抗感染藥物臨床應用進展解放軍總醫院呼吸科劉又寧03抗感染藥物臨床應用進展抗感染藥物(anti-infectiveagents)

是指治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲病等）所致感染的各種藥物?？刮⑸锼幬?anti-microbialagents)

含義較抗感染藥物略窄，不包括抗蠕蟲藥物。概念03抗感染藥物臨床應用進展抗生素(antibiotics)：

原指在微量時對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產物；后將化學方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應的微生物產物，以及抗生素半合成衍生物統稱為抗生素?？咕幬?antibacterialagents):

指具有殺滅或抑制細菌活性主要供全身應用的各種抗生素及化學藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）03抗感染藥物臨床應用進展作用機理抑制細菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）作用核糖體30S亞基抑制蛋白質合成氨基糖苷類四環素類作用核糖體50s亞基抑制蛋白質合成大環內酯類氯霉素類林可霉素類干擾細菌細胞壁合成-內酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環絲氨酸損傷細菌細胞膜兩性霉素B、制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類

其它磺胺類和對氨基水楊酸（抑制細菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結核環脂酸合成）03抗感染藥物臨床應用進展抗感染藥物是現代醫療不可缺少的最重要的一類藥物，抗感染治療是臨床各科大夫必須掌握的本領之一，合理應用抗感染藥物會給患者帶來益處。反之，也會造成很大的危害。03抗感染藥物臨床應用進展我國抗感染藥物濫用現象嚴重03抗感染藥物臨床應用進展

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD200003抗感染藥物臨床應用進展

衛生總費用持續增長與抗感染藥物濫用有關

2000年衛生總費用4764億元藥費約2580億元，抗生素約為1030億元，占藥費43%

比1999年增長590億元。03抗感染藥物臨床應用進展

WHO最新的統計表明，在中國有二分之一的兒童一旦出現咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進行治療。就整個國家來說，有50%的人生病時使用抗生素，但事實上可能只有25%的患者生病時需要使用抗生素。03抗感染藥物臨床應用進展據全國兒科哮喘協作組于1998-1999年對全國83萬名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調查顯示，94%以上的哮喘兒童應用抗菌藥物治療。其中除部分哮喘患者合并感染為必須用藥外，多數為盲用或濫用。03抗感染藥物臨床應用進展西方發達國家醫院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。我國醫院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學會的統計是，

三級醫院70%，二級醫院80%，一級醫院90%。03抗感染藥物臨床應用進展抗生素濫用的結果，不僅浪費了國家有限的衛生資源，更為緊要的是，把人們的健康置予了一個非常危險的境地！

這已決不是危言聳聽。

03抗感染藥物臨床應用進展國內臨床各類抗菌藥物應用比例抗菌藥物比例(%)-內酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環內脂類4.0其他17.1

03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺類抗生素應用進展03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺環結構圖(1)

NSCOOHOR-CONH青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結構（：

-內酰胺環）03抗感染藥物臨床應用進展SCOOHR1-CONHONR

-內酰胺酶作用點-內酰胺環結構圖(2)頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結構（：

-內酰胺環）03抗感染藥物臨床應用進展頭孢菌素分代原則第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢匹羅)03抗感染藥物臨床應用進展細菌產-內酰胺酶及對策03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺酶的分類

Bush分型遺傳類型分子分型水解底物譜酶抑制劑代表酶CAEDTA1質粒/染色體C頭霉素、頭孢類--AmpC,MIR-1,2a質粒A青霉素+-普通青霉素酶2b質粒/染色體A青霉素、頭孢類+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be質粒A青霉素、頭孢類、單環類+-TEM-3~26,SHV-2~62br質粒A青霉素±-TEM-30~36,TRC-12c質粒A青霉素+-PSE-1,3,42d質粒D青霉素±-OXA-1~11,PSE-22e質粒A頭孢類+-從普通變形菌誘導的頭孢菌素酶2f染色體A青霉素、頭孢類、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13質粒B青霉素、頭孢類、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金屬酶4//青霉素--洋蔥伯克霍爾德菌產生的青霉素酶03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺抗生素對抗-內酰胺

