子宮容受態的細胞和分子基礎2025娠結局。每個自然周期中，妊娠成功率只有不到30%,其中，圍植入期的妊娠丟失是妊娠失敗的一個主要原因[1-2]。胚胎植入的先決條件是：獲得植入能力的囊胚以及進入容受態的子宮內膜[3]。子宮容受態的缺主要原因之一[4]。子宮對胚胎植入的接受存活。子宮容受態只能維持一個較短的時間。在小鼠中，妊娠第1~3天是容受前期(妊娠第1天即小鼠交配見栓的當天),子宮在妊娠第4天建立容受態，然后在妊娠第5天下午之前迅速進入不應期。胚胎植入發生在妊娠第4天的半夜。在人類中，分泌期的前7d被認為是容受前期，子宮容受態出現在排卵后的第7~9天，隨后子宮進入不應期[5-6]。的波動變化，人類的月經周期可以劃分為3個時期：月經期、卵泡期(也稱增殖期)和黃體期(也稱分泌期)。在卵泡期，隨著卵泡逐漸發育成熟體分泌的孕酮和雌激素的作用下，子宮內膜進質細胞向特化的、分泌型蛻膜細胞進行轉化做準備。子宮容受態的“窗口期”出現在分泌中期。如果沒有胚胎植入，在小鼠動物模型中，妊娠第1天，子宮內膜上皮細胞在排卵前雌激素的影響下處于增殖狀態。從妊娠第3天開始，新形成的黃體合成并分泌大量孕酮，刺激子宮內膜基質細胞的增殖，同時抑制上皮細胞的增殖。妊娠第4宮進入容受態，而胚胎植入發生在妊娠第4天半夜[6]。在幾乎所有物種中，孕酮對于子宮容受態的建立都是必不可作用則取決于物種。如上文所述，在大鼠和賴于植入前的雌激素。然而，在豚鼠、兔子和恒誘導子宮容受態的建立。但是值得注意的是，雌激素的作用并不能完全被排除，因為這些物種的囊胚能夠合成并分泌一定量的雌激素。人類子宮容受態和胚胎植入是否需要植入前的雌激素尚存在爭議[3,5]。穩定性、亞細胞定位、染色質結合和轉錄活括轉錄水平、轉錄后水平和翻譯后水平的調控移酶METTL3介導的N6-腺苷酸甲基化(m6A)修飾能夠通過在轉錄后水平影響PR表達，從而參與調控子宮容受最終引起子宮容受態缺陷和胚胎植入失敗[8]。子宮中的核受體共激活因子NCOA6能夠促進ER的泛素化并加速其降解。NCOA6的缺失會引起子宮中ER蛋白異常上調，干擾雌、孕激素信號的平衡，造成子宮容受態異常[9]。子宮中的絲裂原活化蛋白激酶p38a能夠通過磷酸化E3泛素連接酶UBE3C,從而抑制其介導的PR蛋白泛素化降解。子宮條件敲除p38a同樣導致PR蛋白水平下調，孕酮響應下降，子宮酮抵抗”[11-12]。最近的一項研究證實，三基序蛋白TRIM28能夠與ER、PR形成復合體，影響其在染色質上的結合及其轉錄調控功能，子宮SOX17等轉錄因子能夠與PR共同結合在染色質上，促進孕酮靶基因的轉錄，從而有利于子宮容受態的正常建立[14-16]。多梳蛋白抑制復合物1(BMI1)能夠直接結合PR和E3泛素連接酶E6AP,增強PR的泛素化和轉錄活性，從而促進孕酮響應，有利于子宮容受態的建立。而且，在自發流產患者的子宮內膜中，BMI1水平也是顯著降低的[17]。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2通過去磷酸化激活SRC激酶，從而促進其介導蛋白磷酸化，增強ER的轉錄活性以及ER靶基因PR的表達，對于子宮容受態建立非常重要[18]。子宮容受態的建立伴隨著子宮腔上皮細胞的以及胚源信號的影響[19]。植入前子宮腔上皮細胞分化過程中的一個標志性事件是質膜的重塑[20]。在排卵前雌激素的影響下，子宮腔上皮細胞頂端表面具有較長的微絨毛。隨著孕酮水變得扁平或消失。在胚胎植入前，腔上皮頂端物，稱為胞飲突。微絨毛的扁平化/消失和胞飲突的出現被認為是子宮容受態的形態學標志，有利于囊胚在子宮內膜表面的黏附[20-21]。微絨毛的扁平化或消失與細胞骨架重塑具有密切聯系[22]。有研究表明，子皮細胞中，這些細胞骨架相關基因的水平異常升高，導致質膜重塑受阻，微絨毛無法消失，腔上皮分化異常，子宮容受態建立失敗[23]。此外，子宮腔上皮細胞表面的糖蛋白會阻礙胚胎與胎植入前腔上皮中的糖蛋白必須及時下調。其中，黏蛋白MUC1是一類被抑制。