PharmacovigilanceguidelinesforclinicalapplicationoforalChinesepatentmedicineI 本文件按照GB/T1.1—2020《標請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。本文件起草單位：中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所、首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學中藥學院、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、北京大學口腔醫(yī)院、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學、廣東省中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、上海市本文件起草人（按拼音排序）：班承鈞、曹俊嶺、曹煒、崔學軍、方東軍、高蕊、郭軍、郭裕、娟、王麗霞、王連心、王志飛、魏戌、謝雁生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準制作，經(jīng)口服用后在胃腸道內(nèi)吸收而作用于全身或保留在消化道內(nèi)起局部作用的中成藥。口服中成藥是我國歷代醫(yī)藥學家經(jīng)過幾千年醫(yī)療實踐創(chuàng)造、總結的有效方劑的精華，具有療效顯著、便于攜帶、使用方便等特點，可針對不同類型疾病或人群使用不同劑型，從而更好地發(fā)揮口服中成藥的療效。中成藥治療疾病的相關指南/專家共識見目前，口服中成藥劑型豐富、種類繁多、作用機制復雜、臨床定位寬泛，臨床應用中常出現(xiàn)超說明書用藥、重復用藥、用藥時間過長等情況，使得不良反應、肝腎毒性等安全性問藥藥物警戒工作面臨挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《WHO藥物警戒體系草藥安全性監(jiān)測歐盟出臺《藥物警戒實踐指南》，亞太地區(qū)的日本、韓國等已構建了本國的藥物警戒體系，但目前國內(nèi)尚無口服中成藥相關的藥物警戒指南。因此，中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所和首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院牽頭，在全國范圍內(nèi)邀請藥物警戒權威專家，嚴格按照中華中醫(yī)藥學會團體標制定符合中國國情和突出口服中成藥特點的臨床應用藥物警戒指南，為醫(yī)療機構臨床安全用藥、合理用藥提供指導，為藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、銷售終端和醫(yī)療機構開展藥物警戒工作提供參考依據(jù)。口服中成藥治療疾病的專家共識/意見/建議見附錄B。本文件為《中成藥藥物警戒指南》《醫(yī)療機構中藥藥物警戒體系建設指南》《口服中成藥臨床應用藥物警戒指南》《中藥注射劑臨床應用藥物警戒指南》《外用中成藥臨床應用藥物警戒指南》《黏膜給藥中成藥臨床應用藥物警戒本文件受國家重點研發(fā)計劃項目“十種中成藥大品種和經(jīng)典名方上市后治療重大疾病的循證評價及其效應機制的示范研究”（2018YFC1707400）、國家重點研發(fā)計劃課題“中成藥療效與安全性的臨床驗證及生物標志物發(fā)現(xiàn)”（2022YFC3502004）及中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金資助課題“中藥藥物警戒體系和安全性信號挖掘創(chuàng)新方法學及其示范研究”（Z0737）資助。1口服中成藥臨床應用藥物警戒指南本文件給出了口服中成藥臨床應用中藥物警戒的監(jiān)測、信號識別、風險評估及風險控制等環(huán)節(jié)的本文件適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）、藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）T/CACM1370（所有部分）上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術24監(jiān)測與報告4.1安全性信息收集4.1.1監(jiān)測內(nèi)容4.1.2安全性信息來源上市后相關研究及其他有組織的數(shù)據(jù)收集項目由藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構或科研院所等開展或?qū)嵤┑目诜谐伤幍闹鲃颖O(jiān)測，包括處方事件監(jiān)安全性文獻應定期對學術文獻進行檢索，制定合理的檢索策略，根據(jù)品種安全性特征等確定檢索頻率，檢索的時間范圍應具有連續(xù)性。特別是持有人應根據(jù)法規(guī)定期檢索安全性文獻。