酶的水解作用的途徑提高

-內酰胺抗生素對-內酰胺酶的穩定性，使其不被破壞。如三代頭孢中的頭孢他啶，碳青霉烯類抗生素等。將一種-內酰胺抗生素與其他藥物或-內酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一種藥物（大多為-內酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制-內酰胺酶，保護原來的藥物不被破壞。03抗感染藥物臨床應用進展超廣譜

-內酰胺酶隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應用，產超廣譜

-內酰胺酶（ESBLs）的細菌越來越常見，大多數第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國不同地區、不同醫院細菌產生ESBLs的能力有所不同，以腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產ESBLs的比例在1350%或更高。一般第三代頭孢菌素應用得越早、越普遍的地區細菌產生ESBLs的比例越高。有的學者建議，醫院內細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。03抗感染藥物臨床應用進展Rotation,Substitution03抗感染藥物臨床應用進展各類抗生素對產ESBLs細菌的體抗菌外活性(1)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率(%)中介率(%)耐藥率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨芐西林64~>64>64>6400100

阿莫西林64~>64>64>6400100替卡西林128~>128>128>12802.5697.43哌拉西林32~>128>128>12807.6992.31美洛西林32~>64>64>64020.579.5阿莫西林/克拉維酸8/4~>64/3264/3264/322.5633.2864.16替卡西林/克拉維酸32/2~>128/264/2128/22.5653.7643.68氨卞西林/舒巴坦

4/2~>64/3216/864/3215.3635.8448.8美洛西林/舒巴坦2/4~>64/432/464/417.9279.522.56頭孢哌酮/舒巴坦4/4~>64/6416/1632/3256.3241.122.56派拉西林/他唑巴坦8/4~>128/416/464/453.7643.682.5603抗感染藥物臨床應用進展各類抗生素對產ESBLs細菌的體抗菌外活性(2)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率中介率耐藥率(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)頭孢哌酮32~>64>64>6402.5697.43頭孢他啶<0.5~>6441667.677.7325.6頭孢地嗪64~>64>64>6402.5697.43頭孢吡肟<1~64166441.0338.4620.51頭孢美唑1~>6421692.322.565.13頭孢西丁<0.5~>642894.882.562.56拉氧頭孢<0.5~>64<0.06197.4402.56伊米培能<0.5<0.5<0.510000美羅培南<0.5<0.5<0.510000復方磺胺甲惡唑<0.25/4.8~>32/608>32/60>32/6030.77069.23環丙沙星<0.06~>88>841.032.5656.41左旋氧氟沙星<0.06~>84>843.5910.2646.15阿米卡星<0.5~>64<0.06>6484.622.5612.8203抗感染藥物臨床應用進展三種酶抑制劑對不同類型

-內酰胺酶抑制能力比較-內酰胺酶（分子結構分型）IC50（μM）克拉維酸舒巴坦他唑巴坦A類PC1（金黃色葡萄球菌）TEM-1TEM-2TEM-6TEM-12SHV-1SHV-2SHV-5B類L1C類P99BIL-1FOX-1D類OXA-10.030.090.180.120.0120.030.050.01>400>100360>1001.80.086.18.70.450.085172.80.63>4005.618>1004.70.030.040.050.170.0130.140.130.08>4000.0093.21001.4注：1.IC50為50%酶活性被抑制時的

-內酰胺酶抑制劑濃度2.數據摘自:BushK,etal.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-123303抗感染藥物臨床應用進展目前臨床應用的各種

-內酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢曲松／舒巴坦派拉西林/他唑巴坦……

……03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應當強調指出的是，不是任意一種

-內酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應符合以下原則:1.配伍用后毒性不增加但有良好的協同殺菌作用;2.兩藥的藥代動力學特征應非常相似，比如達峰時間、排泄途徑以及在臟器中的濃度與分布等應盡量接近。否則就失去了二藥伍用制成合劑的價值。03抗感染藥物臨床應用進展為何產ESBLs細菌會對

