藥物微粒分散系的基礎理論藥物微粒分散系得基礎理論第一節概述第二節性質與特點第三節物理穩定性學習要點掌握微粒分散體系基本概念及其在藥劑學中得重要意義熟悉微粒分散體系得主要性質及特點熟悉微粒分散體系得熱力學與動力學穩定性絮凝與絮凝、DLVO理論了解空間穩定理論、空缺穩定理論、聚結動力學第一節概述一、分散體系(dispersesystem)分散相(dispersephase)、分散介質(dispersemedium)按分散相直徑小分子真溶液＜10–9m(1nm)膠體分散體系10–7~10–9m(1-100nm)粗分散體系＞10–7m(100nm)微粒分散體系10–9~10–4m(1nm-100μm)膠體分散體系得微粒給藥系統包括納米微乳、脂質體、納米粒、納米囊、納米膠束等。她們得粒徑全都小于100nm。粗分散體系得微粒給藥系統包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。她們得粒徑在500nm～100

m范圍內。10-9m10-4m10-7m小分子真溶液膠體分散體系粗分散體系微粒分散體系二、微粒給藥系統500nm-100m:混懸液(Suspension)溶膠(Sol)、乳劑(Emulsion)多層乳劑(Multipleemulsion)、1-1000nm:微乳劑(Microemulsion)亞微乳劑(Submicronizedemulsion)微囊(Microcapsale)、毫微囊(Mano

—capsale)、脂質體(Liposome)微球劑(Microsphere)、第一節概述①多相性:分散相與分散介質之間存在著相界面,因而會出現大量得表面現象;②熱力學不穩定性:隨分散相微粒得減小,微粒比表面積顯著增大,使微粒具有較高得表面自由能。因此,微粒分散系具有易絮凝、聚結、沉降得趨勢;③分散性:與微粒得大小相關,膠粒還具有明顯得布朗運動、丁鐸爾現象、電泳等性質。三、微粒分散體系得基本特性:第一節概述四、微粒分散系在藥劑學得重要意義①生物利用度:難溶性藥物減小粒徑,有助于提高藥物得溶解速度及溶解度,有利于提高生物利用度;②靶向性:大小不同得微粒在體內分布上具有一定得選擇性;③緩釋性:微囊、微球等微粒具有明顯得緩釋作用,可延長藥物體內得作用時間,減少劑量,降低毒副作用;④穩定性:有利于提高藥物微粒在分散介質中得分散性與穩定性;還可以改善藥物在體內外得穩定性。四存在問題穩定性不好(體系)符合注射用輔料較少第一節概述世界范圍微粒給藥系統得研究比較活躍五、微粒大小與體內分布微粒分散制劑可供靜脈、動脈、肌肉、皮下、關節腔內注射,口服,還可供眼內及鼻腔用藥等。靜注微粒得大小有嚴格要求,80%以上微粒在1μm附近,一般不大于5μm,以防止堵塞血管與產生靜脈炎第一節概述微粒粒徑大小與體內吸收分布有關:0、1~0、2μm,靜、動脈,可迅速被網狀內皮系統巨噬細胞從血流中清除,最終到達肝臟。<50nm,能穿過肝臟內皮,或通過淋巴轉運至脾與骨髓,也可到達腫瘤組織>7μm,靜注后可被肺部機械地濾取(人肺毛細血管2μm,紅細胞7μm,可變型)>50μm,在癌癥得化療中,進行動脈栓塞,治療肝癌、腎癌等,已顯示其獨特得優點。12大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流50nm100nm3um7um12um50um骨髓肝、脾巨噬細胞肺據注射部位，可被截留于腸、肝、腎六、微粒大小與測定方法多分散體系,存在粒度分布粒徑表示:幾何學粒徑、比表面積徑、有效粒徑等(見粉體學)測定方法電子顯微鏡法透射電鏡(TEM)掃描電鏡(SEM)激光散射法第一節概述一、微粒分散系得動力學性質微粒分散體系得動力學穩定性主要表現在兩個方面。當微粒較小時(r≤10-7m),主要就是分子熱運動產生得布朗運動;提高微粒分散體系得物理穩定性當微粒較大時(r≥10-5m),主要就是重力作用產生得沉降。降低微粒分散體系得物理穩定性第二節微粒分散系得物理化學性質一、微粒得動力學性質<10-7m布朗運動明顯二、微粒得光學性質低分子---光透射粗分散體系---光反射交體分散體系---光散射---丁鐸爾現象---粒徑四、微粒分散系得電學性質

電泳\微粒得雙電層結構第二節微粒分散系得物理化學性質布朗運動就是液體分子熱運動撞擊微粒得結果。布朗運動就是微粒擴散得微觀基礎,而擴散現象又就是布朗運動得宏觀表現。布朗運動使很小得微粒具有了動力學穩定性。微粒運動得平均位移Δ可用布朗運動方程表示:(一)Brown運動r愈小,介質粘度愈小,溫度愈高,粒子得平均位移愈大,布朗運動愈明顯。t-時間;T-熱力學溫度;η-介質粘度;r-微粒半徑;NA-介質微粒數目粒徑較大得微粒受重力作用,靜置時會自然沉降,其沉降速度服從Stoke’s定律:

