、脾腫大為首發癥狀，10歲以后發病者多以神經精神障礙為首發癥

狀，少數患者出現不明原因反復發作溶血性貧血，對不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系

癥狀、精神異常、溶血性貧血等患者須考慮是否為WD。大部分無臨床癥狀的WD患者的同胞在家族篩查中

被發現。

臨床問題2：K-F環是否是診斷WD的必要條件？

推薦意見：K-F環對WD有高度特異性，須有經驗的眼科醫生用裂隙燈檢查證實，此環可見于幾乎全部的腦

型WD患者和約半數的肝型WD患者，神經癥狀明顯但K-F環陰性不能除外WD診斷（1B）。

證據概要：K-F環通常被認為是WD患者的特征性表現，但K-F環亦可見于其他疾病，如原發性膽汁性肝硬

化、隱源性肝硬化、慢性活動性肝病和新生兒肝炎等。此外，約50%的肝型WD患者可無此環。有研究納入

924例WD患者，分為肝型、腦型、腦-內臟型，其中K-F環陰性WD患者（130例，14.1%），平均病程為

（14.9±27.3）個月，K-F環陽性WD患者（794例，85.9%），平均病程為（32.0±50.5）個月，兩者之

間有統計學差異（F＝34.69，P＝0.00）。K-F環對WD診斷有高度特異性，但K-F環陰性不能除外WD診斷

[12]。

臨床問題3：血清銅藍蛋白數值下降在WD診斷中的價值？

推薦意見：血清銅藍蛋白水平極低(50mg/L)是診斷肝豆狀核變性的強有力證據。血清銅藍蛋白低于130

mg/L是中國WD患者診斷的最佳截斷值，銅藍蛋白值正常不能排除WD診斷，需要進一步檢查確認是否為

WD（1B）。

證據概要：據統計高達95%的純合子和20%無臨床癥狀的雜合子患者血清銅藍蛋白＜200mg/L；而5%的純

合子，甚至高達50%有嚴重肝損害的該病患者血清銅藍蛋白可在正常范圍，可能因為銅藍蛋白為急性時相

反應蛋白，屬于炎性蛋白，急性炎性反應時血清銅藍蛋白可短暫升高至正常。一項目前為止最大樣本的中

國WD患者大型隊列研究確定了血清銅藍蛋白最佳截斷值[13]，該研究共納入3861名受試者，統計分析表明

當血清銅藍蛋白水平＜130mg/L時，具有非常高的靈敏度、特異性和準確度，且在驗證隊列中也具有優秀

6

的診斷效能。

臨床問題4：尿銅增加在WD診斷中有何價值？

推薦意見：基礎24小時尿銅>100μg對有癥狀的患者是一種非常有用的診斷指標，如>40μg提示可能為

WD，需進一步復查（1B）。

證據概要：WD患者一般24小時尿銅＞100μg，雖然尿銅增加是WD的重要特征，但是某些慢性肝病如自身

免疫性肝炎24小時尿銅可升高，達100~200μg。一項研究納入49例WD患者和非WD患者282例，觀測兩

組24小時尿銅，其中WD組24小時尿銅791.9±1423.6μg，非WD組92.5±101.5μg，兩組差異有統計學

意義[14]。因此尿銅對WD的診斷有重要的意義，由于WD與其他肝病的尿銅有明顯的重疊范圍，故僅憑尿銅

數值難以確定或排除WD，研究表明，尿銅水平越高，對WD診斷的特異性越強。

臨床問題5：對于尚不能確診WD患者，青霉胺激發試驗診斷價值如何？

推薦意見：對疑診WD兒童可予青霉胺激發試驗，方法是先服青霉胺500mg(體重不計)，12h后再服500mg，

當日收集24h尿量測銅含量，如>1600μg診斷WD有價值。成人患者此項檢查有很高的假陽性結果，不宜

用于診斷（1B）。

證據概要：最早的文獻研究顯示青霉胺激發試驗用于WD的診斷，采用口服1g青霉胺后留取24小時尿銅

結果，尿銅大于1600μg/24小時對WD疑診患者有診斷價值并與其他肝病有明顯不同的鑒別價值。上世紀

九十年代的另一研究納入17例兒童WD患者[15]，結果表明青霉胺激發試驗特異性為98.2%，敏感性為88.2%，

并確定24小時尿銅大于1600μg，對WD有肯定的診斷價值，此后又有多個研究均得出結論青霉胺激發試

驗作為一種無創性檢查，具有較高的特異性和敏感性，易于操作，便于推廣，其對WD患者尤其兒童WD患