酶抑制劑合劑耐藥？酶抑制劑劑量不足；產生分解酶抑制劑的酶其他機制03抗感染藥物臨床應用進展治療產ESBLs細菌感染的抗生素選擇

-內酰胺抗生素/-內酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素非-內酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機制產生耐藥03抗感染藥物臨床應用進展體外敏感的第三代、第四代頭孢能否用來治療產ESBLs細菌感染？03抗感染藥物臨床應用進展我國ESBLs的亞型大部分為CTX-M型，少部分為SHV型，很少有TEM型03抗感染藥物臨床應用進展AmpC-內酰胺酶03抗感染藥物臨床應用進展

AmpC酶為BushⅠ類

-內酰胺酶的代表，G-桿菌大多有一定產AmpC酶能力，但只有持續高產者才形成耐藥。03抗感染藥物臨床應用進展AmpC-內酰胺酶的分類根據其編碼基因的存在位置可分為：

1.質粒型AmpC-

內酰胺酶

2.染色體型AmpC-

內酰胺酶根據其表達水平是否能被

-

內酰胺抗生素等誘導可分為：

1.誘導性AmpC-

內酰胺酶

2.非誘導性AmpC-

內酰胺酶03抗感染藥物臨床應用進展質粒型AmpC-內酰胺酶報道者報道時間發現國家或地區產酶細菌MIR-1Papanicolaou等1990美國肺炎克雷伯桿菌CMY-1Bauernfeind等1989韓國肺炎克雷伯桿菌BIL-1Fosberry等1994巴基斯坦大腸桿菌FOX-1GonzalezLeiza等1994阿根廷肺炎克雷伯桿菌CMY-2Bauernfeind等1996希臘、土耳其、德國、美國肺炎克雷伯桿菌MOX-1Horri等1994日本肺炎克雷伯桿菌DHA-1Barnaud等1998沙特阿拉伯腸炎沙門氏桿菌LAT-1Tzouvelekis等1993希臘肺炎克雷伯桿菌FOX-2Bauernfeind等1997危地馬拉大腸桿菌ACT-1Bradford等1997美國肺炎克雷伯桿菌FOX-3Marchese等1998意大利產酸克雷伯桿菌LAT-2Gazouli等1996希臘肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、產氣腸桿菌CMY-3Bret等1998法國奇異變形桿菌CMY-4Verdet等1998突尼斯奇異變形桿菌ACC-1Bauernfeind等1998德國肺炎克雷伯桿菌LAT-3Gazouli等1998希臘大腸桿菌LAT-4Gazouli等1998希臘大腸桿菌MOX-2Boyer-Mariotte等1998希臘肺炎克雷伯桿菌CMY—5Wu等1999瑞典產酸克雷伯桿菌CMY-8Yan等2000臺灣肺炎克雷伯桿菌DHA-2Fortineau等2001法國肺炎克雷伯桿菌除DHA-1/2外，其他質粒型AmpC-內酰胺酶的表達水平不受

-內酰胺抗生素等因素的影響03抗感染藥物臨床應用進展

-內酰胺抗生素對高產AmpC酶

細菌的體外抗菌活性高產AmpC酶的細菌對大多數

-內酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環類抗生素及絕大多數頭孢菌素類）均表現為耐藥。第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以及碳青霉烯類抗生素對高產AmpC酶的細菌具有較好的抗菌活性?？股豈IC90敏感率(%)頭孢孟多>1280頭孢尼西>1288頭孢哌酮1288頭孢噻肟>12824頭孢唑肟>12830頭孢他啶12832頭孢匹羅(HR-810)3280頭孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧頭孢12860伊米培能4100SandersCCandSandersWEJr，JInfectDis，1986，154(5):792-800-內酰胺抗生素對高產AmpC酶細菌的體個抗菌活性03抗感染藥物臨床應用進展解放軍總醫院陰溝腸桿菌中產AmpC酶