中文檢索數(shù)據(jù)庫及檢索策略按WHO烏普薩拉監(jiān)測中心，藥品門戶網(wǎng)站、新聞網(wǎng)站等口服中成藥的安全性信息。其他對醫(yī)護及患者定期開展用藥后回訪，對不良反應尚不明確的口服中成藥建立患者用藥日志卡等進4.2重點品種監(jiān)測宜對以下口服中成藥按照《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南》a）含毒性中藥材/飲片、易致敏成分、西藥成分的口服34.3監(jiān)測場所和人員監(jiān)測場所主要包括醫(yī)療機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品銷售終端、藥品不良反應監(jiān)測4.4被監(jiān)測重點人群包括所有使用口服中成藥的患者，重點關注特殊人群（老年人、兒童、妊娠期、哺乳期、有藥物4.5報告5信號識別不良反應信號識別應按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第五章第一評估含毒性中藥材的口服中成藥對人體重要器官或組織損害導致的不良反應，重點關注：a）導致胃腸道損害的中藥材/飲片，表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐、b）導致皮膚反應的中藥材/飲片，表現(xiàn)為各種類型皮疹、紅斑、水腫、瘙c）導致心臟損傷的中藥材/飲片，表現(xiàn)為急性、亞急性或d）導致肝臟損傷的中藥材/飲片，表現(xiàn)為血清膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶f）導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的中藥材/飲片，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、精神障礙、肢體無評估含西藥成分的口服中成藥可能引發(fā)的不良反應，重點關4e）消化系統(tǒng)疾病口服中成藥的西藥成分（碳酸評估口服中成藥因輔料引發(fā)的不良反應。輔料含有蔗糖、果糖、葡萄糖等糖類成分的，應關注糖e）存在藥物代謝動力學相互作用的口服中成藥之間聯(lián)用評估特殊人群的體質(zhì)、性別、年齡、基礎疾病、疾病過程中生理病理的變化和藥物代謝情況，以及疾病發(fā)生發(fā)展的特點等。具體內(nèi)容見6.3.2～）；5b）藥品成分及安全分類等級（慎用、忌用、禁用，L1～L5c）治則治法、用法和用量（用藥劑量、用過敏性體質(zhì)人群用藥風險：含有動物蛋白類成分，含過敏原成評估藥師、醫(yī)師、護師和對中成藥口服處方制劑的開具、審核和執(zhí)行是否有充分的診療依據(jù)：是否違背中醫(yī)藥/民族醫(yī)藥理論（辨證論治、配伍禁忌、證候禁忌等），是否綜合考慮了藥品的獲益-風藥臨床應用指導原則》或國家醫(yī)藥管理部門發(fā)布的藥品安全性信息通告等評估口服中成藥臨床應用的成藥的功效主治。急性病或疾病的急性、亞急性期，應根據(jù)實際中醫(yī)證候的變化情況、疾病進展情況6評估擅自改變藥物的服用劑量（單次劑量/日劑評估服藥時間（空腹、飯后、睡前等）、服藥方式（吞服、沖服等）及藥食禁忌等是否遵醫(yī)囑或?qū)χ兴幦芷谶^程中的中藥材質(zhì)量進行評估，包括重金屬、農(nóng)藥殘余、藥材種植和采購、采摘季節(jié)和時限、炮制方法、制備工藝、存儲對制備過程影響成品質(zhì)量的情況進行評估，包括由于藥材錯用、誤用、原藥材藥量不足等導致藥對倉儲物流影響藥品質(zhì)量的情況進行評估，包括藥品存評估說明書【成分】是否標明全部原料與輔料，【用法用量】是否準確清楚，【警示語】【不良一旦發(fā)生不良反應，醫(yī)護人員需根據(jù)不良反應的性質(zhì)、嚴重程度采取停藥、減量或?qū)ΠY治療等相應措施，同時應詳細記錄和報告不良反應，以便進一步評估和管理。醫(yī)護人員始終應遵循藥物監(jiān)管機構和相應指南的要求和建議，各部門之間密切配合，積極應對不良7聯(lián)合用藥時遵循藥效互補、增效減毒的原則，結合“十八反”、“十九畏”配伍禁忌等中藥藥物警戒思想，用最少種類的聯(lián)合用藥達到最大的治療效果。對于慢性非傳染性疾病長期用藥的情況，應根據(jù)病情盡量減少用藥種類和服藥量。功能相同或基本相同的中成藥原則上不宜疊加使用。除基于醫(yī)師處方的聯(lián)合用藥外，還應特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。設置信息化的處方藥物相互作用預警。設置藥物咨詢中心或窗口，負責記錄、跟蹤和針對老年人群設置個性化、指導性用藥方案，定期進行心、肝、腎等重要臟器的功能檢查，提高慎用含有毒性成分的中成藥。根據(jù)治療效果，應盡量縮評估藥品成分及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障的作用，慎重考慮藥品對胎兒生長發(fā)育的影響。哺乳期婦女用藥應評估藥品成分及其代謝產(chǎn)物在乳汁中的含量，考慮藥品對嬰兒的影響，尤其是對嬰兒生長發(fā)育的影響。