者的診斷具有高度價值。因此對24小時尿銅＜100μg的疑似WD患者可行青霉胺激發試驗，以獲得進一步

診斷依據。

臨床問題6：WD患者腦部影像學的診斷價值？

推薦意見：對于有神經系統表現的WD患者,在治療前均應進行神經系統評估及腦部影像學檢查,最好選用

MRI；對無神經系統癥狀的WD患者,也應進行此項檢查(1B)。

證據概要：一項研究納入330例WD患者，分析顱腦MRI成像特點，結果顯示330例患者中僅15例MRI未

出現異常,315例均出現部位不一、程度不同的頭顱磁共振的異常信號。其中殼核異常275例（83.3%）、

腦干189例（57.3%）、尾狀核126例（38.2%）、丘腦124例（37.6%）、腦萎縮112例（33.9%,）、蒼

白球45例（13.6%）、腦軟化11例（3.3%）、小腦7例（2.1%）、其他異常44例（13.3%）。腦干異常

信號中中腦145例（76.7%）、腦橋89例（47.1%）、延髓2例（1.1%），315例WD患者頭顱異常信號中

291例顯示對稱性或近似對稱性T1低信號，T2高信號,24例高低混雜信號。病灶形態多呈蜂窩狀、莢膜狀、

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斑點狀、條索狀[16]。另一項研究觀察了肝型（97例）和無癥狀型（28例）顱腦MRI表現，結果顯示125

例患者中有108例（87.8%）有腦部異常信號改變，主要集中在殼核，信號改變主要為對稱性T1低信號和

T2高信號，病程與腦干、殼核相關，發病年齡與殼核、蒼白球、尾狀核相關[17]。表明肝型和無癥狀型WD

臨床雖無神經系統表現，但大部分患者已存在腦部的亞臨床損害，出現顱腦MRI影像學異常。因此對無神

經系統癥狀WD患者，也應常規進行顱腦MRI檢查。

臨床問題7：肝臟銅的組織化學染色診斷WD意義如何？

推薦意見：肝臟銅的組織化學染色只能為WD的診斷提供支持證據（2B）。

證據概要：一項研究[18]采用三種銅染色方法（紅氨酸法、羅丹寧法、Timm銀染法）對銅累積性肝病進行銅

染色分析，243例肝穿標本中包括29例WD和214例原發性膽汁性膽管炎，紅氨酸法檢出陽性142例

（58.4%），其中21例WD（72.4%），原發性膽汁性膽管炎121例（56.5%）；羅丹寧法陽性136例（56.0%），

其中20例WD（68.9%），原發性膽汁性膽管炎116例（54.2%）；Timm銀染法陽性155例（63.8%），其

中23例WD（79.3%），原發性膽汁性膽管炎214（61.7%）例。Timm銀染法對銅顆粒檢出率最高，但3組

的陽性率差異無統計學意義（χ2=1.705，P=0.426）。

臨床問題8：基因檢測在診斷WD中擔任何種角色？

推薦意見：基因檢測突變的發現有助于WD臨床診斷，但未發現突變或僅發現1個突變不能完全排除本病。

推薦ATP7B基因突變分析作為臨床診斷試驗，以支持懷疑有WD患者的WD診斷（1B）。

證據概要：一項研究收集中國30個省份和地區1302例臨床確診WD患者，采用Sanger測序方法進行ATP7B

基因突變分析，并對臨床起病特征分析。其中1167個病例發現兩個突變，115個病例發現1個突變，20

個病例未發現突變。表明1167例患者可通過Sanger測序檢測獲得臨床WD診斷，尚有135例不能通過Sanger

測序方法來證實WD，因此Sanger檢測未發現突變或僅發現1個突變，不能完全排除本病。同時報道中國

WD患者特有的116個突變，探討了腦型患者首發癥狀（肌張力障礙、震顫、流涎、構音障礙、步態異常）

的潛在影響因素。研究分析了中國不同區域ATP7B熱點突變的分布差異，通過系統的統計學分析明確了性

別、起病年齡、ATP7B突變類型與首發癥狀的相關性，闡釋了ATP7B突變類型對起病年齡的影響[19]。

臨床問題9：WD中醫證候要素判定方法及中醫證型分類？

推薦意見：WD證候要素判定參考《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語·證候部分》，結合《中醫