或ESBLs菌株的分離情況（n=106）03抗感染藥物臨床應用進展解放軍總醫院產AmpC酶或ESBLs陰溝腸桿菌分離情況圓餅圖（n=106）03抗感染藥物臨床應用進展對第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產酶情況03抗感染藥物臨床應用進展解放軍總醫院耐藥陰溝腸桿菌產

ESBLs或AmpC酶的情況(n=42)03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對陰溝腸桿菌（n=106）的

體外抗菌活性（1）03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對陰溝腸桿菌（n=106）的

體外抗菌活性（2）03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對單純高產AmpC酶陰溝

腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（1）03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對單純高產AmpC酶陰溝

腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（2）03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對同時高產AmpC酶和ESBLs的

陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（1）03抗感染藥物臨床應用進展16種抗生素對同時高產AmpC酶和ESBLs的

陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（2）03抗感染藥物臨床應用進展產ESBLs或AmpC酶細菌的判定陰溝腸桿菌（1）頭孢哌酮R頭孢他啶I頭孢美唑S頭孢哌酮/舒巴坦S03抗感染藥物臨床應用進展產ESBLs或AmpC酶細菌的判定陰溝腸桿菌（2）頭孢哌酮R頭孢他啶R頭孢美唑R頭孢哌酮/舒巴坦I替卡西林/克拉維酸R頭孢吡肟S美洛培南S03抗感染藥物臨床應用進展產ESBLs或AmpC酶細菌的判定陰溝腸桿菌（3）頭孢他啶R頭孢曲松R頭孢西丁R頭孢哌酮/舒巴坦R頭孢吡肟R伊米配能S03抗感染藥物臨床應用進展產AmpC酶細菌感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素對其敏感的非

-內酰胺類抗生素(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機制產生耐藥03抗感染藥物臨床應用進展碳青霉烯類藥物亞胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆美羅培南比阿培南03抗感染藥物臨床應用進展碳青霉烯類抗生素美羅培南對DHP-Ι高度穩定，即提高了抗菌活性，又降低了其對腎及中樞的毒性?？蓡畏绞褂?。亞胺培南，帕尼培南在臨床應用中易被DHP-Ι水解，在使用時必須配合使用降低腎毒性的藥物或DHP-Ι抑制劑。03抗感染藥物臨床應用進展抗菌活性比較(G+)8>12828糞腸球菌（2222）0.50.25<0.06<0.06化膿鏈球菌（486）0.5320.51肺炎鏈球菌（PR，272）0.510.060.25肺炎鏈球菌（PS，1442）4<160.130.25金黃色葡萄球菌（MS，5258）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L）細菌類型和種別（菌株數目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染藥物臨床應用進展抗菌活性比較(G-)NT6422不動菌（589）641684綠膿假單胞菌（5946）0.060.130.130.03腦膜炎奈瑟菌（171）0.50.2540.13嗜血流感桿菌（1829）20.2540.25奇異變形桿菌（2511）1286410.25陰溝腸桿菌（2590）16110.06肺炎克雷折桿菌（2911）40.50.5<0.06大腸桿菌（7658）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L)細菌類型和種別（菌株數目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染藥物臨床應用進展抗菌活性比較(厭氧菌)1160.50.5厭氧陳鏈球菌1612882難辨梭狀芽胞桿菌（256）1160.25<0.06產氣莢膜梭狀芽胞桿菌（462）8<12810.5脆弱擬桿菌（1868）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L)細菌類型和種別（菌株數目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染藥物臨床應用進展藥代動力學參數比較73.174.166.9投藥1.0g40.038.830.1投藥0.5g曲線下面積（mg·h/L)/11.617.8穩態分布容量6552-6755投藥1.0g423526投藥0.5g血漿峰濃度（mg/L)0.840.930.96半衰期/13-122血清蛋白結合率（%）亞胺培南(1g)美羅培南(1g)動力學變量西司他丁