在很多子宮容受態異常的小鼠模型中，都存在MUC1在上皮中的異常滯留[19]。除了頂端的變化之外，子宮腔上皮細胞質膜重塑也包括側面的變化，例如緊密連接、黏附連接的重塑的連接，有利于后續胚胎的植入[19]。之前的研究發現，同源框轉錄因子MSX1/2的缺失會引起腔上皮細胞中緊密連接蛋白CLDN1的顯著上調，并通過調控WNT5A影響鈣黏蛋白E-CADHERIN/環連蛋白β[24]。另外，信號轉導子和轉錄激活子STAT3的功能缺失同樣會導致緊密連接和黏附連接蛋白表達的紊亂，最終引起胚胎植入異常[25]。植明，子宮容受態建立時腔上皮細胞中質子泵亞單位ATP6VOD2表達顯著上調[26],表明溶酶體酸化程度升高。由于溶酶體酸度與其活性密切相關，這說明子宮容受態伴隨著腔上皮細胞中囊泡轉運和物質循環的增強。在2024年剛發表的一項研究中，研究人員證實囊胚分泌的胰島素樣生長因子2(IGF2)通過激活腔上皮細胞中的STAT3,誘導溶酶體水解酶的表達，增強溶酶體的酸化，降解緊密連接蛋白CLDN1和糖蛋白MUC1胎植入[27]。在2024年發表的另一項研究中，研究人員為了全面探究圍植入期子宮腔上皮細胞的動態分化，分離了小鼠妊娠第2.5~4.5天的子宮腔上皮進行RNA-seq分析。測序結果表明，妊娠第2.5天的子宮上調，提示植入前子宮腔上皮細胞分化伴隨著脂質代謝的明顯變化[23]。已有文獻報道，細胞質磷脂酶cPLA2和環氧化酶COX2在小鼠胚胎植入過程中扮演重要的角色。子宮中cPLA2的缺失導致胚胎植入延遲以及胚胎在子宮中定位異常[28],而COX2的敲除則會造成胚胎植入的失敗[29]。此外，溶血磷脂酸受體LPA3缺失的雌鼠胚胎植入失敗，腔上皮細胞分化存在缺陷[30]。如果在子宮上皮細胞中特異性敲除抑制脂質過氧化反應的谷胱甘肽過氧化物酶GPX4,也會引起胚胎植入的缺陷，證明子宮腔上皮細胞中脂質過氧化水平的異常升高會損害子宮容受態的建立[31]。基于妊娠第2.5~4.5天小鼠子宮的生有關[32]。白血病抑制因子(LIF)在子宮容受態建立和胚胎植入過程中扮演了重要的角色。小鼠中，在妊娠第4天上午的雌激素的作用下，LIF表達在子宮這一時空動態表達提示LIF在子宮容受態建立和胚胎植入過程中具有雙重功能。LIF缺失的雌鼠胚胎植入完全失敗[35]。研究表明，LIF能夠替代妊娠第4天上午的小雌激素峰誘導容受態的建立[36]。LIF通過結合其在子宮腔上皮細胞中的受體LIFR,招募輔受體GP130,激活下游的STAT3信號通路，從而發揮其功能。子宮L失均導致子宮容受態的異常[37-39],這進一步證實了LIF-LIFR/GP130-STAT3信號在子宮容受態建立和胚胎植入中的關鍵作[40]。肌節同源框蛋白MSX1在小鼠妊娠第4天上午短暫地表達于子失的小鼠子宮上皮細胞中MSX1無法按時下調[24,41],說明LIF信號參與調控MSX1的表達。子宮條件敲除MSX1會導致胚胎植入受損、雌鼠生育力下降，而同時敲除MSX1和MSX2則會造成胚胎植入的完全失敗。在MSX1/2雙敲的子宮中，子宮容受態明顯缺陷，能夠通過調控WNT5A影響E-CADHERIN/β-CATENIN復合體的形成。這些結果證實MSX通過調控腔上皮細胞極性參與子宮容受態的建立[24,42]。轉錄因子GATA結合蛋白2(GATA2)在子宮上皮分化中同樣具有重要的功能。GATA2本身是一個孕酮靶基因，同時也能直接調的轉錄。除此之外，GATA2能夠與PR共同結合在很多孕酮靶基因上調GATA2的雌鼠子宮上皮細胞中PR表達降低，孕酮響應不足，從而導致內膜中也是保守的[14]。另外，已有研究證實，性別決定區Y框蛋白17(SOX17)是GATASOX17與GATA2、PR同時結合在很多基因的轉錄調控區，包括IHH。SOX17雜合突變的雌鼠由于胚胎植入異常導致生育力下降，子宮條件敲除SOX17的雌鼠同樣表現出胚胎植入失敗，這均是由于子宮上皮細胞孕此同時，在子宮上皮細胞中過表達PR,會阻礙FOXO1在容受態建立過程中入核發揮功能[44]。