診斷學》等有關五臟六腑、氣、血、津、液、精虧、風、寒、暑、濕、燥、熱等的分類和這些證候要素的

臨床特點，制定了WD證候要素評定標準。根據WD臨床常見證候特征，分為痰瘀互結、濕熱內蘊、肝氣郁

結、脾腎陽虛、肝腎陰虧5種證型（1B）。

8

證據概要：一項研究采用臨床流行病學調查方法，以證候要素為基本研究單位，應用數理統計方法對348

例WD患者的證候要素分布特點及組合規律、中醫證候分型分布情況進行分析研究。研究表明348例WD患

者共出現18種證候要素，其常見證候要素為肝、腦髓、脾、腎、痰濁、血瘀、血虛、濕熱8種，病位證

候要素前5位為肝、腦髓、脾、腎、膽，病因病性要素前5位為痰濁、瘀血、血虛、內濕、內熱。WD證素

組合形式有6種，單證形式前3位的為肝、腦髓、痰濁，兩證組合形態前3位的為肝、腦髓，痰濁、瘀血

和瘀血、肝；三證組合形態前3位的為痰濁、肝、腦髓，痰濁、瘀血、肝和痰濁、瘀血、腦髓；而四證組

合以痰濁、瘀血、腦髓、肝和內濕、內熱、腦髓、肝最多見。WD中醫證候分型出現頻次前5位的依次為痰

瘀互結、濕熱內蘊、肝氣郁結、脾腎陽虛、肝腎陰虧，覆蓋全部病例的94.5%。

5治療

臨床問題10：中西醫結合治療WD干預時機？中西醫結合治療WD治療原則和優勢?