(1g)InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染藥物臨床應用進展注射用倍能臨床研究總結資料

解放軍總醫院北京醫院第三軍醫大學西南醫院一九九八年十一月03抗感染藥物臨床應用進展倍能與泰能臨床療效（%）比較0.9360.3800.44470.96000.8110.92751.0000.8690.89691.0000.1540.2019P89.83(53/59)89.39(59/66)有效率（%）55.93(33/59)63.64(42/66)痊愈率（%）總療效總計（125）62.50(5/8)63.64(42/66)有效率（%）12.50(1/8)9.09(1/11)痊愈率（%）總療效其他感染（19）100(13/13)100(17/17)有效率（%）84.62(11/13)82.35(14/17)痊愈率（%）總療效泌尿系統感（30）92.11(35/38)92.11(35/38)有效率（%）55.26(21/38)71.05(27/38)痊愈率（%）總療效呼吸道感染（76）對照組（59例）試驗組（66例）03抗感染藥物臨床應用進展喹諾酮類抗菌藥物03抗感染藥物臨床應用進展喹諾酮類藥物的優點

如口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應發生，抗菌譜較廣，組織穿透力強，在肺組織濃度高，對軍團菌等細胞內臨床應用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中絕大多數國內已能生產。03抗感染藥物臨床應用進展應用喹諾酮藥物應注意的問題（1）神經系統不良反應如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發生率較高，嚴重時可出現癲癇樣發作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關節發育，孕婦及兒童不宜應用。（3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。03抗感染藥物臨床應用進展應用喹諾酮藥物應注意的問題

（4）一些早期開發的藥物有較嚴重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發展很快。

(6）是否會對環境生態產生不良影響？03抗感染藥物臨床應用進展theophyllineconcentration(ug/ml)Theophylline+enoxacintheophylline(time:hour)Comparisonofserumtheophyllineconcentration-timecurveofproenoxacinandpostenoxacin03抗感染藥物臨床應用進展兒童是否可以應用的爭論毒副作用的原因？產生耐藥的顧慮?“兒童”的年齡界限?03抗感染藥物臨床應用進展喹諾酮的傳統分類開發年代適應癥范圍抗菌能力第一代萘定酸1962-1969尿路感染抗菌譜窄作用弱第二代吡派酸1970-1975尿路及胃腸道感染抗菌譜窄作用中等第三代氧氟沙星環丙沙星等1976-適用于各系統感染廣譜作用較強03抗感染藥物臨床應用進展喹諾酮的新分類方法第一代第二代第三代第四代藥物萘定酸吡派酸氧氟沙星環丙沙星等帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌譜Gˉ桿菌Gˉ桿菌為主Gˉ桿菌G+球菌Gˉ桿菌G+球菌厭氧菌應用范圍尿路感染或腸道感染各系統感染各系統感染各系統感染03抗感染藥物臨床應用進展90年代以后開發的喹諾酮類藥物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陸19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化學19903替馬沙星(temafloxacin)TemacAbbott19914蘆氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟羅沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937鈉地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制藥19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴羅沙星(balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化學14克林沙星(clinafloxacin)WamerLanbred15加替沙星(gatifloxacin)杏林16魯麗沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer03抗感染藥物臨床應用進展副作用明顯的幾種藥物替嗎沙星格帕沙星曲代沙星司帕沙星洛美沙星氟羅沙星依諾沙星03抗感染藥物臨床應用進展新喹諾酮對G-桿菌的活性一般說新喹諾酮藥物對革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強，對銅綠假單胞菌的活性可能還不如環丙沙星。03抗感染藥物臨床應用進展為何新喹諾酮適合

