2型糖尿病的藥物(Wu)治療第一頁，共八十頁。

◆人類對疾病治療的認識總是在對疾病本身不斷深入了解的基礎上逐漸提高的

◆當一種藥物的治療在療效上不滿意、副作用或使用不方便時，新的藥物就會應運而生

◆現代醫學融入了數學的模式以及尋(Xun)證的態度以獲得最佳的治療方法

◆這種追尋在一定程度上推動了醫學的發展

第二頁，共八十頁。Generaltherapeuticaimsinthe

treatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecomplications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol第三頁，共八十頁。糖尿(Niao)病治療史上的里程碑糖尿病控制與并發癥研究(Jiu)

DCCT(1993)

英國糖尿病前瞻性研究

UKPDS(1998)第四頁，共八十頁。DCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39

Noretinopathy

Nomicroalbuminuria

Duration1-5yAge13-39

Mildretinopathy

Albuminuria<200mg/d

Duration1-15yRandomizationRandomizationIntensive

TherapyIntensive

TherapyConventional

TherapyConventional

Therapy726715第五頁，共八十頁。DCCT:TargetTarget：FBS<6.7mmol/LPBS<10mmol/LHbA1c<6.1%

Method：InsulinInjection3-4/d

orinsulinpump

Glucoseself-monitor4-5/d

NosymptomsInsulininjection1-2/d

Glucoseself-monitor1-2/dConventionalIntensive第六頁，共八十頁。DCCT:Summary

?Retinopathy27-76%

?Nephropathy34-57%

?Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreduced第七頁，共八十頁。UKPDS:Studydesign新診斷(Duan)2型糖尿病年齡25－65歲(n＝5102)在初始(Shi)飲食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)隨機入組常規治療組強化治療組單獨飲食

(n=1138)無癥狀

FBS<15mmol/L磺脲類

(n=1573)胰島素

(n=1156)二甲雙胍

(n=342)FBS<6.0mmol/L第八頁，共八十頁。UKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血(Xue)管

并發癥任何(He)糖尿病

相關終點糖尿病

相關死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340.0520.0520.00054對于2型糖尿病患者，所有強化治療HbA1c凈下降0.9%，可顯著降低糖尿病微血管并發癥第九頁，共八十頁。血糖控(Kong)制的結論●良好的代謝控制是減少或延(Yan)緩糖尿

病并發癥的有力保證

●

HbA1c降得越低獲得的益處越大

第十頁，共八十頁。血糖良好控(Kong)制的遠期作用2000年原常規組原強化組HbA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究(Jiu)6年后：第十一頁，共八十頁。糖(Tang)尿病治療方法飲(Yin)食治療血糖監測運動治療糖尿病教育藥物治療第十二頁，共八十頁。ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX

(TheMetabolicSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoring

ofbloodglucoseSulphonylureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone1998第十三頁，共八十頁。T2DM口服降(Jiang)糖藥物治療磺脲類降糖藥(sulfonylureas,SU)

格列奈類降糖藥

(-glinides)

雙胍類降糖藥

(biguanides)

a-葡萄糖苷酶抑制劑

(acarbose)

噻唑烷二(Er)酮(thiazolidinedion,TZD)第十四頁，共八十頁。SUs的(De)作用機理第十五頁，共八十頁。SUs的適應癥、禁(Jin)忌癥和不良反應

?新診非肥胖T2DM

?肥胖T2DM不能耐受雙胍類藥物或效(Xiao)果

不理想者聯合應用

?胰島素每日用量>30U，聯合應用

?1型糖尿病

?

酮癥或酮癥酸中毒

?

合并感染、手術和應激情況

?

糖尿病妊娠或妊娠糖尿病

?

嚴重肝腎功能不全?

