SpecificationforevaluationofsimulationeffectofChinesepatentmedicineplaceboI 1 1 1 3 3 3 3 4 7 7 7 9 本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規請注意本文件中的某些內容可能涉及專利。本文件的本文件由中國中醫科學院西苑醫院、國家發展改革委員會中藥臨床療效和安全性評價國家工程研本文件起草單位：中國中醫科學院西苑醫院、南京中醫藥大學、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、北京中醫藥大學、上海中醫藥大學附屬曙光醫院、北京中醫藥大學東方醫院、步長集團、天津同仁堂應當在盲法試驗中能夠保持盲態，《中藥注冊分類及申報資料要求》提出申辦方需提供安慰劑與試驗樣品的性味對比研究資料，說明安慰劑與試驗樣品在外觀、大小、色澤、重量、味道和氣味等方面的一致性情況。中藥安慰劑是雙盲臨床試驗實施的重要環節之一，中藥因其特殊的氣味和口味，中藥安慰劑的模擬具有一定難度，其模擬效果決定了中藥臨床試驗實施過程是否存在破盲的可能性，從而影響整個臨床試驗的質量和藥效評價的客觀性與準確性，是目前中藥新藥臨床試驗中備受關注的問題之一。由此，凸顯了在臨床試驗過程中盲態實施下安慰劑模擬效果評價的必要性，然而目前中藥安慰劑的模擬效果評價尚無統一規范的評價方法和標準。中成藥根據藥品不同，其感官特性類別相對固定，因此本規范首先著眼于中成藥安慰劑的模擬效果評價，在中醫藥領域邁出安慰劑模擬效果規范化評價的第一步，結合中成藥安慰劑制備和應用的特點，制定系統的技術指導規范，以促進中成藥研發和臨究技術指導原則》等相關規范和技術指導文件的要求，制定用于中藥新藥臨床試驗中的中成藥安慰劑模擬效果人工評價技術規范，為中成藥安慰劑的模擬效果評價提供規范化流程和示范性方法，為臨床試驗藥物評價的結果奠定安慰劑模擬合格的基礎，從安慰劑的角度，提高臨床試驗數據的質量，保障1中成藥安慰劑模擬效果評價規范本文件適用于中成藥臨床評價的專業人員進行藥物臨床療效和安全性下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）中藥注冊分類及申報資料要求（國家藥品監督管理局2020年第中藥新藥臨床研究一般原則（國家藥品監督管理局2015年第83號）GB/T12311—2012界定的以及下列術語和定義適用于本文受試藥investigationalproductwithana在現有制備技術條件下，其外形、大小、顏色、劑型、重量、味道和氣味等方面與受試藥相似而能滿足盲法實施要求的模擬藥物，不含受試藥的有效成分，或雖然含有受試藥的部分有效成分，或受2藥物外在的物理形狀，如圓、橢圓、球體、菱形等，由于藥物實為立體，因此也要將厚度、大小考慮在內。外在形狀特指制劑本身，不包含藥品包裝和標簽的制劑本身（不包含包裝和標簽）的顏色和光澤，二者同屬光學特性，是藥物表面所反射出來的光亮，丸劑、口服液、糖漿、膠囊等藥品不僅具有顏色特性還具有亮度特性，是安慰劑模擬效果評價的藥物（不包含包裝和標簽）在視覺上給人的真實感覺，為視覺感官上綜合性較強的屬性，包括但不限于外形、顏色、光澤，還包括例如片劑表面的光滑與粗糙程度給人的視覺感受等，是安慰劑模擬藥物在人口腔內，由舌觸覺和咀嚼而產生的直接感受，是獨立于“口味”之外的另一種體驗，例如評價者在測評片劑、丸劑等要求咀嚼服用的藥物時，口感可能會影響評價者的判斷，是安慰劑模擬觸覺senseoftouch用藥部位接觸藥物后產生的感覺，例如用藥部位的熱感、涼感等，不包含包裝和標簽的獨立評價independentev評價者在盲態下，判斷所發放的樣品（可能為安慰劑或受試藥）是安慰劑或受試藥的過程，即通對比評價comparativeev3評價者在盲態下，對發放的同時包含受試藥與安慰劑的樣品進行對比，并評價樣品之間的一致性三點檢驗是用于確定兩個完全同類的產品間是否存在可感覺到的感官差別或相似的方法，為強迫4安慰劑模擬效果評價4.1概述本文件涉及的安慰劑劑型包括口服中成藥，如片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液；外用中成藥，如軟膏劑，等劑型。