社會獲得呼吸道感染的治療對常見致病原的活性非典型致病原的增多與

-內酰胺＋大環內酯的比較03抗感染藥物臨床應用進展喹諾酮類抗菌藥物的

耐藥問題03抗感染藥物臨床應用進展解放軍總醫院大腸桿菌

耐環丙沙星的增長(％)耐藥率03抗感染藥物臨床應用進展

李家泰報告1998年7月-1999年6月全國13家醫院分離出的大腸桿菌，平均耐環丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕殺星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特別值得注意的是后兩種藥物，基本尚未在我國開始使用，但其耐藥率竟超過環丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。03抗感染藥物臨床應用進展耐環丙沙星大腸桿菌國家或地區年代與頻率北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%上海1996:56%1998:56.1%武漢1996:43%1999:53.0%廣州1999:79.8%美國、英國、加拿大1996:0%-1.0%北歐、中歐、南歐1998:0.2%-0.14%03抗感染藥物臨床應用進展

正確評價與合理應用喹諾酮類抗菌藥物劉又寧中華醫學雜志1996年淺議應用氟喹諾酮類抗菌藥物治療呼吸系感染的利弊劉又寧中華結核和呼吸雜志199803抗感染藥物臨床應用進展

為什么細菌對喹諾酮耐藥在我國發展的如此迅速，其確切原因尚未清楚，除臨床原因外，是否在飼養供人食用動物時濫用了喹諾酮類藥物？很值得追究。03抗感染藥物臨床應用進展門診及住院病人大腸桿菌對

環丙沙星耐藥性變化（R+1%）outpatientinpatient03抗感染藥物臨床應用進展抗生素在食用動物中使用目的▼治療預防

由細菌感染引起的疾病，由于食用動物腸道細菌感染常見，故喹諾酮類廣泛應用▼飼料添加劑

促進食用動物的生長，即通過調節其腸道寄生菌，提高飼料的利用率。03抗感染藥物臨床應用進展二氟沙星、沙拉沙星美國恩諾沙星、達諾沙星、二氟沙星、沙拉沙星歐共體恩諾沙星、氧氟沙星、達諾沙星、二氟沙星日本恩諾沙星、氧氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、洛美沙星中國喹諾酮種類國家各國批準使用喹諾酮種類情況03抗感染藥物臨床應用進展1、在動物生長促進劑中超量使用；2、自行擴大抗生素使用范圍；3、把通過發酵工藝生產的抗生素的菌絲體，都被用作食用動物的飼料。而國外這些菌絲體或是在廠內被焚燒掉或去除活性后使用。

4、每年有百噸以上喹諾酮灑在魚塘內，預防魚類疾病，刺激生長。我國食用動物抗生素使用特點03抗感染藥物臨床應用進展耐藥細菌或基因由動物向人類傳播03抗感染藥物臨床應用進展耐藥細菌經食物鏈由動物向人傳播糞便、排泄物肥料/水肉食品加工肉、水產品谷物、蔬菜人類胃腸道食品農民環境、水衣服、手肉類03抗感染藥物臨床應用進展耐藥細菌由動物向人傳播大腸桿菌：0157大腸桿菌傳播途徑：通過家禽、豬糞便－食物、水.人類致?。何改c炎、結腸炎、泌尿生殖系感染耐藥特點：喹諾酮類文獻報道:★沙特阿拉伯：雞使用喹諾酮類治療后耐藥率上升；

★荷蘭(94年）:殺豬和養豬農民攜帶耐藥菌比率遠大于當地普通農民

03抗感染藥物臨床應用進展由于化肥、農藥、抗生素的濫用，我國的食品安全情況令人擔憂：孕婦尿檢，瘦肉精中毒，抗分支桿菌蛋黃…………03抗感染藥物臨床應用進展在我國限制新喹諾酮在某些人群的使用，是否能達到延緩其耐藥性發展的目的？03抗感染藥物臨床應用進展大環內酯類抗生素的