低血糖第十六頁，共八十頁。臨床常用磺(Huang)脲類藥物化學名商品名英文起效min高峰h持續h劑量/片mg排泄途徑格列本脲優降糖Glibenclamide152-816-242.5腎格列齊特達美康Gliclazide302-610-1680腎格列吡嗪美吡達Glipizide301.5-34-65腎格列喹酮糖適平Gliguidon301.5-34-63095%膽格列美脲亞莫利Glimepiride152-10241膽、腎瑞格列奈諾和龍Repaglinide150.5-23-40.590%膽甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500腎第十七頁，共八十頁。KATP通(Tong)道組成：由SUR及KIR緊密結合，形成完整的復合體，4對1:1復合體組成KATP通道SUR（磺脲(Niao)類受體）：可以調節通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1與SUR2有70％的同源性（424氨基酸殘基中390個相同）KIR（K內向調節子）：K＋流向通道，有6類第十八頁，共八十頁。KATP通道亞單位(Kir及SUR)的組織分布差(Cha)異SURKir胰島β-細胞SUR1Kir6.2心肌細胞SUR2AKir6.2骨骼肌細胞SUR2AKir6.2平滑肌細胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌細胞（非血管）SUR2BKir6.2神經元SUR2BKir6.2神經膠質細胞SUR1Kir6.1第十九頁，共八十頁。缺血預(Yu)適應現象(IP)冠狀動脈的長時間堵塞(Sai)造成心肌較大面積的梗塞(Sai)灶反復短暫的血管堵塞使得心肌在隨后的長時間堵塞中形成較小的梗塞灶

第二十頁，共八十頁。IP機制－心肌(Ji)KATP

通道的作用?正常心肌細胞K+關閉

缺血心肌細胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保護性的超極化作用第二十一頁，共八十頁。SUs與缺(Que)血預適應現象(IP)●IP是一種內源性保護機制，使心臟免于致死性缺血

●輕度缺血時，心臟KATP通道自動開放，出現IP

●抑制KATP開放的藥物對缺血的心肌可能有害(Hai)

●糖尿病心肌常處于缺血狀態第二十二頁，共八十頁。磺脲類(Lei)藥物與心臟存在部位KATP通道的基礎狀態刺激條件作用胰島細胞開放血糖增加時關閉胰島素分泌心肌細胞關閉缺血缺氧時開放減少心肌耗能

缺血預適應

潛在心律失常血管平滑肌細胞關閉缺血缺氧時開放血管擴張KATP通道的生理(Li)功能第二十三頁，共八十頁。●糖尿病心肌常處于缺(Que)血狀態，KATP通道處于開放狀態－保護作用●一些磺脲類降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺INS釋放的同時影響心臟的IP第二十四頁，共八十頁。SUs失(Shi)效原發性失效：嚴格飲食控制，SU用量達最大劑量（優降糖10mg/d）并持續2周，血糖未(Wei)良好控制或血糖降低<30%

繼發性失效:在最初成功控制血糖后藥物失去療效

第二十五頁，共八十頁。磺(Huang)脲類降糖藥繼發失效的患者特點發病時血糖較高，尤以空腹血糖>11mmol/L發病年齡輕體型正常或偏瘦癥狀比較明顯或有酮癥-C功能低(Di)下

DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS第二十六頁，共八十頁。口服降糖藥繼發(Fa)失效的治療●保留原有口服降糖藥●聯(Lian)合胰島素治療●胰島素日劑量接近生理劑量時改成胰島素替代治療第二十七頁，共八十頁。雙胍類(Lei)降糖藥第二十八頁，共八十頁。UKPDS：二甲雙胍對超重患者并發(Fa)癥的影響二甲雙胍強化治療磺脲類或胰島素強化治療危險性變化＊P值危險性變化＊P值糖尿病相關終點↓32％0.0023↓7％NS糖尿病相關死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病變↓29％NS↓16％NS＊與常規治療(Liao)組比較UKPDSGroup,

Lancet1998;352第二十九頁，共八十頁。肥胖:體重超過正常水平的20%體重增加減少了組織中胰(Yi)島素受體的相對數量,降低其對胰島素的敏感性,造成胰島素抵抗磺脲類和胰島素治療對體重的影響肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(饑餓)受體的數量和敏感性脂肪合成肥(Fei)胖與胰島素抵抗第三十頁，共八十頁。肥胖與(Yu)胰島素抵抗肥胖伴有FFA增加

FFA,抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競爭胰島素底物,降(Jiang)低其對胰島素的敏感性,加重胰島素抵抗

依賴于胰島素受體磷酸化反應的細胞因子/脂肪細胞因子反應,

食欲調節肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(饑餓)脂肪合成血漿FFA

FFA氧化

糖攝取,氧化糖原合成胰島素底物

胰島素敏感性

第三十一頁，共八十頁。肥胖病人的急性冠脈事件危(Wei)險性1.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰(Yao)-髖比相對危險性95%CI急性冠脈事件發生率(%)EurHeartJ(2002)23,706第三十二頁，共八十頁。中國人群中心血管(Guan)危險性

