T/CACM0012017中藥品質評價方法指南chineseHerbalMedicineQualityEvaluationMethodologyGuidance2017-03-01發布中華中醫藥學會發布前言 引言 2規范性引用文件 3術語和定義 4中藥品質評價的策略 5中藥品質評價的基本內容和推薦方法 5.1中藥品質評價的內容及其相關推薦方法 5.2以一致性為導向的中藥品質評價 5.3以安全性為導向的中藥品質評價 5.4以優效性為導向的中藥品質評價 6中藥品質評價標準的確定原則 參考文獻 附錄A(規范性附錄)中藥品質評價標準的組成部分 本標準由中華中醫藥學會提出并歸口。本標準起草單位:中華中醫藥學會中成藥分會、中國藥學會臨床中藥學專業委員會、中國中藥協會中藥材檢測認證專業委員會、解放軍第三〇二醫院全軍中醫藥研究所、中國中醫科學院中藥研究所、中國中醫科學院中藥資源中心、北京中醫藥大學、中國食品藥品檢定研究院、南京中醫藥大學、成都中醫藥大學、遼寧中醫藥大學、江西中醫藥大學、四川省中醫藥科學院、首都醫科大學、中山大學藥物分子設計研究中心、北京同仁堂研究院、盛實百草藥業有限公司、石家莊以嶺藥業股份有限公司、北京康仁堂藥業有限公司、中國中藥公司、天士力制藥集團股份有限公司、株洲千金藥業股份有限公司、華潤三九醫藥股份有限公司、廣州白云山和記黃埔中藥有限公司、上海和黃藥業有限公司、山東世博金都藥業有限公司、四川新荷花中藥飲片股份有限公司、成都地奧集團天府藥業股份有限公司、東阿阿膠股份有限公司、九芝堂股份有限公司、多多藥業有限公司、天津紅日藥業股份有限公司。本標準起草組負責人:肖小河。主要執筆人:王伽伯、于江泳、楊洪軍、鄢丹、段金廒、林瑞超、康廷國、趙潤懷、趙軍寧、彭成、牛明、柏兆方、張萍、趙艷玲、馬莉。參與起草與論證專家(按姓氏筆畫排序):馬雙成、馬永剛、馬麗娜、馬驍、馬致潔、馬曉慧、王發善、王宏濤、王英豪、王海南、王繼永、王睿林、王德勤、王霞、孔維軍、葉正良、田書彥、史志龍、付靜、代春美、朱雅寧、任永申、劉友平、劉文龍、劉紅宇、劉春生、劉振杰、江云、孫琴、陽長明、嚴桂林、杜軍、李剛、李伏君、李會芳、李建宇、李春雨、李寒冰、楊明、谷陟欣、張志強、張定堃、張素英、張海珠、張躍飛、張雅銘、陳廣耀、武彥文、武彥舒、羅云、金城、封亮、趙奎君、趙海平、郝俊杰、郜丹、宮嫚、駱驕陽、秦玉峰、秦誼、袁海龍、夏新華、徐峻、高華、郭玉明、郭蘭萍、唐旭東、唐進法、唐健元、曹俊嶺、章從恩、章順楠、閻琰、閻敬武、董小平、董芹、董凱、嵇揚、詹常森、解素花、譚鵬、熊吟、潘五九。技術顧問(按姓氏筆畫排序):萬德光、王廣基、王永炎、劉昌孝、肖培根、吳以嶺、張永祥、張伯禮、金世元、周宏灝、鄭永齊、錢忠直、唐元泰、黃璐琦。玉中藥品質是指中藥及相關產品的品種、產地、規格、等級、質量及其與功效相關的屬性。中藥品質是中醫藥臨床療效的基本保證,目前常規的中藥品質評價多局限于一般化學及感官評價,較難反映中藥的內在品質以及臨床療效和安全性,亦難以有針對性地指導臨床安全合理用藥。建立反映臨床療效和安全性的中藥品質評價策略和方法,一直是中藥標準化、現代化和國際化亟待解決的關鍵科學問題。《中藥品質評價方法指南》(以下簡稱《指南》)起草組主要成員通過系統揭示中藥多成分、多功效的品質特點及其與化學藥和生物藥在物質基礎和質控策略的差異性,提出并開展了功效導向的中藥品質評價研究,探索、建立了以生物效價、生物毒價、直接活性測定、效應成分指數、生物效應表達譜、生物標志物等為核心的中藥品質生物評價體系,彌補了化學和感官評價的不足。進一步綜合運用感官評價、化學評價和生物評價的技術優勢和特點,以優質性為導向,在《中國藥典》基礎上,創建了中藥品質整合評價方法體系“質控力金字塔冶,并針對中藥材和飲片、中藥提取物和配方顆粒、中成藥等不同類型中藥產品和質控要求,分別提出和制定評價技術路徑及方法。該《指南》的制定、頒布和實施,將推動中藥品質評價向感官、化學和生物評價相結合的方向發展,旨在解決中藥品質評價難以反映臨床療效和安全性的關鍵問題,為中藥產品實現辨質用藥、優質優價和科學監管提供了新的理論和技術支持,引領國際中草藥和植物藥質量控制模式和方法的創新發展。