新用途03抗感染藥物臨床應用進展大環內酯類抗生素的分類（1）分類代表性藥物外文名紅霉素rythromycin

甲基紅霉素clarithromycin14員大環內酯紅霉素類羅紅霉素roxithromycin

氟紅霉素flurithromycyn

地紅霉素dirithromycin15員環大環內酯氮紅霉素類阿奇霉素azithromycin03抗感染藥物臨床應用進展大環內酯類抗生素的分類（2）

分類代表性藥物外文名吉他霉素kitaxamycin

羅他霉素rokitamycin

交沙霉素jlsamycin

麥迪霉素midecamycin16員環大環內酯醋酸麥迪霉素miocamycin

螺旋霉素spiramycin

乙酰螺旋霉素acetyspiramycin

羅沙米星rosamycin03抗感染藥物臨床應用進展某些抗感染以外的作用，14員環或15員環具有，但16員環不具有。03抗感染藥物臨床應用進展新大環內酯類藥代動力學

與紅霉素的比較藥名劑量（mg）峰濃度（mg/L）達峰時間（h）清除半衰期（h）紅霉素5000.3~21.21.6克拉霉素4002.11.74.7羅紅霉素3009.1~10.81.611.9阿齊霉素5000.4~0.452.041.0氟紅霉素5001.2~21~28.0地紅霉素5000.294.020~5003抗感染藥物臨床應用進展幾種抗生素的吞噬細胞

內外濃度比0.10.1~1.01~10>10青霉素慶大霉素紅霉素羅紅霉素苯唑青霉素乙基西梭霉素林可霉素甲紅霉素環丙沙星阿齊霉素利福平03抗感染藥物臨床應用進展14員大環內酯的新用途1治療DPB2破壞細菌生物被膜3Crohn’s病4肺纖維化（實驗室）5支氣管哮喘（實驗室）6阻止癌的轉移（實驗室）7男性生育功能不全？03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展本例患者克拉霉素治療效果評價

觀察指標治療前治療1個月后治療4個月后痰量(ml/day)24014060痰液性質粘稠粘稠稀薄痰培養綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌呼吸困難(Hugh-Jones)5度4度3度肺部羅音多量中等量明顯減少PaO2(mmHg,空氣)43.55556.5FEV1(L)0.941.08VC(L)2.072.23血冷凝集試驗1:2561:321:4胸部X線兩肺彌漫性小無明顯變化無變化結節影及肺過度充氣胸部CT兩肺小葉中心兩肺粒狀影性粒狀影及支減少氣管擴張03抗感染藥物臨床應用進展MortalityRateofDPBPatients–PersonTearX10002468101214‘80‘81‘82‘83‘84‘85‘86‘87‘88‘89‘90‘91Ton9.08.07.06.05.04.03.0MortalityrateMacrolidessalesinJapan03抗感染藥物臨床應用進展RetrospectiveStudyinTokyoArea(1988)PreviousTherapyunclearworsenpoor37cases51.4%35.1%EMTherapyDurationofTherapy43.2MDurationlfTherapy20.1Mexcellent48.1%52cases38.5%goodFairBeta-lactam,Aminoglycocid,New-quinolone,Steroids,etc03抗感染藥物臨床應用進展1.偶然發現2.機理不明3.16員環藥物無作用4.15員環首先在我國證明有效5.療程長，劑量小DPB的大環內酯方法03抗感染藥物臨床應用進展

阿齊霉素對銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對氟羅沙星增效作用解放軍總醫院呼吸科方向群劉又寧03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展03抗感染藥物臨床應用進展Pharmacokinetics/

Pharmacodynamics

—抗菌藥物投藥間隔的新觀點03抗感染藥物臨床應用進展EvaluatingantibacterialefficacyusingpharmacokineticsandpharmacodynamicsPharmacokinetics(PK)

serumconcentrationpenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MICconcentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)03抗感染藥物臨床應用進展

