抗生素是新生兒重癥監護室(neonatalintensivecareunit,NICU)常用的藥物之一，新生兒早發型敗血癥(early-onsetsepsis,EOS)是早產兒常見的臨床問題，為預防EOS的發生，臨床上對于存在感染高危因素的早產兒生后即開始經驗性抗生素治療。有研究顯示，胎齡<34周的早產兒在出生后接受經驗性抗生素治療的比例高達88.4%[1]。疑似感染患兒的臨床表現無特異性，但感染后病情惡化的風險高，因此臨床醫生通常積極使用抗生素治療。抗生素治療可能在生后早期即產生嚴重的不良后果，這與初始腸道菌群定植時間相吻合[2]。雖然尚不清楚抗生素暴露在多大程度上破壞了發育中的嬰兒腸道菌群的定植，但早產兒的腸道菌群與健康的足月兒不同。新生兒腸道微生物組在代謝和免疫通路的開發和建立中起著關鍵作用。目前已發現多種因素可以改變嬰兒腸道微生物菌群，包括胎齡(足月與早產)、分娩方式(陰道分娩與剖宮產)、胎膜早破、抗生素使用、喂養(母乳與配方奶)、腸內喂養延遲等。抗生素可能導致腸道菌群定植異常，減少微生物多樣性，延遲正常胃腸道有益菌群的定植，促進病原體和耐藥菌增殖。不必要的抗生素治療會擾亂新生兒體內微生物菌群，并可能導致耐藥菌定植。此外，生命早期接觸抗生素與多種不良結局相關，如新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizingenterocolitis,NEC)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)、早產兒視網膜病變(retinopathyofprematurity,ROP)、遲發性敗血癥(late-onsetsepsis,LOS)、囊性腦室周圍白質軟化癥(periventricularleukomalacia,PVL)、侵襲性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)和死亡[3]。現對早產兒預防性使用抗生素對腸道菌群及近期結局的影響進行綜述。新生兒出生后腸道微生物定植數量及種類逐漸增多和演化，其定植過程受多種因素的影響。研究表明新生兒微生物的定植始于宮內[4]。新生兒從母親產道娩出時，大量的細菌開始在腸道定植。新生兒出生后，由于腸道內的氧氣含量較高，最初會有一些需氧菌或兼性厭氧菌如大腸桿菌開始定植；幾天后腸道環境會逐漸轉變為缺氧狀態，這時一些厭氧菌如雙歧桿菌、梭菌和擬桿菌開始生長繁殖。嬰幼兒腸道菌群主要由變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、疣狀微生物門和擬桿菌門周圍環境等多種因素的影響[6]。研究表明，新生兒短期使用抗生素(<3d)對腸道菌群的多樣性只有短暫輕微的影響，腸道菌群多樣性的下降可以在第三周就恢復到第一周的水平。而早產兒在接受4~7d經驗性抗生素治療后腸桿菌定植比例更高，細菌多樣性更低[7]。早產兒使用抗生素后腸道菌群中變形菌、擬桿菌等減少，而腸球菌、葡萄球菌等潛在致病菌增加[8]。細菌對抗生素產生耐藥性的主要原因在于抗生素的廣泛使用及過度使用帶來的選擇性壓力，超過80%的早產兒在出生后72h內接受抗生素治療，這可能對早產兒腸道微生物群產生干擾，從而對嬰兒的健康和疾病產生深遠影響。腸道微生物群的改變可能會損害代謝和免疫系統的發育。抗生素耐藥基因庫可能因此得到富集，影響脆弱人群感染的風險。抗生素通過抗生素耐藥基因表達和抗生素濃度影響細菌藥物敏感性[9]。微生物群中的抗生素耐藥基因集合成為其核心特征，病原體可以通過水平基因轉移獲得抗生素耐藥基因，表現出抗生素耐藥性。研究表明，嬰兒期腸道微生物群的多樣性和成熟度受抗生素暴露的直接影響，導致腸道微生物群的組成和多樣性降低，這些變化可能會持續更長時間[10]。腸道微生物群的破壞可能是影響健康的NEC是早產兒出生后最初幾天死亡的主要原因，早產兒腸道不成熟、腸內喂養超負荷、腸道微生物群變化和炎性反應被認為是早產兒NEC的主要致病因素[11]。