第九章神經系統變性疾病掌握:運動神經元病得分類與診斷;阿爾茨海默病得病因、發病機理、病理、臨床表現與診斷;熟悉:運動神經元病得病因、發病機理、輔助檢查與鑒別診斷;阿爾茨海默病得輔助檢查、鑒別診斷與治療;多系統萎縮得病因、發病機理、輔助檢查與鑒別診斷;了解:運動神經元病、多系統萎縮得病理與資料;多系統萎縮得分類與診斷一組原因不明得慢性進行性損害神經組織得疾病很多變性疾病選擇性得損害一定得解剖部位與具有特定生理功能得同一系統得神經元可能變成多個系統得神經元損害,如造成多系統萎縮,也稱為多系統變性第九章神經系統變性疾病

概述

病理--神經元喪失臨床--為隱襲起病,緩慢進展,病程較長家族遺傳史--部分病例可有無有效療法本組疾病共同特點概述

MotorNeuronDisease

第一節運動神經元病

運動神經元病(MND)就是一系列以上、下運動神經元改變為突出表現得慢性進行性神經系統變性疾病臨床表現為上、下運動神經元損害得不同組合,特征表現為肌無力與萎縮、延髓麻痹及錐體束征通常感覺系統與括約肌功能不受累第一節運動神經元病

概述

流行病學男性多于女性,1、2~2、5∶1

多中年發病,病程多為2~6年年發病率為1、5~2、7/10萬患病率約為2、7/10萬~7、4/10萬第一節運動神經元病

概述

迄今未明,目前得認識就是:遺傳背景氧化損害

興奮性毒性

線粒體與細胞骨架得結構功能目前有多種假說:遺傳機制、氧化應激、興奮性毒性、自身免疫機制、病毒感染及環境因素等第一節運動神經元病

病因及發病機制

1、感染與免疫ALS患者CSF免疫球蛋白升高血中T細胞數目與功能異常,免疫復合物形成抗神經節苷脂抗體陽性2、金屬元素MND患者有鋁接觸史,血漿與CSF中鋁含量增高第一節運動神經元病

病因及發病機制

3、遺傳因素

4、營養障礙

患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1減少銅(鋅)超氧化物歧化酶基因TARDNA結合蛋白基因突變第一節運動神經元病

病因及發病機制

5、神經遞質

興奮性氨基酸(主要就是谷氨酸與天門冬氨酸)得神經細胞毒性作用總之,病因及發病機制仍不明確,可能為各種原因引起神經系統有毒物質堆積,特別就是自由基與興奮性氨基酸得增加,損傷神經細胞而致病第一節運動神經元病

病因及發病機制

大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點肉眼:脊髓萎縮變細光鏡:脊髓前角細胞、大腦皮質運動區錐體細胞變性脫失;腦干運動神經核變性泛素化包涵體:存在于患者得神經元細胞胞質內,其主要成分為TDP-43,就是ALS得特征性病理改變第一節運動神經元病

病理脊神經前根變細,軸索斷裂,髓鞘脫失,纖維減少錐體束自遠端向近端發展,出現脫髓鞘與軸突變性肌肉呈現失神經支配性萎縮晚期,體內其它組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現變性改變第一節運動神經元病

病理通常起病隱匿,緩慢進展臨床表現為肌無力與肌萎縮、錐體束征得不同組合

1、進行性脊肌萎縮(PMA)2、進行性延髓麻痹(PBP)3、原發性側索硬化(PLS)4、肌萎縮側索硬化(ALS)第一節運動神經元病

臨床表現

首發癥狀:手指活動笨拙、無力,手部小肌肉萎縮,雙手可呈鷹爪形肌無力與萎縮漸延及前臂、上臂與肩胛帶肌群。擴展至軀干與頸部,最后累及面肌與咽喉舌肌1、肌萎縮側索硬化(ALS)最多見得類型第一節運動神經元病

臨床表現

肌束顫動雙上肢肌萎縮,肌張力不高,但腱反射亢進雙下肢痙攣性癱瘓,肌張力高,腱反射亢進,Babinski征陽性無客觀得感覺障礙,但常有主觀得感覺癥狀括約肌功能正常晚期可發生延髓麻痹可伴有假性延髓麻痹眼外肌一般不受影響第一節運動神經元病

臨床表現

1、肌萎縮側索硬化(ALS)首發癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮、無力,逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性感覺與括約肌功能一般無障礙2、進行性脊肌萎縮第一節運動神經元病

臨床表現

第一骨間肌萎縮小魚際肌萎縮臨床表現

真性球麻痹:進行性發音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳,咽喉肌萎縮,咽反射消失舌肌明顯萎縮,并有肌纖維顫動可有假性球麻痹:強哭強笑、下頜反射亢進3、進行性延髓麻痹第一節運動神經元病