其他劑型可參照使用。安慰劑模擬效果評價遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》、《中藥注冊分類及申報資料要求》、《中藥新藥臨床研究一般原則》和《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》等相關規范和技術指導以下將從評價者、評價內容、評價方法、合格標準對中成藥安慰劑模擬效果的評價進行一般性規4.2評價者評價者以健康志愿者為主，盡量減少具有醫學、藥學背景的專業人員參與，所有評價者不能有視覺、嗅覺、味覺和用藥部位觸覺的功能異常，且不能和評價藥物有利益沖突。如有特殊情況，需在評價報告中陳述采用其他人員的原因。可根據受試藥品和安慰劑的特點，對參加模擬效每次評價人數不少于20人，“對比評價方法二：三點檢驗”的總人數應為6的整數倍。對于同一品種的藥物，在完成獨立評價后，如果還需要進行對比評價，對比評價者原則上應為非4.3評價內容安慰劑在感官判斷上至少應是藥物，并且與受試藥盡量相似，使評特點而靈活選擇，當對某項感官內容不能評價時，需在評價報告中陳述原因。當一位評價者認為“口感”包括“口味”，而另一位評價者認為“口感”獨立于“口味”，此時兩位評價者對同一感官屬性進行了內容上不一致的評價，因此宜在評價前，首先明確定義所要評價的內容并使評價者熟悉，盡量保證各評價者所評內容一致。可參考本文件給出的藥物感官特性定義44.4評價方法及合格標準a)在臨床研究編盲前完成安慰劑模擬效果評價，保留c)待測樣品由生物統計學專業人員編盲，有隨機證據表明評價者被隨機分配到f)評價中的細節要求應能避免評價者因交換藥品而導致弄混藥品的情況，可根據臨床試驗具體g)為避免因評價方式不同而導致評價結果不同，需在中成藥安慰劑模擬效果評價方案中明確評價者是否分解藥品進行評價，例如，打開膠囊殼、掰開藥片、傾倒口服液、溶解顆粒劑，外h)除收集評價者對樣品評價的結果外，還需采集以下信揭盲后進行統計分析，描述上述基本信息并對評價結果進行歸類分析，其中，可以對評價用時進行有無差異的分析，對判斷理由做分層分析。以及試驗實施單位的質量管理部門人員（如機構或科研管理部門）的相關人員共同制定，相關方需就評價方案達成一致，對安慰劑模擬效果評價的組織實施方無特殊要求，可包含質量獨立評價通過模擬臨床試驗中真實服藥的場景，評價者從主觀上判斷其服用的藥物是受試藥還是a)采用兩位數（01、02……）為待b)藥物的分發應能使每位評價者只評價一次，且每次只評價受試藥或安慰劑中的一個，例如當5安慰劑判斷為“受試藥的例數”==受試藥判斷為“受試藥的例數”d)獨立評價的合格標準建議根據臨床試驗主要結局指標的主客觀性而定，采用主觀指標的臨床試驗安慰劑合格標準一般比采用客觀指標的合格標準高，通過獨立評價的最低標準應不低于4.4.3對比評價對比評價的目的是通過每位評價者均進行一次安慰劑與受試藥物的對比測評，來判斷安慰劑與受試藥在單項感官屬性上的一致性，模擬臨床試驗中同時接觸到安慰劑和受試藥的場景，如臨床試驗中研究者同時回收安慰劑和受試藥、受試者之間相互交流等。對比評價包括“對比評價方法一：分值評5)可根據臨床試驗主要結局指標的主客觀性選擇單項感官的最低要求，主觀指標的最低要6)由于安慰劑的模擬效果取決于模擬效果最差的單項感官屬性，因此有一項感官屬性低于最低分，即判為該安慰劑的模擬效果在對比評價6A≥7分B.顏色和光澤劑B）和排列順序的不同有6種情況：A格式（01、02…）對測評包進行編號，按照從左到右的順序分別為3個內容樣品以3位數的格式（例如011、0表示測試包編號，如01，個位數表示測試包內樣品從左至右的序號（分別序不變，即保證在第一組六個評價者中得到其中一個測評包；在下一組六個評價者中再2)告知評價者統一按測評包內樣品編號從小到大的順序3)告知評價者每個測評包有兩個相同的樣品，一個不同的樣品，評價者在盲態下綜合對比允許評價者評價完同一測評包內的第一個樣品后再次評價第一個樣品，即在做出最終判斷前，允許評價者反復考量。