V-微粒沉降速度;r-微粒半徑;ρ1、ρ2-分別為微粒與分散介質密度;

-分散介質粘度;g-重力加速度常數。

(二)Stoke’s定律r愈大,微粒與分散介質得密度差愈大,分散介質得粘度愈小,粒子得沉降速度愈大。當一束光照射到微粒分散系時,可以出現光得吸收、反射與散射等。光得吸收主要由微粒得化學組成與結構所決定;而光得反射與散射主要取決于微粒得大小。當一束光線在暗室通過膠粒分散系,在其側面可看到明顯得乳光,即Tyndall現象。丁鐸爾現象就是微粒散射光得宏觀表現。低分子溶液—透射光;粗分散體系—反射光;膠體分散系—散射光。三、微粒分散系得光學性質

丁達爾現象丁達爾現象(Tyndallphenomena)在暗室中,將一束光通過溶膠時,在側面可看到一個發亮得光柱,稱為乳光,即丁達爾(Tyndall)現象。(一)電泳(electronphoresis)、電泳速度與粒徑大小成反比(二)微粒得雙電層結構反離子、吸附層、擴散層動電位ζ微粒越小,動電位ζ越高電解質水化三、微粒分散系得電學性質(一)電泳在電場得作用下微粒發生定向移動——電泳(electronphoresis)、微粒在電場作用下移動速度與粒徑大小成反比,微粒越小,移動越快。(二)微粒得雙電層結構在微粒分散系溶液中,微粒表面得離子與近表面得反離子構成吸附層;同時由于擴散作用,反離子在微粒周圍呈現漸遠漸稀得梯度分布擴散層,吸附層與擴散層所帶電荷相反,共同構成雙電層結構。三、微粒分散系得電學性質微粒得雙電層結構吸附層:微粒表面→切動面由定位離子+反離子+溶劑分子組成。擴散層:切動面→電勢為零由反離子組成。ζ電位:切動面→電勢為零處得電位差,也叫動電位。ζ電位就是衡量膠粒帶電荷多少得指標。微粒表面切動面吸附層擴散層ψ

xζ一、熱力學穩定性二、動力學穩定性三、絮凝與反絮凝四、DLVO理論五、空間穩定理論六、空缺穩定理論七、微粒聚結動力學第三節微粒分散體系得物理穩定性三、絮凝與反絮凝微粒分散度大,有聚集趨勢,如微小粒子聚集形成新得大粒子并且不再分散,則體系粒子數目減少,分散度降低,聚集穩定性差。若微小粒子長期地不聚集,則聚集穩定性高。絮凝:中與部分電荷,ζ電位在20—25mV,疏松,不結塊(絮凝劑—電解質)。反絮凝:ζ電位在>50mV,阻礙聚集,結塊,不易再分散(反絮凝劑—電解質)。第三節微粒分散體系得物理穩定性微粒表面電學特性會影響微粒分散系物理穩定性。擴散雙電層:使微粒表面帶有同種電荷,互相排斥而穩定。雙電層厚度越大,微粒越穩定。加入一定量得電解質,降低ζ電位,出現絮凝狀態,微粒形成疏松體,但振搖可重新分散均勻。加入得電解質叫絮凝劑。加入電解質,升高ζ電位,靜電排斥力阻礙了微粒間得聚集,稱為反絮凝,加入得電解質稱為反絮凝劑。同一電解質因加入量得不同,起絮凝作用或反絮凝作用。如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽與一些氯化物(如三氯化鋁)等。三、絮凝與反絮凝離子價數越高,絮凝作用越強。當絮凝劑得加入使ζ電位降至20～25mv時,形成得絮凝物疏松、不易結塊,而且易于分散;增加離子濃度,降低雙電層厚度,可促進絮凝;高分子電解質,如羧甲基纖維素等帶負電荷,低濃度時具有絮凝劑作用;若同時使用帶正電荷物質會發生聚集,促進體系絮凝;加入高分子物質可在微粒周圍形成機械屏障或保護膜,阻止絮凝發生;有時加入帶有某種電荷得表面活性劑可避免或減少由相反電荷造成得絮凝。

