T/CACM0112016中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范TechnicalspecificationsforHospital-basedIntensiveMonitoringofpost-marketingchinesepatentMedicine中華中醫藥學會發布前言 引言 2規范性引用文件 3術語及定義 4監測藥品 5監測人群 6監測醫療機構 7監測者 8監測內容 9監測方法 12監測數據的采集與管理 13監測數據統計分析 14監測文件的歸檔與保存 附錄A(資料性附錄)質量控制的主要內容 附錄B(資料性附錄)監測文件歸檔與保存 附錄C(資料性附錄)專家委員會的構成與職責 參考文獻 《中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范》(以下簡稱“本規范冶)按照GB/T1.1—2009《標準化工作導則第1部分:標準的結構和編寫》規定的規則起草。本規范由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所提出。本規范由中華中醫藥學會歸口。本規范負責起草單位:中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、世界中醫藥學會聯合會中藥上市后再評價專業委員會。本規范指導委員會專家:王永炎、翁維良、晁恩祥、季紹良、杜曉曦、曾繁典、易丹輝。本規范主要起草人:謝雁鳴、張允嶺、馬融、冼紹祥、朱明軍、冷向陽、詹思延、劉建平、彭成、商洪才、趙玉斌、黎明全、劉健、李素云、溫澤淮、孫曉波、楊忠奇、鄒建東、孫洪勝、何燕、李學林、廖星、王志飛、黎元元、王連心、姜俊杰、常艷鵬、劉峘、張寅。玉中成藥在發揮臨床療效的同時,安全性問題亦不容忽視。報告ADR有兩種重要的途徑,首先是的,也是我國藥品上市后安全監管中最常用的一種被動監測方法。作為早期預警系統,其作用是發現藥品安全性信號,但具有無法計算不良反應發生率等局限性。其次是醫院集中監測的主動監測模式,可計算藥品不良反應發生率,觀察不良反應發生特征。將醫院集中監測與自發呈報系統相結合,共同推動藥品上市后安全性再評價工作。為加強藥品安全性監測工作,CFDA2013年下發了《生產企業藥品重點監測工作指南》(食藥監安函[2013]12號),從而指導企業開展重點監測工作。目前醫院的集中監測缺乏規范,如設計不合理、漏報、過程質量控制不嚴格、不良反應判讀不規范等。因此,制定相關技術規范非常必要,有利于醫療機構規范開展醫院集中監測,明確監測目的,并進行合理的監測設計、嚴格的質量控制等。本規范參照國際藥品上市后安全性監測模式和先進設計理念與方法,并在我國相關法律法規和技術文件指導的框架下,結合中成藥自身特點以及我國的實際情況,制定中成藥的醫院集中監測技術規范。目的在于獲得中成藥不良反應發生率、類型、程度及臨床表現,發現新的不良反應風險信號,確定危險因素,為制定風險管控計劃提供依據,進而根據監測結論修改藥品說明書,實現目標產品風險最小化,提高合理安全用藥水平。域1中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范本規范適用于開展中成藥醫院集中監測的醫療機構,可供從事中成藥上市后安全性醫院集中監測人員使用。2規范性引用文件下列文件對于本規范的應用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件,僅所注明日期的版本適用于本規范。凡是不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改版本)適用于本規范。GB/T1.1—2009《標準化工作導則第1部分:標準的結構和編寫》《中成藥臨床應用指導原則》(國中醫藥醫政發[2010]30號)《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(2010年,中華人民共和國衛生部令第81號)《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》(監測與評價綜[2010]26號)《生產企業藥品重點監測工作指南》(食藥監安函[2013]12號)《藥品和醫療器械突發性群體不良事件應急預案》(國食藥監辦[2005]329號)《WHO藥品不良反應術語集》(2003年,世界衛生組織)《國際疾病分類標準編碼[ICD-10]》(1992年,世界衛生組織)《赫爾辛基宣言》(2013年,世界醫學會)《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2009年,中華人民共和國人力資源和社會保障部)《藥物臨床試驗質量管理規范》(2003年,國家食品藥品監督管理局令第3號)3術語及定義下列術語和定義適用于本規范。在中醫藥理論指導下,以中藥飲片為原料,由國家食品藥品監督管理總局批準的,按規定處方和標準制成具有一定規格的劑型,可直接用于防治疾病的制劑。在一定時間和一定范圍(一個地區或數個地區的一家醫療機構或數家醫療機構)內,以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄患者全部使用該藥品的情況,尤其密切關注不良事件/反應的發生特征、嚴重程度、發生頻率以及新發不良反應等情況,是研究不良事件/反應發生規律的一種方法。合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件,不一定與藥品有因果關系。24監測藥品中成藥,特別是CFDA要求開展重點監測的中成藥,以及藥品生產企業自發監測的中成藥。