臨床表現

首發癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力,行走呈剪刀步態,緩慢進展,逐漸累及雙上肢四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進,病理反射陽性,一般無肌萎縮與肌束顫動,感覺無障礙,括約肌功能不受累可出現假性球麻痹表現4、原發性側索硬化第一節運動神經元病

臨床表現

有很大診斷價值,呈典型得神經源性損害1、肌電圖靜息狀態下可見纖顫電位、正銳波小力收縮時運動單位時限増寬、波幅增大、多相波增加大力收縮時募集相減少,呈單純相運動神經傳導:可出現復合肌肉動作電位波幅減低,較少出現運動神經傳導速度異常感覺神經傳導:多無異常第一節運動神經元病

輔助檢查1、神經電生理靜息狀態可見纖顫電位\正銳波&束顫電位纖顫電位正銳波EMG呈典型神經源性改變輔助檢查1、神經電生理小力收縮:運動單位電位時限增寬

\波幅增大&多相波增加巨大動作電位EMG呈典型神經源性改變輔助檢查大力收縮呈單純相1、神經電生理EMG呈典型神經源性改變輔助檢查2、腦脊液檢查腰穿壓力正常或偏低,腦脊液檢查正常或蛋白有輕度增高,免疫球蛋白可能增高3、血液檢查血清肌酸磷酸激酶活性正常或輕度增高細胞免疫與體液免疫均可能出現異常第一節運動神經元病

輔助檢查4、CT與MRI檢查脊髓變細(腰膨大與頸膨大處較明顯)5、肌肉活檢可見神經源性肌萎縮得病理改變

第一節運動神經元病

輔助檢查

中年以后隱襲起病,慢性進行性加重得病程臨床主要表現為上、下運動神經元損害所致肌無力、肌萎縮、延髓麻痹及錐體束征得不同組合,無感覺障礙肌電圖呈神經源性損害,腦脊液正常,影像學無異常2000年修訂ElEscorial肌萎縮側索硬化臨床診斷標準第一節運動神經元病

診斷1、頸椎病

肌萎縮常局限于上肢,多見手肌萎縮,不像ALS那樣廣泛常伴上肢或肩部疼痛客觀檢查常有感覺障礙可有括約肌障礙無延髓麻痹表現第一節運動神經元病

鑒別診斷2、脊髓空洞癥

節段性感覺分離現象MRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥、腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病第一節運動神經元病

鑒別診斷3、多灶性運動神經病非對稱性肢體無力、萎縮、肌束顫動感覺受累很輕腱反射可以保留節段性運動神經傳導:多灶性運動傳導阻滯血清抗GM1抗體滴度升高靜脈注射免疫球蛋白有效第一節運動神經元病

鑒別診斷4、頸段脊髓腫瘤一般無肌束顫動常有神經根痛與傳導束性感覺障礙腰穿可發現椎管阻塞,腦脊液蛋白含量增高椎管造影、CT或MRI:椎管內占位病變第一節運動神經元病

鑒別診斷5、上肢周圍神經損傷多為一側性上肢得肌無力與肌萎縮有感覺障礙6、良性肌束顫動可出現粗大得肌束顫動無肌無力與肌萎縮肌電圖檢查正常第一節運動神經元病

鑒別診斷當前病因治療得發展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經營養因子、抗氧化與自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細胞凋亡、基因治療及神經干細胞移植利魯唑(riluzole)具有抑制谷氨酸釋放得作用,能延緩病程、延長延髓麻痹患者得生存期第一節運動神經元病

治療

可試用免疫抑制劑潑尼松、環磷酰胺等治療,部分病例可改善對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構音、痙攣、疼痛、營養障礙等并發癥與伴隨癥狀得治療第一節運動神經元病

治療

患者最終多死于呼吸肌麻痹&并發呼吸道感染生存期數月~10余年,一般2~5年約20%得病人生存5年英國劍橋大學教授斯蒂芬、霍金(1942-)

當代著名理論物理學家,《時間簡史》作者曾提出著名得宇宙“黑洞”理論

21歲罹患ALS

迄今已奇跡般地生活了52個春秋預后

Alzheimer’sDisease,AD

第二節阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明得神經系統變性病癡呆最常見得病因Alzheimer(1907)首先描述AloisAlzheimer(1864~1915)概述發生于老年與老年前期、以進行性認知功能障礙與行為損害為特征得中樞神經系統退行性病變。就是老年期癡呆得最常見類型,約占老年期癡呆得50~70％、目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要得癡呆前階段臨床表現為記憶障礙、失語、失用、失認視空間能力損害抽象思維與計算力損害人格與行為得改變等第二節阿爾茨海默病概述

65歲以上老年人AD患病率在發達國家約為4%~8%,我國約為3%~7%,隨著年齡得增長,AD患病率逐漸上升發病危險因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素第二節阿爾茨海默病流行病學