推薦意見：本病一經診斷就應進行系統規范的治療，越早越好，癥狀前期可采用中醫藥治療，而癥狀期、

恢復期、穩定期均可采用中醫或中西結合進行治療，終末期宜采用中西醫結合治療。推薦全程采用中醫或

中西醫結合進行治療（1B）。西醫主要采用內科治療，治療原則為減少銅的攝入和吸收，促進體內銅的排

泄。中醫采用扶正祛邪為治則，具體有補益肝（脾）腎、豁痰祛瘀、通腑解毒、清熱利濕等治法（1B）。

證據概要：目前有多項臨床研究采用中西醫結合治療WD，試驗設計類型包括RCT試驗、病例觀察研究，對

照組采用單純西藥治療，治療組在常規西藥治療基礎上加用中藥治療，西醫內科基礎治療包括在飲食中減

少銅攝入的同時給予西藥抑制銅吸收，促進體內銅的排泄，中醫干預方法，包括中藥湯劑、中成藥、針刺

等方案，觀察患者的UWDRS評分、中醫證候、24小時尿銅、肝功能等結局指標，結果表明中西醫結合治療

無論在神經癥狀、肝臟功能、精神癥狀、中醫證候等方面均優于單純西藥治療，且具有較好安全性。

臨床問題11：肝豆靈片或聯合西藥是否可以改善腦型或肝型WD患者中醫證候、神經系統癥狀或肝功能指

標？

推薦意見：肝豆靈片或聯合西藥可改善腦型和肝型WD患者的中醫證候，神經癥狀和肝功能指標，用于WD

患者的治療（1B）。

證據概要：肝豆靈片由黃連、大黃、莪術、丹參、姜黃、雞血藤藥物組成，具有祛痰化瘀、活血散結之功

效[20]。33項臨床研究采用肝豆靈片治療WD，共納入1719例患者，其中采用肝豆靈片治療的患者888例，

采用西醫基礎治療的患者831例，結局指標包括：中醫證候評分、UWDRS評分、尿銅、肌張力評估、吞咽

功能評定、肝臟纖維化指標、肝功能指標、步態障礙評定、認知功能評定。12項研究報告中醫證候積分，

治療組優于對照組[MD=-3.99,95%CI(-4.83,-3.16)，P＜0.00001]。8項研究報告UWDRS評分量表，治療組

9

優于對照組[MD=-7.29,95%CI(-10.41,-4.17)，P＜0.00001]。8項研究報告谷丙轉氨酶，治療組優于對照

組[MD=-16.38,95%CI(-24.30,-8.45),P＜0.0001]。6項研究報告谷草轉氨酶，治療組優于對照組

[MD=-9.8,95%CI(-14.22,-5.39)，P=0.0005]。結果表明肝豆靈片或聯合西藥可以改善WD中醫證候積分、

神經癥狀和肝功能指標。

臨床問題12：肝豆扶木顆粒或聯合西藥是否可以改善肝型WD患者肝功能及肝纖維化指標？

推薦意見：在西醫常規治療基礎上，應用肝豆扶木顆粒可以改善WD肝纖維化患者臨床癥狀，以及相關理

化指標（1B）。

證據概要：肝豆扶木顆粒由枸杞、白芍、三七、土茯苓、郁金、柴胡等藥物組成，具有補益肝腎、豁痰化

瘀之功效。一項RCT研究[21]納入76例WD病例，治療組40例，對照組36例，兩組在西藥驅銅治療基礎上，

治療組采用肝豆扶木湯，對照組采用護肝片，結果顯示治療組治療WD肝纖維化的臨床總有效率達70%，與

對照組比較有非常顯著性差異（P<0.01），對WD肝纖維化患者UWDRS量表的肝臟功能評分較治療前明顯

改善（P<0.01），同時還可明顯降低肝型WD肝纖維化患者中醫證候積分，并優于對照組（P<0.01）。

臨床問題13：肝豆片或聯合西藥是否可以改善WD患者神經系統癥狀，改善肝功能？

推薦意見：肝豆片或聯合西藥可用于腦型和肝型WD患者的治療（1B）。

證據概要：肝豆片由大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術組成，具有清熱解毒、通腑利尿之功效，主

要用于WD濕熱內蘊證[22]。10項研究采用肝豆片治療WD，其中治療組納入348例，對照180例，治療組采

用肝豆片，對照組為單純西醫驅銅藥物治療，結局指標包括Goldstein分級評分、膽汁銅、尿銅、糞銅、

肝臟彩超、腦電圖等。結果表明肝豆片或聯合西藥可以改善WD神經系統癥狀、改善肝功能、促進銅排泄。

臨床問題14：對無癥狀WD患者，中藥或中藥聯合鋅劑治療能否改善及延緩病情。

推薦意見：無癥狀WD患者，推薦中藥或中藥聯合鋅劑治療（1B）。

證據概要：目前有多項臨床研究采用中藥治療無癥狀WD患者，研究類型包括RCT試驗、觀察性研究，采

用中藥或聯合葡萄糖酸鋅治療，研究表明中藥或中藥聯合鋅劑可以改善無癥狀WD患者肝功能等指標，延

緩病情發展[23]。其中鋅鹽由于其較低的副作用，尤其適合癥狀前期和年齡小于3歲的兒童、孕婦以及維持

治療的合并用藥。無癥狀WD患者，推薦中藥或中藥聯合鋅劑治療。

臨床問題15：除中藥外，推薦常規治療WD的西藥有哪些？

推薦意見：臨床應根據WD分期、分型及嚴重程度來選擇治療WD的西藥，西藥依據作用機制不同主要分為

促進銅排泄和阻止銅吸兩類。前者能強力促進體內銅離子排出，如青霉胺(Penicillamine，PCA)、二巰丙

磺鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)、二巰丁二酸(Dimercaptosuccinicacid，DMSA)等；后者可

阻止腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽（1B）。口-下頜肌張力障礙，嚴重扭轉痙攣，構音障礙