當一個評價者在一場評價中進行一次以上的評價（例如第的評價問卷和樣品，評價者不能取回先前的樣品或更改之前價者隨意選擇一個樣品，并在評價問卷的陳述欄中注明該選擇僅值時，合格標準參考三點檢驗法正確響應臨界值表（見附錄A如果正確答案數大于或75推薦的評價項目由于劑型不同，安慰劑所需模擬的感官特征也有所不本文件僅涉及口服中成藥，如片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液，以及外用中成藥，如軟膏劑，徑澤√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√b)所采用的評價方法和本規范所提及的重點流程；e)匯總答案、統計分析方法和結果（包括所用的參數以及結論；7.2中成藥安慰劑模擬效果評價中所用的樣品應與臨床試驗中所用的藥品在質量標準上保持一致。87.6即便將添加5％原藥的低劑量藥物作為安慰劑，在口味、氣味和顏差異，因此鼓勵創新安慰劑的制備方法，可考慮借鑒食品口味模擬的思路，研究中成藥中具有代氣、味的某種單體或復合體，根據組方中的代表性藥味，將相應的矯味劑添加進安慰劑中，提高意書中需明確藥物品嘗時不必吞服，僅品嘗味道即可。當組方中有附子、蟾酥、細辛等中國藥典有毒性的藥物時，在知情同意書中需說明藥物入口后有無可能通過舌體吸收微量藥物，以及帶來的可9表A.1三點檢驗確定存在顯著性差別所nαnα64556-7455678556789566786678967786789788978988989989999《藥物名稱》安慰劑模擬效果評價（獨立評價）我們將開展一項以安慰劑為對照評價《藥物名稱》治療《目標適應癥名稱》的床研究，研究要求安慰劑盡量與真正的《藥物名稱》相似，但不含任何藥物成分，或僅含有極低量的藥物成分。現在我們進行的是安慰劑模擬效果的隨機、雙盲評價研究，隨機是指發給您的藥品是隨機的；雙盲是指您和研究者均不知道您所評價的藥品是真正的《藥物名稱》還是安慰劑。請您根據下面如果您同意參加本次安慰劑模擬效果隨機、盲法評價研究，請勾您將會被隨機分發一種藥物，可能會發給您真正的《藥物名稱》，也有可能是安慰劑，您獲得這正的《藥物名稱》，還是安慰劑，并在“□”內畫“×”。請注意，不評價包裝或標簽，只評價藥物藥品編號：__________評價用時（由工年齡：____歲？（《藥物名稱》安慰劑模擬效果評價我們將開展一項以安慰劑為對照評價《藥物名稱》治療《目標適應癥名稱》的床研究，研究要求安慰劑盡量與真正的<藥物名稱>相似，但不含任何藥物成分，或僅含有極低量的藥雙盲是指您和研究者均不知道您所評價的藥品是真正的《藥物名稱》還是安慰劑。請您根據下面的說如果您同意參加本次安慰劑模擬效果隨機、盲法評價研究，請勾-----------------------------------------------------------------------------------表完全相同。請注意，不評價包裝或標簽，只評價藥物本身；不必服用藥測評包編號：______________評價用時（由工作人員填寫分厚度）1B.顏色和光澤34注3“口感”指藥物在您的口腔內，經觸碰、咀嚼而帶年齡：____歲1.請問您之前是否服用過或接觸過<藥物名稱>？2.請問您這次就診的原因是什么非患者不用回答）《藥物名稱》安慰劑模擬效果評價我們將開展一項以安慰劑為對照評價<藥物名稱>治療<目標適應癥名稱>的療效和安全性的臨床研究，研究要求安慰劑盡量與真正的<藥物名稱>相似，但不含任何藥物成分，或僅含有極低量的藥物成分。現在我們進行的是安慰劑模擬效果的隨機、雙盲評價研究，隨機是指發給您的藥品是隨機的；雙盲是指您和研究者均不知道您所評價的藥品是真正的<藥物名稱>還是安慰劑。請您根據下面的說明如果您同意參加本次安慰劑模擬效果隨機、盲法評價研究，請勾等，最后選出不同的那一個藥品。如果確實看不出差別，請寫下您的最佳猜測，并在“陳述”中注明您的判斷是基于猜測的。請注意，不評價包裝或標簽，只評價藥物本身；不必服用測