口服降糖藥的選擇與聯合應用糖尿病得臨床后果嚴重糖尿病終末期腎病主要致病原因心血管死亡率增加2-4倍青壯年主要致盲原因非外傷性下肢截肢主要致病原因糖尿病得治療目得有效、平穩降糖降低血壓、血脂等各項指標緩解癥狀最根本得目得就是降低心血管并發癥糖尿病綜合管理得五駕馬車降糖藥分類降血糖藥:磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物:瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物:那格列奈胰島素抗高血糖藥物:雙胍類:二甲雙胍單獨應用不引起低血糖噻唑烷二酮:羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐蘋)新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物促進胰島素分泌磺脲類,格列奈類雙胍類,胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉得葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物得吸收α糖苷酶抑制劑抑制肝糖得產生和輸出增加脂肪得合成和葡萄糖得代謝常用降糖藥物得作用機制肝脂肪肌肉腸胰腺雙胍類,胰島素噻唑烷二酮類降糖Stumvoll,M、etal,TheLancet2005;365(April9):1333－1346部位機理藥物GI-tractlivermuscleadiposetissue延遲胃腸排空抑制胰高血糖素得釋放抑制葡萄糖得吸收刺激GLP-1得釋放增加肌肉胰島素得敏感性抑制NEFA得釋放脂肪再分布(內臟到皮下)調節脂肪激酶得釋放抑制葡萄糖得生成增加肝臟胰島素得敏感性刺激胰島素釋放刺激胰島素得生物合成抑制?-cell凋亡刺激?-cell分化胰淀粉樣多肽類似物

-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑GLP-1/DPP-IV抑制劑二甲雙胍格列酮類口服降糖藥得作用機制格列奈類目錄糖尿病治療得目得和策略口服降糖藥得選擇聯合治療病例分享口服降糖藥得選擇選擇口服降糖藥得內容個體化特殊治療續貫治療方案選擇口服降糖藥得內容有效性降低心血管并發癥安全性耐受性經濟性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation、DIABETESCARE2006;29:1963-1972大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點DCCT/EDIC,NEnglJMed2005;353:2643-53、DCCT長期隨訪:血糖控制達標降低心腦血管風險心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡相對危險降低P=0、016P=0、0182007年ESC/EASD新指南

接近正常得血糖水平(HbA1c≤6、5％)能夠降低大血管并發癥——推薦級別Ⅰ證據水平AESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136、ADA、Standardsofmedicalcareindiabetes-2007、Diabetescare,2007,30(1):s4-s41Type2diabetesmellitusPracticaltargetsandtreatments,Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup,2002TheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesfortheanagementofDiabetesMellitus:TheAACESystemofIntensiveDiabetesSelf-Management2002update中國糖尿病防治指南,中華醫學會糖尿病學會,2003不同糖尿病防治指南一致強調

血糖得全面達標ADA1IDF2AACE/ACE3中國糖尿病防治指南4HbA1c(%)<7、0<6、5<6、5<6、5FPG(mmol/l)5-7、2<6、1<6、1<6、12hPG(mmol/l)<10<7、8<7、8<7、8干預HbA1C降低(％)生活方式1-2二甲雙胍1、5胰島素1、5-2、5磺脲類1、5TZDs0、5-1、4α糖苷酶抑制劑0、5-0、8Exenatide(GLP－1類似物)0、5-1、0格列奈類1-1、5Pramlintide(胰淀粉樣多肽類似物)0、5-1、0AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation、DIABETESCARE2006;29:1963-1972降糖療效比較MorrishNJ,etal、Diabetologia、2001;44[suppl2]:S14-S21、倫敦瑞士華沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑那缺血性心臟病腦血管疾病其他

絕大多數糖尿病患者最終死于心腦血管疾病糖尿病死亡原因分布降糖藥研究心血管風險阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群得心血管風險阿卡波糖MeRIA7降低糖尿病患者得心血管風險二甲雙胍UKPDS降低肥胖得糖尿病患者得心血管風險二甲雙胍DPPNS吡格列酮PROactive次要終點心血管事件風險降低羅格列酮DREAMNS羅格列酮ADOPTNS羅格列酮薈萃分析增加心血管風險胰島素DIGAMI1改善心梗患者預后胰島素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管風險各種降糖藥與心血管受益