10

者，不宜使用青霉胺口服治療（1B）。

證據概要：

PCA是治療本病的經典藥物，為青霉素的水解產物，屬強效金屬螯合劑，在肝中可與銅形成無毒復合

物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離銅的毒性。PCA對不同類型WD患者其療效和不良反應有很大

差異，必須個體化給藥，即根據患者年齡、臨床分型、病程及用藥后尿驅銅量等確定其服用劑量及服用持

續時間。推薦用法：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750~1000mg/d，最大劑量可達2000mg/d。應從小

劑量(250mg/d)開始，每3～4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達1000～2000mg/d為

止。劑量為20～30mg·kg-1·d-1。維持量成人為750～1000mg/d，兒童為600～800mg/d左右。應空腹服藥，

最好在餐前1h、餐后2h或睡前服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。盡管PCA療效顯著，但其使用后可導致

神經系統癥狀加重，一項研究[24]納入WD患者40例（其中腦型32例,肝型8例），對WD患者進行神經癥

狀評分，測定腦脊液銅、血清銅、24h尿銅、腦脊液和血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、血腦屏障指數，

使用青霉胺治療3個月后，再次進行神經癥狀評分，結果15例（46.9%）腦型WD患者使用PCA治療后出

現神經癥狀加重。

DMPS在各種驅銅藥物中，尿排銅量最高。DMPS肌內注射或靜注后血濃度迅速達高峰，5～6小時大部

分排出。推薦用法：DMPS5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6d為1療程，連續注

射6～10個療程。一項研究[25]納入130例WD病人隨機分3組。A組50例采用DMPS，B組40例采用DMSA，

C組40例采用PCA。治療4周后以改良Goldstein法判斷療效。結果顯示A組總有效率78%與B組的75%

相似（P＞0.05）,均優于C組的58%（P＜0.05），A、B組不良反應低于C組（P＜0.05），DMSA和DMPS

療效相當，較PCA更有效且安全。

DMSA是一種含有雙巰基的低毒高效重金屬絡合劑，能與血中游離銅、組織中已與酶系統結合的銅離子

結合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿中排出。推薦用法：DMSA膠囊0.75～1.00g口服bid，兒童70

mg·kg-1·d-1，分2次用，可作為長期維持治療。一項研究[26]納入120例WD患者，A組60例采用DMSA750mg，

口服，bid；B組60例用PCA250mg，口服，qid，維持治療時間6個月～3年，6個月～2年和＞2年，以

改良Goldstein分級法判斷療效。結果顯示A組2個治療時間段的總有效率分別為80%和85%，B組為58%

和59%，差異均有顯著意義（P＜0.05），且A和B組不良反應發生率分別為15%和37%（P＜0.05），

表明DMSA長期療效優于PCA,尤其適用于PCA治療無效者。

鋅制劑常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。葡萄糖酸鋅不良反應少，臨床較常用。推薦

用法：成人劑量為150mg/d(以鋅元素計)，分3次服：5歲以下50mg/d，分2次服：5～15歲75mg/d，分

3次服。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含多量植物酸的食物。一項研究[27]

