【摘要】目的探討安羅替尼膠囊輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效，并分析對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物、累積生存率的影響。方法以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2022年1月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的68例晚期NSCLC患者分為兩組，對(duì)照組（34例，采用多西他賽聯(lián)合順鉑或培美曲塞聯(lián)合順鉑）與觀察組（34例，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼膠囊），21d為1個(gè)治療周期，治療4個(gè)周期，并于治療后隨訪2年。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平，治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪1、2年后累積生存率。結(jié)果治療4個(gè)周期后兩組患者客觀緩解率、疾病控制率組間比較，觀察組均更高；治療后兩組患者血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平均低于治療前，組間比較，觀察組均較對(duì)照組更低；隨訪1、2年后累積生存率組間比較，觀察組均較對(duì)照組更高（均Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論安羅替尼膠囊聯(lián)合常規(guī)含鉑化療方案治療晚期NSCLC，能提高臨床療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且對(duì)降低腫瘤標(biāo)志物水平具有顯著效果，同時(shí)具有良好的安全性。【關(guān)鍵詞】晚期;非小細(xì)胞肺癌;安羅替尼膠囊;腫瘤標(biāo)志物;累積生存率非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占全部肺癌的80%以上，其惡性程度高，尤其是晚期患者多涉及全身多系統(tǒng)、器官功能障礙，預(yù)后極差，5年累積生存率處于較低水平[1]。因此，需要重視對(duì)晚期NSCLC的診療，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。常規(guī)含鉑化療方案是臨床治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方法，可有效抑制腫瘤進(jìn)展，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存周期。然而，化療藥物不良反應(yīng)較多，部分患者耐受性不佳。近年來(lái)，隨著新型靶向藥物研究進(jìn)展，安羅替尼膠囊靶向藥物的應(yīng)用為晚期NSCLC的治療提供了更多選擇，其作為一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等多種作用途徑發(fā)揮抗腫瘤效果[2]。鑒于此，本研究旨在探討安羅替尼膠囊對(duì)晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物、累積生存率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。1資料與方法1.1一般資料選取吉林省腫瘤醫(yī)院2020年1月至2022年1月收治的68例晚期NSCLC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組（34例）病理類型：腺癌、鱗癌分別為23、11例；年齡53～74歲，平均（61.26±2.17）歲；男性21例，女性13例。觀察組（34例）病理類型：腺癌、鱗癌分別為21、13例；年齡52～77歲，平均（61.33±2.21）歲；男性20例，女性14例。比較兩組一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；⑵對(duì)本研究治療方案無(wú)禁忌證；⑶TNM分期[4]為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴預(yù)計(jì)生存周期lt;3個(gè)月；⑵合并其他腫瘤疾病；⑶合并血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)吉林省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。1.2治療方法對(duì)照組采用常規(guī)含鉑化療方案治療，病理類型為鱗癌者使用注射用順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格：10mg]75mg/m2，多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5mL∶20mg）75mg/m2，順鉑第1～3天靜脈滴注，多西他賽注射液第1天靜脈滴注。病理類型為腺癌者使用注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：0.2g（以培美曲塞計(jì)）]500mg/m2，化療第1天靜脈滴注，順鉑使用周期、劑量同鱗癌患者。均21d為1個(gè)化療周期，化療4個(gè)周期。在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊[正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格：8mg（按C23H22FN3O3計(jì)）]，初始用藥劑量為12mg/次，1次/d，連續(xù)服用14d后，停藥7d，21d為1個(gè)治療周期，治療2周期后調(diào)整用藥劑量為8mg/次，1次/d，繼續(xù)周期用藥，共4個(gè)周期。兩組患者治療結(jié)束后均連續(xù)定期隨訪2年。1.3觀察指標(biāo)⑴臨床療效。化療結(jié)束后患者病灶消失，維持至少4周為完全緩解；化療結(jié)束后患者病灶最大直徑之和縮小幅度≥30%，至少維持4周為部分緩解；化療結(jié)束后患者病灶最長(zhǎng)徑之和縮小lt;30%，或增大≤20%為疾病穩(wěn)定；化療結(jié)束后患者病灶最長(zhǎng)徑之和增大gt;20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展[3]，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。⑵腫瘤標(biāo)志物。采集患者治療前、治療4個(gè)周期后5mL空腹靜脈血，離心（3000r/min，10min），取上層血清，用電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），酶聯(lián)免疫法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。