由于中藥本身的異常復雜性及目前研究水平和條件的局限性,中藥品質評價尚有諸多問題亟待進一步解決,本《指南》需要結合中醫藥科學研究以及行業需求變化而不斷修訂和完善。芋1中藥品質評價方法指南1適用范圍本《指南》規定了中藥及其相關產品的品質評價方法及其適用原則。本《指南》面向中藥及相關產品的研發、生產、檢驗、使用和監管等機構和人員。本《指南》適用于中藥及相關產品的一致性、安全性和優效性評價以及臨床合理用藥。2規范性引用文件本《指南》的制定引用了以下文件。凡是注日期的引用文件,僅所注日期的版本適用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本《指南》。《中華人民共和國藥典一部》(2015年版)。《中華人民共和國藥典四部-9101藥品質量標準分析方法驗證指導原則》(2015年版)。《中華人民共和國藥典四部-9105中藥生物活性測定指導原則》(2015年版)。《中藥材商品規格等級通則》T/CACM003-2016。3術語和定義下列術語和定義適用于本《指南》。中藥及相關產品的品種、產地、規格、等級、質量及其與功效相關的屬性。指中藥原料或相關產品品質優良的程度,通常可采用優、良、中、差或數字等級對優質性程度加以劃分。中藥及其相關產品針對功效所表現出的臨床療效或生物效應的相對程度。中藥自身毒副作用以及外源性有害殘留物或污染物毒性的程度。中藥及其相關產品品質的相似性或穩定性程度。中藥品質評價指標能夠反映臨床療效、安全性及一致性的能力。評價指標與臨床療效的相關性越強,質控力就越強,越能反映中藥品質的優劣。采用化學分析的手段檢測和評價中藥品質的方法。2在特定的試驗條件下,定性或定量評價供試藥物作用于生物體系(整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關生物因子等)所表達出的特定生物效應。在特定的試驗條件下,檢測中藥某種特定生物活性的強度或產生預期生物活性的量的評價方法。在特定的試驗條件下,通過對比供試中藥和對照品對生物體系的特定生物效應,按生物統計學計算出的供試中藥相當于對照品的生物效應強度的單位(效價),以評價毒性為目的的生物效價,又稱在特定的試驗條件下,供試中藥作用于生物體系所表達出的一組特征生物效應信息或圖譜,包括基因表達譜、蛋白質表達譜、代謝物表達譜、細胞響應譜、生物熱活性譜、生物自顯影薄層色譜等。能夠反映中藥真偽優劣的標示性生物物質或檢測指標,應與一致性、安全性或優效性相關聯,通常應具有一定的特異性。根據藥效或活性成分的生物活性強度作為成分含量的權重,計算全部藥效或活性成分的效應總和,作為綜合性指標評價中藥的整體品質,反映與中藥某一特定功效用途相關的品質信息,通常是歸一化的無量綱指標。4中藥品質評價的策略評價指標與臨床療效的關聯程度是中藥品質評價的關鍵,各項指標與臨床療效的相關性越高,質控力就越強,越能反映中藥品質的實際情況。不同評價方法的質控力和適用性有所不同。以優質性為導向針對一致性、安全性和優效性,不同評價方法有不同的適用性。一般來說,生物評價特別適合于優效性評價,也可用于安全性和一致性評價;化學評價,以藥效或毒性相關物質含量為檢測指標時,可用于優效性和安全性評價,化學指紋圖譜技術尤適用于一致性評價;感官評價可用于優效性、安全性和一致性評價,其中藥材商品規格等級及等級均一性等可作為中藥材一致性評價的重要手段。根據與臨床功效的關聯程度,本《指南》在符合《中國藥典》等我國相關法定藥品標準的基礎上,構建以藥材商品規格等級、多組分化學表征、生物活性/效價和效應成分指數為遞進的中藥品質整合評價方法體系“質控力金字塔冶(圖1),實現了中藥品質評價向感官、化學和生物評價相結合方向發展,旨在解決中藥品質評價難以反映臨床療效和安全性的技術難題。根據特定中藥品質評價的實際需求,可選擇一種或多種評價方法進行單獨或綜合評價。中藥品質評價可優先考慮效應成分指數、生物活性/效價等方法,并建立中藥品質-功效-用法關聯調控機制,以指導中藥辨質用藥、優質優價和科學監管,確保中藥臨床用藥的安全、有效、合理。3第1級:控制合格第1級:控制合格2-5級:評價優良成分指數生物活性效價組分化學表征藥材商品規格等級圖1中藥品質整合評價方法體系5中藥品質評價的基本內容和推薦方法中藥品質評價分為一致性評價、安全性評價和優效性評價。