11

納入20例WD患者口服葡萄糖酸鋅1.6g/d，結果顯示14例癥狀改善。治療前后對比，血清銅降低顯著（P

＜0.05），24h尿銅顯著增高（P＜0.01）。認為口服葡萄糖酸鋅可替代硫酸鋅治療WD。

臨床問題16：WD外科治療包括哪些，圍手術期的中藥應用能否提高WD脾腫大、脾功能亢進患者臨床療效

和手術成功率？

推薦意見：WD外科治療主要包括兩個方面，一是針對WD脾腫大、脾功能亢進，進行手術脾切除或部分脾

動脈栓塞微創治療，二是針對暴發性肝衰竭WD患者進行肝移植。既往研究表明，WD脾腫大脾功能亢進患

者行脾切除術或部分脾動脈栓塞術后病情往往加重甚至惡化死亡，一直是外科禁區，而圍手術期中藥應用

可較好保證上述手術成功（1B）。肝移植是治療WD暴發性肝衰竭和金屬絡合劑治療無效的終末期患者有

效的手段（1C）。

證據概要：一項RCT研究[28]觀察WD合并脾腫大、脾功能亢進患者圍手術期肝豆靈片干預的臨床效果，納

入60例，治療組和對照組各30例。對照組采用西藥驅銅等常規治療4個療程(8天為1個療程)后行脾

切除手術治療，術后第1周末開始常規驅銅藥物治療，繼續用藥2個療程；治療組采用與對照組相同用藥

方案的基礎上加用肝豆靈片治療。觀察臨床療效、24h尿銅、血常規、肝功能、門靜脈血流量等指標變化。

結果顯示治療組總有效率為90%(27/30)，明顯高于對照組的60%(18/30)，差異有統計學意義(χ2=4.43，

P=0.03)。術后2個療程末治療組24小時尿銅明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。表明