分類:

家族性AD(FAD)

家族性AD為常染色體顯性遺傳散發性AD(SAD)

第二節阿爾茨海默病病因及發病機制

位于21號染色體得淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)基因突變位于14號染色體得早老素1(presenilin1,PS1)基因突變位于1號染色體得早老素2(presenilin2,PS2)基因突變家族性AD得病因第二節阿爾茨海默病病因及發病機制

載脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)基因,APOEε4攜帶者就是散發性AD得高危人群散發性AD得病因:第二節阿爾茨海默病病因及發病機制

AD發病機制,現有多種假說:1、β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布假說Aβ得過度生成與清除失衡就是導致神經元變性與癡呆發生得起始事件2、Tau蛋白假說過度磷酸化得Tau蛋白導致神經元纖維纏結,破壞神經元及突觸得正常功能第二節阿爾茨海默病病因及發病機制

3、神經血管假說

腦血管功能得失常導致神經元細胞功能障礙,并且Aβ清除能力下降,導致認知功能損害4、其她細胞周期調節蛋白障礙氧化應激炎性機制線粒體功能障礙第二節阿爾茨海默病病因及發病機制

腦得體積縮小與重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮,顳葉特別就是海馬區萎縮

大體病理第二節阿爾茨海默病病理病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側海馬明顯萎縮,海馬旁回變窄,側腦室相應擴大組織病理學改變1、神經炎性斑(neuriticplaques,NP)2、神經原纖維纏結(Neurofibrillarytangles,NFTs)3、神經元缺失與膠質增生第二節阿爾茨海默病病理圖9-2阿爾茨海默病腦內病理表現

NP:神經炎性斑;NFT:神經原纖維纏結NPNFT第二節阿爾茨海默病病理AD隱襲起病,持續進行性發展臨床癥狀可分為兩方面:1、認知功能減退2、非認知性神經精神癥狀其病程演變大致可以分為癡呆前階段癡呆階段第二節阿爾茨海默病臨床表現

癡呆前階段輕度認知功能障礙發生前期(pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI)輕度認知功能障礙期(mildcognitiveimpairment,MCI)第二節阿爾茨海默病臨床表現

首先近事記憶減退,逐漸出現遠期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮與消極情緒人格障礙,如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑1、輕度主要表現就是記憶障礙癡呆階段第二節阿爾茨海默病臨床表現

2、中度記憶障礙繼續加重工作、學習新知識與社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復、計算力下降明顯得視空間障礙癡呆階段第二節阿爾茨海默病臨床表現

行為與精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強直－少動綜合征第二節阿爾茨海默病臨床表現

癡呆階段2、中度3、重度前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床,與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙全身并發癥癡呆階段第二節阿爾茨海默病臨床表現

血、尿常規、血生化檢查均正常CSF檢查可發現Aβ42水平降低,總tau蛋白與磷酸化tau蛋白增高1、實驗室檢查

2、腦電圖

早期腦電圖改變主要就是波幅降低與α節律減慢病情進展,可逐漸出現較廣泛得θ活動晚期則表現為彌漫性慢波第二節阿爾茨海默病輔助檢查CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查,特別就是雙側顳葉、海馬萎縮SPECT與PET檢查,可見頂葉、顳葉與額葉,尤其就是雙側顳葉得海馬區血流與代謝降低3、影像學第二節阿爾茨海默病輔助檢查正常AD圖9-4MRI檢查第二節阿爾茨海默病輔助檢查圖9-5雙側顳葉、海馬萎縮(MRI)第二節阿爾茨海默病輔助檢查Alzheimer病PET表現

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)輔助檢查圖9-6頂葉、額葉、顳葉與海馬區血流與代謝降低

PET檢查(AD)第二節阿爾茨海默病輔助檢查4、神經心理學檢認知評估領域應包括定向力記憶功能言語功能應用能力注意力知覺(視、聽、感知)執行功能第二節阿爾茨海默病輔助檢查臨床上常用得工具:①

大體評定量表簡易精神狀況檢查量表(MMSE)阿爾茨海默病認知功能評價量表(ADAS-cog)長谷川癡呆量表(HDS)Mattis癡呆量表認知能力篩查量表(CASI)等第二節阿爾茨海默病輔助檢查②

分級量表

臨床癡呆評定量表(CDR)總體衰退量表(GDS)③精神行為評定量表癡呆行為障礙量表(DBD)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)神經精神問卷(NPI)④

用于鑒別得量表Hachinski缺血量表第二節阿爾茨海默病輔助檢查AD患者畫圖:平面正方形能完成,立方體、房子與樹不能完成,無形狀與結構第二節阿爾茨海默病輔助檢查5、基因檢查有明確家族史得患者可進行APP、PS1、PS2基因檢測,突變得發現有助于確診第二節