根據評價內容和中藥類型的不同,適用的品質評價方法也有所區別,具體的推薦方法見表1和表2。5.1中藥品質評價的內容及其相關推薦方法表1中藥品質評價內容和推薦方法一致性評價方法安全性評價方法優效性評價方法感官評價·規格一致性·等級一致性·熏硫、霉變等情況的感官評價·優、良、中、差的評定·等級率計測化學評價·化學指紋圖譜/特征圖譜·成分含量測定·成分溶出度·毒性成分含量測定·外源性有害殘留物測定·藥效成分含量測定生物評價·生物效應表達譜·效應成分指數·生物效價測定·生物活性測定·生物標志物·毒性成分指數·生物毒價測定·毒理學評價·生物標志物·生物效應表達譜·效應成分指數·生物效價測定·生物活性測定·生物標志物·生物活性表達譜注:以上評價均應在符合《中國藥典》的基礎上實施。表2不同類型中藥品質評價方法推薦藥材及飲片配方顆粒及提取物中成藥注射非注射感官評價規格一致性+---等級一致性+---化學評價化學指紋圖譜/特征圖譜依+++成分含量測定++++成分溶出度-+-+毒性成分含量測定*++++外源性有害物質殘留控制++++4續表藥材及飲片配方顆粒及提取物中成藥注射非注射生物評價生物效應表達譜++++效應成分指數依依依依生物效價測定++++生物活性測定依依依依生物標志物依依依依毒性成分指數*依依依依生物毒價測定*++++毒理學評價*依依依依不需要。*表示有毒中藥涉及評價的項目。5.2以一致性為導向的中藥品質評價一致性是中藥品質評價的基本內容。中藥品質一致性評價分為商品規格等級一致性、化學成分一致性、生物效應一致性。一致性評價應符合中藥品質分析相關方法學的要求。商品規格等級一致性評價包括特定規格、優良中差等級以及等級均一性;化學成分一致性評價方法包括化學指紋圖譜/特征圖譜、成分含量測定、成分溶出度等;中藥品質一致性評價的核心是生物效應一致性,其評價方法包括生物效應表達譜、效應成分指數、生物效價測定、生物活性測定和生物標志物等。評價指標包括相似度、變異度、共有特征等。5.3以安全性為導向的中藥品質評價安全性是中藥品質評價的重要內容。中藥品質安全性評價包括藥品本身安全性評價以及外源性有害殘留物或污染物的控制等。藥品本身安全性評價方法包括有毒成分含量測定、毒性成分指數、生物毒價測定、毒理學評價、生物標志物、生物效應表達譜等。外源性有害殘留物或污染物包括農藥殘留、重金屬、微生物毒素等,其限度值及測定方法應參照《中國藥典》以及相關標準。5.4以優效性為導向的中藥品質評價優效性是臨床中藥品質評價的關鍵內容。優效性評價的方法和指標包括:以效應成分指數、生物效價、生物活性、生物標志物、生物效應表達譜等為基礎的生物評價方法和指標;以藥效成分或藥效相關成分含量測定為基礎的化學評價方法和指標;以規格、等級、等級均一性等為基礎的感官評價方法和指標。其中,藥效成分含量測定和效應成分指數特別適用于藥效物質相對明確的中藥。其他評價方法可根據中藥類型以及研究程度進行選擇。6中藥品質評價標準的確定原則應根據特定中藥產品的功效用途和評價目的確定中藥品質評價的指標,并根據實際需求劃定不同品質級別及限度范圍。在遵循傳統中藥品質經驗判定基礎上,通常可采用優、良、中、差或數字等級對品質級別加以劃分,或者采用明確的量化指標表示中藥品質,供臨床用藥參考。中藥品質評價標準的限度范圍應根據質控力優先的原則。中藥品質評價標準的具體內容和組成參見附錄A(規范性附錄)。5[1]張伯禮,陳傳宏.中藥現代化二十年.上海:上海科學出版社,2016[2]胡世林.中國道地藥材.哈爾濱:黑龍江科學技術出版社,1989[3]萬德光.中藥品質研究:理論、方法與實踐.上海:上海科學技術出版社,2008[4]肖小河.中藥現代研究策論.北京:科學出版社,2011[5]肖小河,黃璐琦.中藥材商品規格標準化研究.北京:人民衛生出版社,2016[6]肖小河.中藥質量生物評價.北京:人民衛生出版社,2017[7]劉昌孝,陳士林,肖小河,等.中藥質量標志物(Q-Marker):中藥產品質量控制的新概[8]肖小河,金城,趙中振,等.論中藥質量控制與評價模式的創新與發展.中國中藥雜志,[9]肖小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