干預低血糖體重增加水腫胃腸道反應乳酸性酸中毒肝毒性價格貴經驗少二甲雙胍＋＋胰島素＋＋＋磺脲類＋＋＋TZDs＋＋＋＋α糖苷酶抑制劑＋＋Exenatide＋＋＋格列奈類＋＋＋Pramlintide＋＋＋＋各種降糖藥得安全性和經濟性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation、DIABETESCARE2006;29:1963-1972Exenatide:GLP－1類似物Pramlintide:胰淀粉樣多肽類似物口服降糖藥得選擇選擇口服降糖藥得內容個體化特殊治療續貫治療方案2型糖尿病治療流程超重、肥胖患者(BMI≥24kg/m2)非超重患者(BMI≥24kg/m2)加用以下藥物中得一種或多種:噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類(兩者之一)、α-糖苷酶抑制劑飲食、運動、控制體重+二甲雙胍3個月后HbA1c＞6、5%加用胰島素飲食、運動、控制體重+以下藥物中得一種或多種:二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類(兩者之一)、α-糖苷酶抑制劑3個月后HbA1c＞6、5%3個月后HbA1c＞6、5%中國2型糖尿病防治指南2007、根據糖代謝情況選擇藥物代謝狀態降糖藥餐后高血糖α糖苷酶抑制劑、短效磺脲類、格列奈類、短效常規胰島素或胰島素類似物空腹高血糖雙胍類、長效磺脲類、格列奈類、長效胰島素或胰島素類似物胰島素抵抗雙胍類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑胰島素缺乏磺脲類、格列奈類、胰島素ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136、根據體重、臟器功能情況選擇降糖藥輕－中度2型糖尿病得一線治療飲食運動控制不佳胰島素抵抗胰島素缺乏肥胖消瘦或消瘦但有臨床證據顯示胰島素抵抗正常肝功能異常肝功能正常肝功能異常腎功能正常腎功能和心功能異常心功能、心衰α糖苷酶抑制劑、TZDs或格列奈類α糖苷酶抑制劑、雙胍類α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類異常心功能、心衰正常腎功能和心功能異常腎功能α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類任何藥物α糖苷酶抑制劑、TZDs或格列奈類注:均為輕中度功能障礙華人糖尿病以餐后血糖升高為主中國內地美國JWP、Diabetologia,2007Feb;50(2):286DiabetesCare2000:1108華人飲食結構以碳水化合物為主2002年中國居民營養調查中國城市居民碳水化合物供能占47%占每日功能得百分比(％)與英美人群相比,我國純熱能得精制糖攝入較低,淀粉攝入較高JHumHypertension:2003;17(9):623-30我國飲食結構中淀粉類比重大*p<0、058、46、8HbA1c治療前治療后6個月攝入碳水化合物熱卡/總熱卡>50%患者HbA1c

降低1、5-2%HaraT,etal、DiabetesCare,1996;19(6):642-646阿卡波糖對以碳水化合物為主得飲食結構療效最好FPG>=7、0&2hPG>=11、12h-PG>=11、1FPG>=7、0CHIPHIFH糖尿病人群中以老年居多患病率(％)JWP、Diabetologia,2007Feb;50(2):286糖尿病患者多合并各種并發癥CardiovascDiabetol、2006Nov3;5:23糖尿病和高血壓患者(n＝2339)糖尿病得治療應注重心血管受益和各個重要臟器得安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者得心血管風險P=0、012P=0、0061P=0、0059P=0、0226P=0、0326STOP-NIDDM研究(IGT)MeRIA7(DM)高血壓心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死發病風險2、HanefeldM,etal、EurHeartJ2004;25:10–161、ChiassonJLetal、JAMA、2003,290:486-94、根據患者得臟器功能選擇藥物注意事項TZD雙胍類磺脲類非磺脲類促泌劑胰島素

糖苷酶抑制劑心衰禁忌√√心血管疾病慎用√√肝功能不全慎用√√√√腎功能異常慎用√√√老年患者慎用√√√√單獨使用可致低血糖√√√不能與血管內含碘造影劑合用√針對華人優化降糖方案得基礎藥物——阿卡波糖適合華人得飲食結構降低IGT和糖尿病得心血管風險安全性更佳可與其她所有降糖藥聯合應用目前唯一獲得IGT適應癥得降糖藥口服降糖藥得選擇口服降糖藥得選擇得內容個體化特殊治療續貫治療方案續貫治療方案診斷第一步第二步第三步初始治療聯合治療強化治療生活方式＋二甲雙胍/阿卡波糖＋磺脲類/格列酮類/格列奈類/胰島素強化胰島素治療HbA1C≥7、0%HbA1C≥7、0%AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation、DIABETESCARE2006;29:1963-1972目錄糖尿病治療得目得和策略口服降糖藥得選擇聯合治療病例分享亞洲糖尿病管理調查:中國血糖控制情況PanC,etal、CurrMedResOpin、2009Jan;25(1):39-45調查了中國30家三甲醫院專科糖尿病中心(N=2702)<7%患者:41、1%聯合用藥患者比例達到60％PanC,etal、CurrMedResOpin、2009Jan;25(1):39-4539.3%單藥無法長期有效控制血糖常規治療磺脲類/胰島素治療7、4%8、4%8、7%6、6%7、5%8、1%隨機化后時間(年)036912159876中位HbA1c(%)UKPDS33、Lancet1998;352:837–853UKPDS49:

聯合治療就是糖尿病患者最終解決方案UKPDS49、JAMA、1999;281:2005-2012指南推薦:大部分患者需要聯合治療DiabetesCare、2009;32:1–11,絕大多數患者需要超過1個藥物得治療9年血糖達標率糖尿病單一藥物治療療效差UKPDS4925－65歲新診斷得糖尿病患者(n＝4075),分別接受單獨得飲食、胰島素、磺脲類和二甲雙胍治療JAMA1999;281:2005－2012血糖達標率JAMA1999;281:2005－201225－65歲新診斷得糖尿病患者(n＝4075),分別接受單獨得飲食、胰島素、磺脲類和二甲雙胍治療UKPDS49糖尿病單一治療療效逐年減退UKPDS33:

強化治療達標得主要障礙就是低血糖HbA1c(%)每100病人年發生嚴重低血糖的病例數010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常規強化UKPDS33:Lancet1998;352:837–537698HbA1c(%)10OADmonotherapyDietOADcombinationOAD+basalinsulinOADmonotherapy

uptitrationDurationofdiabetesOAD

+multipledaily

insulininjections常規續貫治療不利于血糖達標OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsDietOADmonotherapyOADbinationsOADsuptitrationDurationofdiabetes7698HbA1c(%)10早期聯合治療更利于血糖達標2型糖尿病聯合治療得目得改善糖代謝改善β細胞功能,延緩其衰退減輕胰島素抵抗狀態降低并發癥得發生率和病死率2型糖尿病聯合降糖療法得原則掌握指征:單一藥物不能滿意控制血糖起病階段血糖即較高,HbA1c>7、5%聯合應用作用機制不同得藥物發揮不同類型藥物得優點避免/減輕不同類型藥物得不足之處提高藥物療效和安全性一般聯合應用2種藥物,必要時可用3種藥物聯合應用得可能選擇磺酰脲類瑞格列奈那格列奈二甲雙胍噻唑烷二酮類

-糖苷酶抑制劑 胰島素TZD與胰島素都可引起水腫,因此應避免合用阿卡波糖磺脲格列柰噻唑烷二酮二甲雙胍胰島素藥物根據作用機制得分類和可能得配伍促進受損胰腺分泌胰島素延緩胃腸道碳水化合物得吸收改善外周組織得胰島素抵抗注:根據作用機制不同,常用得降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類——Joslin糖尿病學(14版)補充胰島素阿卡波糖與二甲雙胍聯合用于超重得2型糖尿病患者療效明顯增加PhillipsP,etal、,DiabetesCare、2003Feb;26(2):269-73、HbA1c變化(%)空腹血糖值(mmol/L)p<0、0001p=0、0395二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖二甲雙胍治療不滿意得超重2型糖尿病患者(n=83),治療時間:24周阿卡波糖:3×100mg,二甲雙胍:2x850mg阿卡波糖與胰島素合用減少低血糖發生風險實用臨床醫學2004;5:7-9低血糖發生次數P<0、001n=8286250255075100預混人胰島素

預混人胰島素+拜唐蘋(Glucobay)?阿卡波糖與磺脲類藥物合用減少低血糖發生率DiabetesNutrMetab、2002Jun;15(3):143-51、格列本脲組阿卡波糖

+格列本脲組阿卡波糖組0%5%10%15%20%25%30%29％10％0低血糖發生比例(％)n＝842型糖尿病患者阿卡波糖(acarbose)100mg/日;優降糖3、5mg/日糖尿病患者多合并各種并發癥CardiovascDiabetol、2006Nov3;5:23糖尿病和高血壓患者(n＝2339)糖尿病得治療應注重心血管受益和各個重要臟器得安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者得心血管風險P=0、012P=0、0061P=0、0059P=0、0226P=0、0326STOP-NIDDM研究(IGT)MeRIA7(DM)高血壓心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死發病風險2、HanefeldM,etal、EurHeartJ2004;25:10–161、ChiassonJLetal、JAMA、2003,290:486-94、目錄糖尿病治療得目得和策略口服降糖藥得選擇聯合治療病例分享病例1CSHL女性,72歲,身高158cm,體重70kgT2DM10年,現口服格列本脲5mgbid,二甲雙胍0、25tid,近半年來,血糖控制不滿意、間斷有低血糖發生,來就診。有HT10年,現服硝苯地平10mgbid,依那普利10mgbid,血壓控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年,現服消心痛10mgtid,AP80mgqd,仍有勞累性心絞痛發作有血脂異常,服辛伐她汀20mgqn病例1查體BP130/75mmHg足背動脈搏動較弱化驗FBG13、2mmol/L,PBG2h18、6mmol/L,HbA1c10、9%,發作時最低血糖2、8mmol/LTG1、8mmol/L,TC4、2mmol/L,LDL2、7mmol/L眼底動脈硬化和棉絮樣滲出,尿RT尿蛋白(+),潛血++,鏡檢(-)UAE37ug/min病例2老年女性肥胖有T2DM,HT,IHD有血脂異常,血糖控制不滿意,有低血糖得發生有腎臟、視網膜得病變病例1停格列本脲格列吡嗪5mgtid,二甲雙胍0、5

tid、諾和靈N

6u睡前注射血脂、血壓、冠心病得藥物不變2周,FBG10、６(13、2)mmol/L,PBG2h16、５(18、6)mmol/L,沒有低血糖發生諾和靈N

8u睡前注射2周,FBG

7、4mmol/L,PBG2h13、９mmol/L,拜糖平50mg,