與BMI的關系

28空腹血糖

總膽固醇

血壓

HDL-C

2RF<20

20

2122

23

24

25

2627010203040506070BMI發生率(%)男空腹血糖

總膽固醇

血壓

HDL-C

2RF0102030405060<20

20

2122

23

24

25

2627

28BMI女Obesityreviews2002;3,147RF=危險(Xian)因子(RiskFactor)第三十三頁，共八十頁。二甲雙胍治療:身體指(Zhi)標的改變Diabetes.1999;48:A315數據均為均數,治療(Liao)時間:6個月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內臟脂肪(L)肌肉質量與基礎狀態相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎狀態相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS第三十四頁，共八十頁。UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體(Ti)重二甲雙胍常規(Gui)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機化后時間(年)平均改變(kg)UKPDS:體重結果第三十五頁，共八十頁。-細(Xi)胞高(Gao)血糖胰島素分泌缺陷增加肝糖產生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格華止抑制肝糖產生減少糖攝取格華止延緩腸道對葡萄糖的吸收

全面的降糖機制－徹底改善糖尿病基本生理、病理紊亂格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用第三十六頁，共八十頁。雙胍類的(De)適應癥與優點適應癥：肥胖T2DM

與其他降糖藥(Yao)聯合使用

（尤其是SUs、INS聯合應用）

優點：單獨使用不發生低血糖

不增加體重/減輕體重第三十七頁，共八十頁。臨床常用雙胍類(Lei)藥物鹽酸二甲雙胍0.25g/cap

格(Ge)華止0.85g/cap第三十八頁，共八十頁。雙胍類(Lei)的非適應癥與不良反應非適應癥：急性糖尿病合并癥及應激狀態

肝、腎功能損害

妊娠

不良反應：消化道癥狀

維生(Sheng)素B12和葉酸缺乏

乳酸性酸中毒第三十九頁，共八十頁。格華止?

是雙(Shuang)胍類降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優于腸溶片何林等.華(Hua)西藥學雜志;2004,19(3):179-181(μg/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度血藥濃度第四十頁，共八十頁。格華止改善代謝綜合癥患者

相關(Guan)指標-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabResRev2000;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰島素(pmol/L)P=0.04總膽固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格華止850mg,BID安慰劑第四十一頁，共八十頁。二甲雙胍與急性冠脈(Mai)綜合癥●雙胍類藥物增加糖的無氧酵(Jiao)解、乳酸增多

●急性冠脈事件時組織缺氧，同時有潛在的

腎功能衰竭傾向

●應激狀態時胰島素缺乏更為突出，易導致

乳酸酸中毒

－避免使用雙胍類藥物第四十二頁，共八十頁。格華止使(Shi)用注意事項禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對鹽酸二甲雙胍過敏

-行腸外碘化造影劑的放射學檢查

注意

-肝(Gan)功能不全者慎用

-避免飲酒

-監測腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用第四十三頁，共八十頁。α–糖(Tang)苷酶抑制劑的作用機制碳水化(Hua)合物（淀粉、多糖、雙糖）α–糖苷酶小腸上段單糖血液α–糖苷酶抑制劑

（拜糖平、倍欣）小腸下段

結腸競爭力強400倍α–糖苷酶第四十四頁，共八十頁。α–糖苷酶抑制劑(Ji)的特點

●與α–糖苷酶結合時間為4小時

●

95％在腸道排泄

●控制餐后血糖效果好

●單獨(Du)使用不發生低血糖

●

可聯合應用于T1DM及T2DM

●

18歲以下及孕婦禁用第四十五頁，共八十頁。

●腹脹、腹痛、排氣多為常見副作用

●作用與胃腸道副反應呈劑量依賴性●連續服用副作用進一(Yi)步減小

●不增加體重第四十六頁，共八十頁。T2DM的自然(Ran)病程FBSIRinsulinPBSGlucoselevelDuration(yrs)Insulinlevel7.0mmol/L第四十七頁，共八十頁。胰島素抵抗—

是多種代謝和心血管疾病的主(Zhu)要病因第四十八頁，共八十頁。BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡(Pu)萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表(Biao)面積的皮下組織脂肪體積

area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen內臟肥胖與胰島素抵抗相關P<0.0001第四十九頁，共八十頁。