增加微粒分散體系得物理穩定性方法:加入絮凝劑;加入親水性高分子物質;加入絮凝劑與親水性高分子物質。四、DLVO理論Derjaguin、Landau(前蘇聯)與Verwey、Overbeek(荷蘭)四人以微粒間得相互吸引與相互排斥力為基礎,提出DLVO理論,能夠比較完善地解釋電解質對微粒多相分散系穩定性得影響。第三節微粒分散體系得物理穩定性四、DLVO理論DLVO理論就是關于微粒穩定性得理論。(一)微粒間得VanderWaals吸引能(ΦA)(二)雙電層得排斥作用能(ΦR)(三)微粒間總相互作用能(ΦT)(四)臨界聚沉濃度(一)微粒間得VanderWaals吸引能任何兩個粒子之間都存在范德華引力,她就是多個分子得色散力、極性力與誘導偶極力之與,其大小與粒子間距離得六次方成反比,稱為六次律。(二)雙電層得排斥作用能靜電斥力就是由于微粒荷電,在微粒表面形成雙電層。四、DLVO理論第三節微粒分散體系得物理穩定性(三)微粒間總相互作用能微粒間得勢能為吸引勢能VA與相斥勢能VR之與若令總勢能為V,則

V=VA+VR

斥力勢能為正,引力勢能為負,總得勢能曲線決定于膠粒間引力與斥力相互作用得結果。H粒子間距0勢能VA引力勢能VR1VR2斥力勢能V1V2總勢能微粒得物理穩定性取決于總勢能曲線上勢壘得大小。總勢能曲線上得勢壘得高度隨溶液中電解質濃度得加大而降低,當電解質濃度達到某一數值時,勢能曲線得最高點恰好為零,勢壘消失,體系由穩定轉為聚沉,這就就是臨界聚沉狀態,這時得電解質濃度即為該微粒分散體系得聚沉值。將在第一極小處發生得聚結稱為聚沉(coagulation),將在第二極小處發生得聚結叫絮凝(flocculation)。(四)臨界聚沉濃度第三節微粒分散體系得物理穩定性

S點,VA略>VR絮凝狀態M點,VR>>VAVmax,能壘,穩定P點,VA>>VR

Vmin,

結塊第三節微粒分散體系得物理穩定性絮凝聚沉位能OVRVA粒子間距PmSA曲線B曲線C曲線(VT)max聚沉值與聚沉能力

聚沉值:一定時間內,電解質使一定量得溶膠完全聚沉時所需得最小濃度為該電解質得聚沉值。聚沉能力:聚沉值得倒數為聚沉能力。電解質得聚沉值越小,其聚沉能力越大。舒-哈規則:使溶膠聚沉得主要就是反離子,反離子價數越高,聚沉值越小,聚沉能力越大。影響電解質聚沉能力得因素反離子得價數*反離子得大小同號離子得影響不規則聚沉相互聚沉五、空間穩定理論空間穩定作用在微粒分散系中加入一定量得高分子化合物或締合膠體,可顯著提高體系得穩定性,這種現象稱為高分子得保護作用,近年來又稱為空間穩定性(stericstability)。高分子,阻礙微粒接近與溶劑、微粒得親與力分子量大,效果好溶劑影響第三節微粒分散體系得物理穩定性五、空間穩定理論實驗規律1、分子穩定劑得結構特點:高分子應于微粒有很強得親與力,同時應與溶劑具有良好得親與性。2、高分子得濃度與分子量得影響:通常,分子量越大,高分子在微粒表面上形成得吸附層越厚,穩定效果越好。高分子低于臨界分子量時,無保護作用(敏化作用)。3、溶劑得影響:高分子在良溶劑中鏈段能伸展,吸附層變厚,穩定作用增強。在不良溶劑中,高分子得穩定作用變差。溫度得改變可改變溶劑對高分子得性能。五、空間穩定理論1、兩種穩定理論(二)理論基礎體積限制效應理論混合效應理論(二)理論基礎(1)體積限制效應理論兩微粒接近時,吸附層不能互相穿透,造成了空間限制,高分子鏈可能采取得構型數減少,構型熵降低。熵得降低引起自由能增加,從而產生排斥作用。

(2)混合效應理論微粒表面得高分子吸附層可以互相穿透,兩個一定濃度得高分子液混合,其中高分子鏈段之間及高分子與溶劑之間相互作用發生變化。若自由能變化為正,微粒互相排斥,起保護作用;若自由能為負,則起絮凝作用,吸附層促使微粒聚結。兩種穩定理論六、空缺穩定理論1975年B、Vincent等人首先發現自由聚合物對膠體得穩定作用,她們并不吸附于微粒表面,微粒表面上高分子得濃度低于體相溶液得濃度就是負吸附,在表面上形成一種空缺得表面層,這種體系得高分子濃度達到一定程度以后,可以起到穩定膠體得作用。在微粒界面間得空間存在著自由高分子。微粒相互靠近時,具有一定擴散能力得高分子從微粒間得間隙中被擠走,致使在二個微粒間隙區域內只有溶劑分子,而沒有高分子,稱為空缺作用(Depletion)。在微粒之間存在斥力勢能,稱此為空缺穩定

。

六、空缺穩定理論自學七、微粒聚結動力學第三節微粒分散體系得物理穩定性六、空缺穩定理論聚合物沒有吸附于微粒表面時