在中國，出生體重<1500g和<1000g早產兒NEC發病率分別為5.5%和7.0%,胎齡<32周和<28周早產兒NEC發病率分別為4.8%和7.6%[12]。回顧性研究表明，早期使用抗生素與發生NEC的風險增加有關。在出生后的7~14d內，每增加一天的抗生素暴露，會使NEC的發生風險增加7%~20%[13]。有學者研究了早期抗生素對新生兒結局的影響，發現與未治療的對照組相比，早期抗生素暴露(≤3d)與NEC的發生風險降低有關[14]。一項基于人群的研究顯示，在胎齡32周的早產兒中，暴露于抗生素3~5d的早產兒較暴露于抗生素0~4d的早產兒的NEC發生率更高[3]。通常認為早期抗生素通過抑制素暴露組。與未暴露或暴露于較短療程的早產兒相比，接受5~7d抗生素使用引起的腸道菌群早期紊亂與NEC密切相關。抗生素廣泛是導致BPD發生的主要致病機制，出生后早期和長期接觸抗生素會增加低出生體重兒發生BPD的風險。在一項納入21540例嬰兒的等[16]研究表明，在出生后第一周內，經驗性抗生素治療持續超過48h,與BPD風險增加有關。在一項納入200例嬰兒的研究隊列中，與未早期接觸抗生素的嬰兒相比，抗生素暴露(1~7d)的嬰兒發生中度至重度BPD或死亡的風險增加[17]。早期抗生素暴露可能會破壞新生兒腸道微生物群，導致先天免疫機制失調，這些機制通過腸-肺軸引起氣道和全身炎癥，最終增加BPD的風險。這可能與抗生素引發的腸道微生物群分類和功能多樣性的改變有關，延長了健康微生物群的恢復時間，增加了病原體入侵的機會。一項動物實驗表明，在抗生素治療的小鼠中，厚壁菌門、擬桿菌門的相對豐度顯著降低，變形菌門和檸檬酸桿菌屬相對豐度顯著增加。與既往研究一致，抗生素誘導腸道菌群失調可導致擬桿菌門和厚壁菌門相對豐度降低，變形桿菌門相對豐度增加[18,19]。早期氣道微生物群宏基因組的改變以及由此產生的早產兒代謝組學的變化，可能會引起短鏈脂肪酸腸道微生物群多樣性降低以及變形菌相對豐度的增加與極低出生體重兒發生BPD的風險增加有關。經驗性抗生素治療持續時間每增加一天，發生BPD的風險就會增加。因此限制NICU中不必要的抗生素使用仍然是一個重要目標。此外，更好地了解抗生素使用如何影響新生兒期的疾病風險可能有助于確定發育中的微生物組與新生兒疾病之間的相互作用。4抗生素與腸道菌群對ROP的影響ROP是全球兒童失明的主要原因。許多因素在視網膜病變中起作用，其中包括抗生素及早期腸道微生物組。隨著腸道-視網膜軸的發現，近年來的研究顯示腸道微生物組與眼部健康密切相關，腸道菌群失調可能參與多種眼部疾病的發生發展[20]。抗生素暴露的早產兒腸道菌群多樣性降低、腸桿菌豐度增加。而腸桿菌科和精氨酸生物合成途徑的激活與黃斑變性有關，黃斑變性是另一種由血管內皮生長因子驅動的新生血管性視網膜疾病。腸桿菌科中的一些菌株，特別是促炎性大腸桿菌菌株，已被證明可以上調血管內皮生長因子。高通量測序顯示，小鼠視網膜胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、IGF-1受體、血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體基因表達可能受微生物組狀態的調控[21]。微生物組可能通過IGF或血管內皮生長因子的失調來影響ROP。總之，抗生素通過影響腸道微生物組而與ROP發生風險相關，具體機制還需進一步探索。5抗生素與腸道菌群對PVL的影響PVL是早產兒一種嚴重的腦損傷，常導致一系列神經行為后遺癥。PVL的發生與多種因素有關，如缺氧缺血、感染、炎癥等。PVL在早產兒中發病率較高，尤其是在低胎齡兒中。在納入209例患兒的研究中，<28周早產兒的患病率為39.6%,<32周為27.4%,<37近年來，研究發現腸道微生物群在宿主免疫調節、炎癥反應等方面具有重要作用。而抗生素的過度使用可能破壞腸道微生物群，導致菌群紊亂，減弱腸道屏障和免疫功能，增加宿主炎癥反應，從而對早產兒的健康產生不利影響[8]。