FOXO1和PR之間這種“互相排斥”的關系在人子宮內膜腺上皮細胞中同樣存在。然而，近宮容受態建立過程中，上皮細胞中的H3K27me3修飾能夠介導PR和血清糖皮質激素調節激酶SGK1的下調，其中SGK1的下調促使FOXO1表達還存在其他的調控機制[23]見圖1。STIK3+MsxiPFoxO1+plnplnp00lolnpolnpoololy子宮容受態涉及腔上皮細胞與基質細胞之間密切的互作，該過程受到雌、胞中的ER通過旁分泌方式誘導上皮細胞增殖[45-46],孕酮作用于基質和上皮細胞中的PR抑制雌激素誘導的上皮細胞增殖[47-48]。雌激素通過子宮基質細胞中的ER促進上皮細胞增殖。包括IGF1在內的生長因子在雌激素誘導的基質-上皮細胞互作中發揮了重要作用。研究表明，雌激素能夠誘導子宮基質細胞產生IGF1,IGF1作用于上皮細胞中的受體，促進上皮細胞中的DNA合成[49-52]。IGF1敲除小鼠的子宮中，雌激素無法很好地誘導上皮細胞增殖[53-54]。子宮條件敲除NCOA6的小鼠中，妊娠第4天上午子宮上皮細胞仍然持續增殖，這是由于基質細胞中ER表達異常上調造成的[9]。孕酮通過子宮基質和上皮細胞中的PR抑制雌激素誘導的上皮細胞增殖。前文提及的能夠調控PR表達、穩定性和轉錄活性的眾多分子，例如娠第4天上皮細胞的增殖無法被很好地抑制下來，從而引起容受態建立失敗[8,10-12,17]。除此之外，子宮條件敲除雞卵白蛋白上游啟動子[55-56]。另外，孕酮會誘導子宮基質細胞表達心臟神經嵴衍生物表達蛋白2(HAND2),子宮中HAND2的缺失會導致上皮細胞異常增殖、量產生成纖維細胞生長因子FGF,從而刺激上皮細胞持續增殖[57]。PBRM1能夠通過招募轉錄共激活因子至HAND2基因的增強子，增強HAND2的轉錄表達，從而促進子宮容受態的建立[58]。除了作用于基質細胞PR之外，孕酮也能直接作用于上皮細胞中的PR,調控上皮細胞中孕酮靶基因的轉錄和表達，例如IHH。上皮細胞分泌的IHH能夠作用于基質細胞中的受體PTCH1,激活Hedgehog信號通路，促進下游轉錄因子GLI1和COUP-TFII的表達[59-60]。IHH對于子宮容受態的建立非常重要，其敲除會導致子宮雌激素響應異常升高[61-62]。見圖1。流。雖然很久之前人們就已發現囊胚的狀態能夠決定植入窗口[63],但皮生長因子(HB-EGF)。在小鼠中，通過對比休眠囊胚和激活囊胚的全與此同時，HB-EGF在胚胎植入前大約6h開始表達于黏附位點處的子宮腔上皮細胞[65],其受體ERBB1和ERBB4在囊胚表面的表達和活性也出現上調[66]。如果將包被了HB-EGF的囊胚大小的瓊脂糖珠子的表達，并且誘導血管通透性增加等類似于胚胎植入引起的生理變化[64,67]。同時，子宮上皮細胞來源的HB-EGF信號反過來作用于囊胚，促進滋養層細胞的分化和侵襲[68]。這些發現證明，HB-EGF以自分泌HB-EGF高表達于處于容受態的子宮內膜中[69-70],其受體ERBB4則定位于滋養外胚層表面[71],提示HB-EGF-ERBB4信號在人類胚胎植入過程中同樣介導了胚胎與母體子宮的互作。除了HB-EGF之外，一些促炎因子[例如腫瘤壞死因子a(TNF-a)和鈣結合蛋白(S100A9)]達迅速上調，并誘導S100A9的表達。包被了S100A9的瓊脂糖珠子能夠誘導假孕小鼠子宮出現類植入反應[72]。另一項研究發現，胚胎分泌進上皮細胞凋亡，從而有利于胚胎植入子宮內膜[73]。除了誘導腔上皮上皮焦亡產生的炎癥信號會進一步促進蛻膜化的發生[74]。胚胎分泌的IGF2信號同樣在子宮容受態建立和胚胎植入過程中扮演重要的胚來源的IGF2通過激活子宮腔上皮細胞中的STAT3通路，誘導溶酶體的酸化，降解CLDN1的建立和后續胚胎植入[27,75]。此外，胚胎來源的血小板源性生長因子PDGFa和肝配蛋白EFNA3/4信號能夠通過誘導植入前子宮腔上皮細胞的分化，促進子宮容受態建立和后續胚胎黏附[32]。見圖1。的重要障礙。2017年的2篇文獻首次建立了人和小鼠子宮內