NCEP-ATPIII確(Que)定代謝綜合征的指標具備下列3個或更多指標

空腹(Fu)血糖≥110mg/dl

血壓≥130/85mmHg

甘油三酯≥150mg/dl

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cm第五十頁，共八十頁。胰島素抵(Di)抗常常是T2DM的核心第五十一頁，共八十頁。進展為2型糖尿(Niao)病患者的代謝狀況兩者均異(Yi)常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均增長(1.5%)胰島素分泌下降;胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪:7年第五十二頁，共八十頁。ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance

0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonset

LateonsetMODYAgeEarlyonsetaging第五十三頁，共八十頁。噻唑烷二酮的(De)作用機制羅(Luo)格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮胰島素敏感組織

(肝臟、脂肪、肌肉)過氧化物酶體增殖活化受體

(PPARr)多種蛋白質合成GLUT4表達＋＋葡萄糖利用降低胰島素抵抗第五十四頁，共八十頁。文迪雅可降低內源胰(Yi)島素的水平JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內源胰島素和胰島素原(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation第五十五頁，共八十頁。注意事(Shi)項有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶高于正常上限2.5倍者禁用服用文迪雅前檢測肝功。最初(Chu)一年每2個月檢測一次肝功，以后定期檢查第五十六頁，共八十頁。噻唑烷(Wan)二酮與心臟●水鈉潴留的作用－引起浮腫

●已有或存(Cun)在潛在心功能不全

的患者慎用第五十七頁，共八十頁。T2DM診斷時，B細胞功(Gong)能已降至50％第五十八頁，共八十頁。隨著糖尿病病程的進展

多數DM患者最終都將通過胰島(Dao)素

的治療來達到良好的血糖控制第五十九頁，共八十頁。T2DM胰島素治療的(De)適應癥●嚴重慢性并發癥、肝腎功能嚴重受損

●口服降糖藥失效或血糖不能達標

●因口服藥物副(Fu)作用不能堅持者

●消瘦病人不能排除LADA

●應激狀態(急性并發癥、感染、手術等)

●初診病人FBS>13.9mmol/L第六十頁，共八十頁。INS的(De)治療機理抑(Yi)制肝糖產生(HGP)/輸出(HGO)

→阻止肝糖產生和分解促進外周肌肉Glut4合成、轉位 →G攝取/利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解→↓FFA、LDL－TG

→抗酮體形成

全面糾正DM代謝紊亂第六十一頁，共八十頁。胰島素的發現和臨床應用

－開創了糖尿(Niao)病治療的新紀元

◆動物胰島素→人胰島素◆提純技術的成熟

◆注射更加簡便和準確第六十二頁，共八十頁。T2DM胰(Yi)島素治療的進階方案OHA聯(Lian)合治療血糖控制無法達標(FBS<7.0,HbA1c<7%)白天OHA＋睡前INS血糖控制無法達標停用OHA，每天二次INSCSII或胰島素泵血糖控制無法達標第一階段第二階段第三階段第六十三頁，共八十頁。UKPDS：隨時間的推移，單一

治療的降(Jiang)糖作用逐漸減弱第六十四頁，共八十頁。T2DM聯合(He)治療的基礎●單一治療藥物的繼發性失效率

磺(Huang)脲類藥物每年10％

雙胍類藥物每年10％

●胰島功能早期保護的理念第六十五頁，共八十頁。第六十六頁，共八十頁。第六十七頁，共八十頁。非肥胖2型(Xing)糖尿病的降糖治療步驟飲食

運(Yun)動

體重控制＃失敗加磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或格列奈失敗聯合磺脲類或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZD＃＃失敗加胰島素或轉為胰島素治療＃＃＃＃：如果控制差盡早口服藥物

＃＃：有代謝綜合癥表現者可盡早使用＃＃＃：持續高血糖、肝腎功能差、

合并其它疾病、手術、妊娠盡早使用第六十八頁，共八十頁。超重或肥(Fei)胖2型糖尿病的降糖治療步驟飲(Yin)食

運動

體重控制＃失敗加雙胍類、TZD或糖苷酶抑制劑聯合以上2－3種或加磺脲類或格列奈加胰島素或轉為胰島素治療＃＃失敗失敗＃：如果控制差盡早口服藥物

＃＃：持續高血糖、肝腎功能差、合

并其它疾病、手術、妊娠盡早使用第六十九頁，共八十頁。T2DM血(Xue)糖控制與年齡Therapeuticaims

AccompanyingillnessesNormoglycaemia

preventinglong-termdiabeticcomplications

Controlcardio-vasculardiseaseriskfactors