非小細(xì)胞肺癌一線TKI耐藥后的治療原則內(nèi)容

第二部分：TKI耐藥機(jī)制第三部分：TKI耐藥后的治療第四部分：未來(lái)展望

第一部分：TKI治療簡(jiǎn)介內(nèi)容

第二部分：TKI耐藥機(jī)制第三部分：TKI耐藥后的治療第四部分：未來(lái)展望

第一部分：TKI治療簡(jiǎn)介東亞人肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因SeoJS,etal.GenomeRes.TKI治療簡(jiǎn)介TanCSetal.LancetOncolTKI治療簡(jiǎn)介八項(xiàng)研究驗(yàn)證了一代二代TKI對(duì)于EGFR突變肺癌的療效MoketalNEJM,LeeetalWCLC,MitsudomietalLancetOncol.MaemondoNEJM,ZhouetalLancetOncol,RosellLancetOncol.Sequistetal.JCO.Wuetal.LancetOncol.IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJ002OPTIMALEURTACLUX-Lung3LUX-Lung6然而，攜帶敏感EGFR突變的NSCLC接受一代二代TKI一線治療后的PFS為9-11個(gè)月，大部分患者出現(xiàn)耐藥。TKI治療簡(jiǎn)介內(nèi)容

第二部分：TKI耐藥機(jī)制第三部分：TKI耐藥后的治療第四部分：未來(lái)展望

第一部分：TKI治療簡(jiǎn)介原發(fā)性耐藥機(jī)制InukaiM,etal.CancerRes;SosML,etal.CancerRes;EngelmanJA,etal.JClinInvest;SharmaSV,etal.Cell;BivonaTG,etal.Nature;GongY,etal.PlosMed·T790M突變·PTEN缺失·PI3K/AKT通路激活·IGF1R通路激活·NF-κB通路激活·促凋亡蛋白BIM基因多態(tài)性缺失……EGFR突變患者使用TKI的有效率約70%，30%患者無(wú)效。其機(jī)制為：EGFR突變的同步存在：TKI耐藥機(jī)制TKI獲得性耐藥定義JackmanDetal.JCO.1、之前接受單藥TKI治療。2、如下條件中滿足一條：A.具有EGFR敏感突變（G719X，L858R等）。B.TKI治療后臨床獲益：PR、CR或SD超過(guò)6個(gè)月。3、過(guò)去30天內(nèi)繼續(xù)TKI治療后PD。4、停TKI后沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)性治療。TKI耐藥機(jī)制獲得性耐藥機(jī)制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.獲得性耐藥機(jī)制重要分三類：TKI耐藥機(jī)制第二位點(diǎn)T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)換內(nèi)容

第二部分：TKI耐藥機(jī)制第三部分：TKI耐藥后的治療第四部分：未來(lái)展望

第一部分：TKI治療簡(jiǎn)介TKI耐藥分類GandaraDRetal.CCR.TKI耐藥后治療MorgilloF,etal.ESMOopenTKI耐藥后治療單純腦進(jìn)展(CNSPD)腦外寡進(jìn)展(Oligo-PD)系統(tǒng)性進(jìn)展(SystemicPD)TKI獲得性耐藥進(jìn)展分類局部治療（手術(shù)-放療）+持續(xù)TKI局部治療（手術(shù)-放療）+持續(xù)TKI1、緩慢進(jìn)展：持續(xù)TKI2、爆發(fā)進(jìn)展：化療TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2TKI耐藥后治療持續(xù)TKI：ASPIRATIONIMPRESSParkK,etal.JAMAOncolTKI耐藥后治療PD(RECIST)ASPIRATION研究IV期EGFR突變NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2TKI耐藥后治療ParkK,etal.JAMAOncolASPIRATION研究PFS1為11.0月PFS2為14.1月研究表明TKI治療耐藥后持續(xù)TKI能將PFS繼續(xù)延長(zhǎng)3.1個(gè)月SoriaJCetal.LancetOncolTKI耐藥后治療*EGFR突變+IIIB/IVNSCLC*一線吉非替尼治療后CR/PR≥4月或SD≥6月*研究前疾病進(jìn)展＜4周*既往未化療順鉑+培美曲塞+安慰劑順鉑+培美曲塞+吉非替尼1:1IMPRESS研究一線TKI獲得性耐藥患者SoriaJCetal.LancetOncolTKI耐藥后治療IMPRESS研究?jī)山M中位PFS均為5.4個(gè)月MokT,etal.WCLCOral17.08.TKI耐藥后治療IMPRESS研究亞組分析兩組中位PFS均為5.4個(gè)月中位PFS4.6月vs5.3月P=0.88中位PFS6.7月vs5.4月P=0.07血液標(biāo)本T790MctDNA生物標(biāo)識(shí)分析MokT,etal.WCLCOral17.08.TKI耐藥后治療IMPRESS研究啟示兩組中位PFS均為5.4個(gè)月1、TKI治療PD后血液T790M突變陽(yáng)性患者，二線化療不提議繼續(xù)TKI；2、TKI治療PD后血液T790M突變陰性患者，二線化療同步聯(lián)合TKI也許帶來(lái)臨床獲益。獲得性耐藥機(jī)制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.獲得性耐藥機(jī)制重要分三類：TKI耐藥機(jī)制第二位點(diǎn)T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)換TKI耐藥后治療易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奧西替尼(AZD9291)DacomtinibCo1686HM61713一代二代三代克制EGFR敏感突變+T790M突變，同步防止EGFR野生型有關(guān)副反應(yīng)MokTSetal.NEJMTKI耐藥后治療*EGFR突變+和T790M突變+IIIB/IVNSCLC*一線TKI治療后CR/PR≥4月或SD≥6月*研究前疾病進(jìn)展＜4周*既往未化療培美曲塞+順鉑或卡鉑（n=140）奧西替尼（n=279）2:1AURA3研究MokTSetal.NEJMTKI耐藥后治療AURA3研究TKI耐藥后治療易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼奧西替尼(AZD9291)DacomtinibRociletinib(Co1686)HM61713一代二代三代NCCNguidelinesVersion8.NSCLCTKI耐藥后治療獲得性耐藥機(jī)制CamidgeDS,etal.NatRevClinOncol.獲得性耐藥機(jī)制重要分三類：TKI耐藥機(jī)制第二位點(diǎn)T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)換克服獲得性耐藥方略TKI耐藥后治療MorgilloF,etal.ESMOopenNCCNguidelinesVersion8.NSCLCTKI耐藥后治療單純腦進(jìn)展(CNSPD)腦外寡進(jìn)展(Oligo-PD)系統(tǒng)性進(jìn)展(SystemicPD)TKI獲得性耐藥進(jìn)展分類局部治療（手術(shù)-放療）+持續(xù)TKI局部治療（手術(shù)-放療）+持續(xù)TKI1、緩慢進(jìn)展：持續(xù)TKI2、爆發(fā)進(jìn)展：化療或免疫治療·T790M突變：用第三代TKI奧西替尼等·旁路激活：用各通路克制劑內(nèi)容

第二部分：TKI耐藥機(jī)制第三部分：TKI耐藥后的治療第四部分：未來(lái)展望

第一部分：TKI治療簡(jiǎn)介未來(lái)展望腫瘤異質(zhì)性H?lzelM,etal.NatRevCancer.MokT,eta