PharmacokineticParametersSerumAntibioticConcentration0246810012345678Time(hours)(mcg/mL)9101112DoseDoseConcentrationpresentfor50%ofdosinginterval(6hifgivenq12h)AreaundercurvePeakserumconc.03抗感染藥物臨床應用進展

PatternsofantibacterialactivityPattern Pharmacodynamic

correlateTime-dependentkilling TimeaboveMICandminimaltomoderate (T>MIC)persistenteffectsTime-dependentkilling AUC/MICratioandprolongedpersistenteffects

Concentration-dependent AUC/MICratiokillingandprolonged orpersistenteffects Peak/MICratio03抗感染藥物臨床應用進展Time-dependentagents03抗感染藥物臨床應用進展時間依賴抗菌藥物

其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數β-內酰胺酶類屬時間依賴。03抗感染藥物臨床應用進展TimeAntibacterialconcentration

(μg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2μg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2μg/mlfor30%ofdosinginterval4680TimeaboveMICXBDosingintervalTimeaboveMIC

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

MIC

03抗感染藥物臨床應用進展

RelationshipbetweenTimeaboveMICandbacterialeradicationwith

-lactamsinotitismedia20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Daganetalstudies03抗感染藥物臨床應用進展Concentration-dependentagents03抗感染藥物臨床應用進展濃度依賴的抗菌藥物

抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環內酯，糖肽類，林可霉素及

-內酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間03抗感染藥物臨床應用進展AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio03抗感染藥物臨床應用進展Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumoniaeinimmunocompetentanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC1251052.50204060801001005003抗感染藥物臨床應用進展Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortality

forfluoroquinolonesagainstGram-negative

bacilliinimmunocompromisedanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC31000300100301002040608010003抗感染藥物臨床應用進展FluoroquinoloneAUC/MIC90

ratiosforS.pneumoniae050100150200250300AUC/MICratioTotalUnbound10025AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998abstractF-87;Turrnidge1999Drugs38:supp2:29-3603抗感染藥物臨床應用進展Effectofincreasingconcentrationsofobramycin(a),

Ciprofloxacin(b)andTicarcillin(c)onthebacterial

activityagainstPseudomonasAeruginosa9Log10cfu/mlTime(h)1234567802460246024681MIC4MIC0.5MICControl16MIC64MIC(a)(b)(c)03抗感染藥物臨床應用進展PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-12503抗感染藥物臨床應用進展 ALLORGANISMSAmoxicillin 2Amox/clav 2Cefuroximeaxetil 1Cefprozil 1Cefixime 0.5Cefaclor 0.5Loracarbef 0.5Azithromycin 0.12Clarithromycin 0.25Pharmacodynamicbreakpointsfor

oralagentsusedforRTIsPK/PDbreakpointug/ml03抗感染藥物臨床應用進展

NCCLS PK/PD S.pneumoniae H.influenzae

ALL ORGANISMSAmoxicillin 2 4 2Amox/clav 2 4 2Cefuroximeaxetil 1 4 1Cefprozil 2 8 1

Cefixime – 1 0.5

Cefaclor 1 8 0.5

Loracarbef 2 8 0.5

Azithromycin 0.5 4 0.12Clarithromycin 0.25 8 0.25Pharmacodynamicvs.NCCLS

breakpoints(μg/ml)BasedonM100-S11,NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,2001;SinusandAllergyHealthPartnership.OtolaryngolHeadNeckSurg2000;123(supp1part2):S1–S32.03抗感染藥物臨床應用進展SusceptibilityofUSIsolatesatPK/PDbreakpointsPercentageofstrainssusceptibleAgent S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalisAmox/clav 90

97 100Amoxicillin 90 61 14Cefaclor 27 2 5 Cefixime 57 99 100Cefpodoxime 63 99 64Cefprozil 64 18 6Cefuroxime 64 79 37Cefdinir? 61 97 100Azithromycin 67 0 100Clindamycin* 89 NA NADoxycycline 76 20 96Levofloxacin