建議哺乳期婦女在哺乳后立刻服藥，或在嬰兒最長的一輪睡眠之前服藥，盡根據(jù)中成藥治療效果，盡量縮短妊娠期婦女用藥療程，及時減量或過敏性體質(zhì)人群應盡量避免服用含動物類蛋白、過敏原成分的中成藥。酒精過敏者不適用酒劑和8肝功能不良人群用藥應減少用藥劑量和用藥次數(shù)，避免使用含有肝毒性藥材的中成藥，用藥初始劑量宜小，在個體化給藥的基礎上定期監(jiān)測肝功能，及時調(diào)整治腎功能不良人群用藥應避免使用對腎臟影響較大的口服中成藥，評估藥物的相互作用，根據(jù)腎功運動員用藥前應仔細閱讀說明書，避免使用含有禁用藥物的口服中成藥；如果臨床需應用，則應駕駛員在駕駛機動車時不應使用產(chǎn)生嗜睡、視物模糊、定向力障礙、多尿多汗及含有酒精成分的醫(yī)師應嚴格掌握藥品說明書的適應癥，對功能主治僅有中醫(yī)證型無具體中醫(yī)或西醫(yī)疾病名的中成藥應辨證使用。根據(jù)患者病情選擇合適品種、合適劑型的口服中成藥，并囑患者嚴格按照藥品說明書藥師、醫(yī)師、護師可根據(jù)最新的臨床指南、專家共識和循證醫(yī)學證據(jù)指導用藥，依據(jù)良好的臨床用法、用量、療程等應按照口服中成藥藥品說明書規(guī)定使用。若說明書未提示則根據(jù)患者不同生理病理特征調(diào)整。使用后癥狀無改善或出現(xiàn)其他癥狀，應好原料的質(zhì)量關。嚴格按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。輔料、直接接觸藥品的包裝材料的使用也需要符合國家法定標準。按照《中華人藥品經(jīng)營企業(yè)和臨床醫(yī)療部門應符合《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，按照口服中成藥特殊劑的規(guī)定對藥品說明書安全性信息項進行更新和完善。含毒性中藥材、西藥成分的口服中成藥應在說明書【警示語】部分予以警示。針對已收集的不良反應信號，應按說明書安全性信息修改相關流程及時9按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，持有人應根據(jù)風險評估結果，對發(fā)現(xiàn)存在重要風險的口服中成藥，制定和實施藥物警戒計劃，并根據(jù)風險認知的變化及時更新；應開展口服中成藥毒理學研究和藥發(fā)布的安全性通報等快速響應，及時開展調(diào)研，及時報告123456789123456789尪痹片治療類風濕關節(jié)炎/膝骨關節(jié)炎臨床應夏枯草口服液治療甲狀腺腫大/結節(jié)類甲狀腺疾志[1]吳嘉瑞,張冰.中藥藥物警戒理[5]王琚麗,張曉朦,張冰,等.基層醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)疾病治療用藥的安全性問題分析與警戒思考[J].中國藥物警戒,2022,19讀[J].中國中藥雜志,2022,47(02):29560+76.[10]呂健,王連心,謝雁鳴.基于處方序列與處方序列對稱分析的中藥藥物警戒[J].中國中藥雜[11]向永洋,謝雁鳴,易丹輝.藥物警戒數(shù)據(jù)挖掘方法比較及其在中成藥預警中的應用[J].中國[13]金銳,趙奎君,郭桂明,等.中成藥臨床合理用藥處方點評北京共識[J].中國中藥雜[15]楊鵬揮,林志健,張冰.運動員中藥臨床合理應用與藥物警戒探賾[J].中華中醫(yī)藥雜[16]朱云,劉樹紅,王伽伯,等.何首烏及其制劑導致藥物性肝損傷的臨床分析[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2015,35(12):144[17]李寧,李玲玲,李春曉,等.中藥十八反和十九畏的歷史沿革與臨床應用情況探析[J].中國藥[18]周偉龍,張冰,王海南,等.中成藥說明書中婦女用藥信息的修訂完善思考[J].藥物流行病學[19]張冰,林志健,張曉朦.基于“識毒-用毒-防毒-解毒”實踐的中藥藥物警戒思想[J].中國中藥大學,2015.[22]肖小河,唐健元,茅益民,等.中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則[J].藥學學[23]朱蓉蓉,狄留慶,汪受傳,等.小兒常用中藥劑型應用研究進展[J].藥學與臨床研[24]于晶,邱宇虹,鄒鳳玉.中藥口服泡騰片的制備工[27]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.常見嚴重藥品不良反應技術規(guī)范及評價標準,2010-02-20/2021-06-25.[28]國家中醫(yī)藥管理局.關于印發(fā)/yizhengsi/gongzuodongtai/2018-03-24/3071.html,20[30]周珂,譚勇,劉忠第,等.中藥寒熱藥性及其毒副作用研究現(xiàn)狀[J].中國中醫(yī)藥信息雜[31]王巍巍,張格,楊智榮,等.醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的安全信號檢測方法概述[J].中國循證醫(yī)學雜[34]曹俊嶺,李學林,李春曉,等.中