肝豆靈片能夠提高WD合并脾大、脾功能亢進脾切除患者的臨床療效，保證了WD脾切除手術的成功。

另一項回顧性分析[29]對WD肝移植手術的15例患者的臨床結局進行報道，除1例圍手術期死亡外，余

14例術后1個月肝功能較術前明顯改善，血清銅藍蛋白水平明顯升高，恢復至正常水平。結果顯示原位肝

移植術能有效改善WD患者的銅代謝功能、肝功能狀況及神經精神癥狀，提高患者的生活質量及遠期生存

率。大量研究表明外科治療，特別是肝移植治療僅適用于暴發性肝衰竭的WD患者和金屬螯合劑治療無效

的終末期WD患者。

臨床問題17：針刺治療能否改善腦型WD患者運動功能，提高生活質量？

推薦意見：針刺治療對腦型WD患者的運動功能康復有一定的改善作用(1B)。

證據概要：一項RCT研究[30]納入60例WD患者，針刺組30例采用針刺聯合DMPS治療。藥物組采用DMPS

治療，共治療24天，采用改良的Ashworth量表（MAS）和BurkeFahn-Marsden肌張力障礙評分量表（BFMDRS）

評估肌張力障礙觀察運動功能改善情況，治療前兩組MAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前

相比，針刺組（2.63±0.76vs4.50±0.78）和藥物組（3.30±0.65vs4.40±0.77）治療后MAS評分均

顯著降低（P＜0.05），針刺組MAS評分明顯低于藥物組（P＜0.01）。治療前兩組BFMDRS評分無顯著差

異（P＞0.05），治療后針刺組（64.97±14.26vs85.23±16.99）和藥物組（11.33±2.60vs75.40±

12

16.25）的BFMDRS評分均顯著低于藥物組（P＜0.05），表明針刺與西藥聯合治療對濕熱內蘊型WD腦型肌

張力障礙有明顯療效，可改善患者運動功能，提高WD患者生活質量。

臨床問題18：中藥治療WD是否存在禁忌證？

推薦意見：蟲類藥、貝殼類藥、軟體動物類含銅量較高的中藥用于本病治療后，病情往往加重，故不推薦

應用于WD（1B）。

證據概要：因WD是常染色體隱性遺傳導致銅代謝障礙疾病，過多的銅在體內沉積造成相關部位的損害，

從而出現紛繁復雜的臨床表現。蟲類藥、貝殼類藥、軟體動物類中藥因含銅量高，應用后致體內的銅增多，

導致病情加重，臨床實踐中已形成共識，故作為WD用藥警示不推薦使用，一項中醫治療WD用藥規律數據

挖掘研究[31]，共納入符合條件的WD病例3985例，處方涉及403味中藥，總應用頻次48468次，使用頻次

前8位的中藥為大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、丹參、片姜黃，未見蟲類藥、貝殼類藥、

軟體動物類中藥的使用。

中西醫結合治療策略

中西醫結合治療優勢：無論何種治療均建立在低銅飲食的基礎上，避免進食含銅量較高的食物或藥物，在

中醫病機理論創新的指導下，通過中醫理論指導飲食宜忌和安全用藥，中西醫結合治療WD可以全面改善

臨床癥狀體征，提高患者生活質量，發揮協同增效減毒的作用，不僅具有辨病論治、辨證論治、分型論治

的優勢，而且還能通過重建正常膽道排銅途徑，持續和緩驅銅，發揮綜合治療保護作用。

中西醫結合治療時機：癥狀前期型和輕度患者，可單純采用中藥或西藥治療；中度患者可采用中藥或中西

醫結合治療；WD重型、病情急性加重期、強化治療期的患者可采用中西醫結合治療。

中西醫結合協作管理：WD治療的中西醫協作管理需要中醫和西醫專科的醫務人員共同協作完成，在確定中

醫和西醫治療策略的基礎上，重視患者個體化特點，根據WD患者不同的病期、表型、證型，以及中藥和

西藥的藥效特點，結合針灸推拿、康復等治療方法，制定中西醫結合治療WD的有針對性具體方案，提高

臨床整體療效，發揮中西醫結合治療的優勢。

13

6診療流程

14

附錄A（資料性）編制方法

一、指南制訂的原則

本指南經中國中西醫結合學會立項通過，由安徽中醫藥大學第一附屬醫院楊文明教授牽頭，成立指南

制定小組，組織全國神經內科、肝病科等領域專家，經過問卷調查、專家咨詢、專家論證等規范化程序而

制訂。本指南的設計與制訂步驟參考國際臨床指南、中國中西醫結合學會發布的《中國中西醫結合學會團

體標準管理辦法（試行）》等標準和要求。由于WD是臨床罕見的疑難病，目前缺乏高質量的臨床研究，

本指南的制定主要基于現有大宗病例報道基礎上，參考2008年中華醫學會神經病學分會發布的《肝豆狀

核變性的診斷與治療指南》，2008年美國肝病學會發布的《Wilson病診療指南》，2012版歐洲肝臟病學

會《Wilson病臨床診療指南》，《2019年印度國家肝病研究學會/印度兒科胃腸病、肝病和營養學會/印

度運動障礙學會臨床實踐指南：Wilson's病的管理》、《肝豆狀核變性診療方案》、《肝豆狀核變性中醫

臨床路徑》，通過檢索并納入最新的研究成果，遵循“循證為主、共識為輔，經驗為鑒”的原則進行制訂，

同時產生推薦意見，在此基礎上撰寫征求意見稿，廣泛征求意見并完成同行評議和修訂，形成送審稿，最

后組織專家論證并再次修訂，形成發布稿。

二、推薦意見形成過程

通過臨床調查問卷，篩選獲得臨床問題，制訂文獻檢索策略，進行文獻檢索，檢索至2020年4月，

通過歸納分析，確定證據等級，經過專家共識會，根據證據的質量，干預措施的利弊平衡，患者的價值觀，

醫療資源和成本的情況，最終形成指南推薦意見。