鑒于PVL的發病與全身炎癥反應密切相關，抗生素導致的腸道菌群紊亂可能是其中一個危險因素。早產兒暴露于抗生素的時間越長，發生PVL的風險越高。有學者提出，抗生素通過引起腸道菌群失調，導致腸源性細菌或毒素移位，刺激全身炎癥反應，最終可能促使PVL的發生[23]。現有研究提示抗生素使用與PVL發生存在一定關聯，其可能機制包括誘導腸道菌群紊亂，仍需更多研究探索抗生素-腸道菌群-PVL之間的因果關系及其影響LOS通常指在新生兒出生3d后從血培養中檢測到病原體，并繼續進行基于病原體的抗生素治療≥5d,是早產兒常見的并發癥。超低出生體重兒(extremelylowbirthweight,ELBW)早發性膿毒癥的發病率為2%~3%。早產兒由于免疫功能不成熟，更易發生LOS,引起持續炎癥和器官功能障礙。此外，微生物的定植和演變與LOS的易感性增加有關。抗生素的使用可能會干擾腸道微生物的平衡，臨床發病前的抗生素暴露與LOS的發生呈負相關，長期暴露于抗生素與較高的LOS風險相關[24]。長期經驗性抗生素治療(>4d)導致LOS和LOS/死亡發生率增加1.25~2.5倍[2]。LOS最常檢測到的病原體是凝固酶陰性葡萄球菌，這類細菌在早產兒中引起的革蘭陽性菌血癥超過50%。此外，LOS還可由大腸桿菌、B組鏈球菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、念珠菌和假單胞菌等細菌引起[25,26]。有學者對16SrDNA基因測序發現，出生3d內，新生兒腸道菌群的分布出現顯著變化，厚壁菌門的相對豐度上升，而放線菌門顯著減少[27]。提示腸道菌群在出生后早期就開始經歷重塑，而這一過程可能受到抗生素等多種因素的影響。多種因素共同導致早產兒腸道菌群紊亂，進而引發LOS等不良結局。早產兒腸內喂養延遲、免疫系統不成熟、早產兒暴露于廣譜抗生素等因素共同導致腸道菌群定植障礙，使其腸道屏障完整性受損，使病原微生物移位，進而誘發膿毒癥、NEC、LOS和多器官功能衰竭。早產兒腸道菌群早期紊亂與LOS密切相關。抗生素廣泛使用可能通過抑制正常菌群、促進條件致病菌定植等機制，破壞腸道穩態，增加LOS風險。同時，菌群失調還可能影響腸道屏障和免疫功能，為病原體入侵創造條件。7抗生素與腸道菌群對IFI的影響NICU中的新生兒發生IFI的風險增加與廣譜抗生素使用相關[28,29]。白色念珠菌是導致真菌感染的主要病原體，念珠菌病發病率為2.4%~20.2%,與住院期間接受廣譜抗生素的平均天數相關。廣譜抗生素包括第三代頭孢菌素類、第四代頭孢菌素類、碳青霉烯類、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素和利奈唑胺。研究表明，暴露于第三代頭孢菌素或碳青霉烯類會增加IFI(主要是念珠菌感染)的風險[30]。早產兒更容易早期定植念珠菌，這是由于免疫系統不成熟以及皮膚和黏膜完整性受損。此外，長期使用抗生素可能會抑制正常菌群并使念珠菌占據主導地位，從而促進侵襲性念珠菌感染。白色念珠菌可以通過表達在抗生素誘導的細菌微生物群改變后維持腸道定植的基因來適應腸道環境。在ELBW嬰兒中，侵襲性念珠菌病很常見，通常是致命的，并且經常導致神經發育不良的結果。侵襲性念珠菌病是極早產兒傳染病相關死亡的第二大常見原因。當疑似感染的嬰兒接受廣譜抗生素治療后仍未改善時，通常根據經驗開始抗真菌治療。盡管進行了抗真菌治療，但仍有70%的患兒在抗真菌治療過程中死亡，近50%的幸存者出現神經發育障礙[31]。有研究表明，真菌種群在患兒生長發育過程中發生顯著變化，并在抗生素暴露后真菌種群增加[32]。盡管努力識別糞便樣本中的真菌特征，但其中發現的真菌種類仍很少。目前尚無法確定抗生素使用所帶來的具體影響，但已證實與真菌特征相關的細菌多樣性正在減少。早產兒生命早期暴露于抗生素會影響胃腸道微生物群結構。盡快停止抗生素使用可以恢復微生物群。長期使用抗生素可能引起的微