⑶不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、咳血/呼吸困難、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及肝腎功能損傷發(fā)生情況。⑷生存情況。兩組患者均定期隨訪2年，1個(gè)月隨訪1次，以發(fā)生全因死亡或隨訪截止周期為觀察終點(diǎn)，記錄兩組患者隨訪1、2年后累積生存率。累積生存率為存活例數(shù)占總例數(shù)的百分比。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1兩組患者臨床療效比較觀察組化療結(jié)束后客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。2.2兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較化療結(jié)束后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，觀察組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見(jiàn)表3。2.4兩組患者生存情況比較與對(duì)照組比，隨訪1、2年后觀察組患者累積生存率分別為61.76%（21/34）、44.18%（15/34），均分別高于對(duì)照組的35.29%（12/34）、20.59%（7/34），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.769、4.300，均Plt;0.05），見(jiàn)圖1。3討論NSCLC惡性程度較高，尤其是待病情進(jìn)展至晚期，可對(duì)多器官、組織造成侵犯，患者生存時(shí)間明顯縮短。常規(guī)含鉑化療方案是臨床治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方法，其中培美曲塞可通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞葉酸依賴性的代謝過(guò)程，阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給、轉(zhuǎn)移；順鉑可有效抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制過(guò)程，發(fā)揮廣譜抗癌作用；多西他賽可通過(guò)誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。但常規(guī)含鉑化療方案在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，預(yù)后效果不佳，需與其他藥物聯(lián)合進(jìn)行治療，以提高治療效果。安羅替尼膠囊屬于酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制VEGF受體的激酶活性，阻斷腫瘤血管新生，從而發(fā)揮良好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼一線和二線治療晚期NSCLC的研究報(bào)道顯示，69例患者客觀緩解率和完全緩解率分別為15.9%、84.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.6個(gè)月（4.21～5.00個(gè)月），進(jìn)一步證實(shí)了安羅替尼治療晚期NSCLC頗有成效[5]。安羅替尼可誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞（Calu-1和A549）凋亡和保護(hù)性自噬，并通過(guò)蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號(hào)通路進(jìn)一步增強(qiáng)抗血管生成特性，故可以發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，進(jìn)而可提高患者生存率[6]。本研究結(jié)果顯示，客觀緩解率、完全緩解率及隨訪1、2年后累積生存率組間比較，觀察組均更高，這說(shuō)明安羅替尼膠囊聯(lián)合治療晚期NSCLC，不僅可提高治療效果，還能夠延生存時(shí)間。腫瘤局部血管新生是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)，血清VEGF是現(xiàn)階段臨床中反映血管生成中作用最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生長(zhǎng)因子，可增加晚期NSCLC患者腫瘤病灶的血管通透性，下調(diào)抑制細(xì)胞遷移的靶基因表達(dá)，在晚期NSCLC腫瘤生長(zhǎng)、遷移中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[7]。CYFRA21-1、CEA均是肺癌常見(jiàn)血清腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征密切相關(guān)[8]。安羅替尼膠囊具有多靶點(diǎn)特點(diǎn)，能抑制腫瘤病灶新生血管形成，抑制腫瘤病灶生長(zhǎng)，進(jìn)而減少外周血中存在的腫瘤細(xì)胞；同時(shí)，安羅替尼膠囊還能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除能力，抗腫瘤效果顯著，故可顯著降低腫瘤標(biāo)志物含量[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，這說(shuō)明安羅替尼膠囊聯(lián)合常規(guī)含鉑化療方案治療晚期NSCLC能更有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。另外，本研究中兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均大于25%，分析原因可能是，本研究中含鉑兩藥化療方案中選取藥物均屬于細(xì)胞毒性藥物，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞、組織造成損害，尤其是隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，其產(chǎn)生的藥物毒性越強(qiáng)，不良反應(yīng)增加[10-11]。但本研究中統(tǒng)計(jì)胃腸道反應(yīng)、咳血/呼吸困難、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明安羅替