三、推薦強度和證據等級標準

本指南中的證據等級根據GRADE分級修訂，參照目前國際通用的評價證據體的GRADE方法，有５項

因素可影響隨機對照試驗的證據級別，證據體初始得分為0分，于各因素中根據證據體的風險嚴重程度降

低1-2分。通過累計５項因素中證據體的所降低的總分，最終決定其證據級別，分為A（高質量）、B（中

等質量）、C（低質量）、D（極低質量）4個級別，推薦強度分為強推薦和弱推薦2個級別(表1和表2)。

中醫藥治療方法缺乏高等級證據時，在循證醫學原則指導下，充分考慮中醫治療的現狀和經驗，并通過專

家充分討論達成共識，形成推薦建議。

15

表1GRADE影響證據級別的因素

降低因素嚴重程度降低等級

偏倚風險嚴重-1

不一致性

不直接性

不精確性非常嚴重-2

發表偏倚

表2推薦意見的證據等級及推薦等級

級別詳細說明

證據級別

A高質量非常確信真實的效應值接近效應估計值

B中等質量對效應估計值我們有中等程度的信心:真實值有可能

接近估計值,但仍存在二者大不相同的可能性

C低質量我們對效應估計值的確信程度有限:真實值可能與估

計值大不相同

D極低質量我們對效應估計值幾乎沒有信心:真實值很可能與估

計值大不相同

推薦強度

1強推薦充分考慮到了證據的質量和患者可能的預后情況及治

療成本而最終得出的推薦意見

2弱推薦證據價值參差不齊推薦意見存在不確定性或推薦的治

療意見可能會有較高的成本療效比等更傾向于較低等

級的推薦

16

附錄B（資料性）證據綜合報告

臨床問題1：哪些人群需要重點篩查肝豆狀核變性？

臨床問題1證據概要表

基礎問題哪些人群需要重點篩查肝豆狀核變性？

研究類型及數量橫斷面研究16篇文獻

統計分析結果文獻報道中經確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。10

歲以前發病者多以肝損害、肝硬化、脾腫大為首發癥狀，10歲以后發病者

多以神經精神障礙為首發癥狀，少數患者出現不明原因反復發作溶血性貧

血，對不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神異常、

溶血性貧血等患者須考慮是否為WD。大部分無臨床癥狀的WD患者的同胞在

家族篩查中被發現。

結論對3～45歲不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神

異常、溶血性貧血患者須考慮是否為WD，必須進行重點篩查。WD陽性家族史

是間接證據。

臨床問題2：K-F環是否是診斷肝豆狀核變性的必要條件？

臨床問題2證據概要表

基礎問題K-F環是否是診斷肝豆狀核變性的必要條件？

研究類型及數量橫斷面研究1篇

統計分析結果K-F環通常被認為是WD患者的特征性表現，但K-F環亦可見于其他疾

病，如原發性膽汁性肝硬化、隱源性肝硬化、慢性活動性肝病和新生兒肝

炎等。此外，約50%的肝型WD患者可無此環。有研究納入924例WD患者，

分為肝型、腦型、腦-內臟型，其中K-F環陰性WD患者（130例，14.1%），

平均病程為（14.9±27.3）個月，K-F環陽性WD患者（794例，85.9%），

平均病程為（32.0±50.5）個月，兩者之間有統計學差異（F＝34.69，P＝

0.00）。

結論K-F環對WD診斷有高度特異性，但K-F環陰性不能除外WD診斷。

臨床問題2證據概要表

臨床問題P（研究對象）I（干預措施）C（對照措施）O（結局指標）

WD患者無無K-F環

研究類型及數量橫斷面研究

效應值及可信區間研究納入924例WD患者，分為肝型、腦型、腦-內臟型，其中K-F環

陰性WD患者（130例，14.1%），平均病程為（14.9±27.3）個月，K-F

環陽性WD患者（794例，85.9%），平均病程為（32.0±50.5）個月，

兩者之間有統計學差異（F＝34.69，P＝0.00）。

證據等級C級

是否升級或降級無

升級或降級因素無

結論K-F環對WD診斷有高度特異性，但K-F環陰性不能除外WD診斷。

17

臨床問題3：血清銅藍蛋白數值下降在肝豆狀核變性診斷中的價值？

臨床問題3證據概要表-1

基礎問題血清銅藍蛋白數值下降在肝豆狀核變性診斷中的價值？

研究類型及數量隊列研究1篇

統計分析結果3861名受試者，統計分析表明當血清銅藍蛋白水平＜130mg/L時，具有

非常高的靈敏度、特異性和準確度。

結論血清銅藍蛋白低于130mg/L是中國WD患者診斷的最佳截斷值，銅藍蛋白值

正常不能排除WD診斷，需要進一步檢查確認是否為WD。

臨床問題3證據概要表-2

臨床問題P（研究對象）I（干預措施）C（對照措施）O（結局指標）

WD患者無無血清銅藍蛋白水

平

研究類型及數量隊列研究1篇

效應值及可信區間血清銅藍蛋白水平低于0.2g/L的常規截止值準確率為81.9%，導致假陽

性率為30.5%。根據ROC分析，將WD患者與其他參與者區分開來的最佳血清銅

藍水平截止值為0.13g/L。該截止值的AUC值最高（0.99），敏感性為97.0%，

特異性為96.1%。此外，它還防止了對492名假陽性患者進行不必要的進一步

調查和治療。

證據等級B級

是否升級或降級無

升級或降級因素無

結論血清銅藍蛋白水平極低(50mg/L)是診斷肝豆狀核變性