開展監測前,需從藥品生產企業獲取監測中成藥的藥學、藥理學、毒理學等前期研究資料,并對監測中成藥的安全性相關文獻進行系統梳理,為方案設計提供支持。5監測人群根據監測目的,監測期間使用被監測中成藥的全部住院患者和/或門診患者,至少使用了一次被監測中成藥,無論用藥時間長短,全部作為監測人群。若出現突發群體不良事件,即同一藥品一個月內出現3例以上類似的嚴重不良事件或國家食品藥品監督管理總局認定的嚴重藥品突發性群體不良事件,則需監測特定的群體。6監測醫療機構監測醫療機構的選擇需考慮地域、級別、類別、條件、數量。醫療機構地域方面,需考慮我國不同地區的氣候條件、生活習慣等對監測中成藥安全性的影響,選擇一定數量有代表性的醫院;醫療機構級別方面,需選擇二級或二級以上的醫院;醫療機構類別方面,需結合臨床使用情況合理選擇適當的類別,包括西醫綜合性醫院、中醫醫院、中西醫結合醫院等;醫院條件方面,應選擇醫院信息系統完備的醫療機構,并且對醫療機構從事監測的積極性、人員能力等進行考察;醫療機構數量方面,需根據監測中成藥使用量確定醫療機構數量。7監測者負責監測的人員應具備以下條件:—在合法的醫療機構中具有執業醫師或執業藥師、執業護士的資格,并接受過藥品監測的相關培訓。—具備監測所要求的專業知識和經驗。—熟悉申辦者所提供的與醫院集中監測有關的資料與文獻。—遵守國家有關法律、法規和道德規范。8監測內容—觀察已知ADR的發生情況。—觀察有/無新的ADR的發生情況。—靶向ADE/ADR的關聯性、發生率、嚴重程度、風險因素等,包括:淤臨床研究、醫療實踐中發現的中成藥安全性信號;于嚴重不良反應,其嚴重程度、發生率、風險因素等仍不明確的;盂同類產品(相同活性成分/組方、相同作用機理)存在的嚴重類反應,且重點監測中成藥品也可能存在的;榆省級以上藥監部門或藥品生產企業關注的其他ADE/ADR。—特殊人群使用中成藥的ADR發生情況,特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有遺傳傾向或某種合并癥的患者,以及上市前臨床試驗缺乏安全性數據的其他人群。—觀察到的可能與中成藥使用等相關的其他安全性問題。—針對藥品監督管理部門要求開展的重點監測內容。9監測方法注冊登記研究(前瞻性、多中心、大樣本醫院集中監測)。9.2樣本量計算9.2.1一般計算方法中成藥可按照《生產企業藥品重點監測工作指南》樣本量要求。一般情況下,納入統計分析的病例數量不應少于3000例,若是罕見ADR及特殊反應的病例數量達不到3000例時,應收集監測期內或近5年內的所有病例(不少于使用人數的80%)信息。39.2.2特殊情況計算方法對于偶發或罕見目標ADR發生率的中成藥,應根據中成藥的特點、監測目標以及相關統計學要求計算。首先,參考中成藥或類似成分藥物ADR的相關文獻、中藥生產企業以往已知的安全性信息及同行專家共識的結果,明確嚴重的ADR在用藥人群中的發生率是否已知,然后,根據這些信息對預期嚴重的ADR發生率按照相關公式進行樣本量計算。通常假定嚴重的ADR發生率服從泊松分布,考慮樣本量的估算方法如下:明確預期的ADE/ADR發生率姿,樣本量為N,參照國際通用的“三例在實際研究中,應根據中成藥的特性、研究目的、文獻報道、預期ADE/ADR發生率、監測的影響因素、相對風險比等因素,進而估算監測所需的樣本含量。9.3監測時間每次監測時間從患者用藥開始至用藥結束,對患者在醫院用藥期間進行全程監測,必要時隨訪觀察,以觀察藥物的延遲ADR。9.4監測數據的收集9.4.1監測數據收集的來源監測數據主要來自監測表和醫院信息系統(Hospitalinformat9.4.2監測數據收集的內容9.4.2.1患者一般信息、診斷信息和用藥信息所有監測病例均需收集此部分信息,具體內容可包括:一般人口學資料、既往史、過敏史、家族史等一般信息;中醫診斷(包括中醫病名、證候)、西醫診斷信息;監測中成藥的用藥天數、規格、用法、用量等,靜脈給藥需要說明溶媒、滴速、注射室溫、配液放置時間,合并用藥,輔助療法等用藥信息。9.4.2.2ADE/ADR信息ADE/ADR信息采集所用的監測表應參照2011年SFDA頒布的《藥品不良事件報告表》,根據監測中成藥特性,收集相關信息,主要包括患者一般信息、可疑中成藥信息(批準文號、商品名稱、通用名稱和劑型、生產廠家、生產批號、用法用量、用藥起止時間、用藥原因)、ADE/ADR表現、發生時間、輕重程度、處理及轉歸,ADR與可疑中成藥的關聯性評價等內容,要特別注意監測中成藥是否正確辨證合理使用。填寫時使用的ADR術語應依據《WHO藥品不良反應術語集》,中醫方面的術語包括中醫病名、證候,應依據GB/T16751.1—1997《中醫臨床診療術語疾病部分》、GB/T9.4.2.3HIS、LIS、PACS信息監測醫療機構具備HIS、LIS、PACS,可從醫院信息系統定期直接提取數據,內容可包括:—住院信息。—診斷信息,應特別注意是否正確辨證使用。—醫囑信息(用藥信息)。—實驗室檢查信息。—出院信息。10ADE/ADR的判讀和處理10.1ADE/ADR的判讀參照2011年衛生部發布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(中華人民共和國衛生部令814號)及2010年國家藥品不良反應監測中心發布的《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》對不良事件/反應進行判定。ADE/ADR的判讀需依次經過監測者、監測醫療機構專家委員會、高層專家委員會(省部級管理部門組織的不良反應判讀專家組)的三級判讀,確定最終的ADE/ADR及其程度。一級判讀由監測者完成,對于發生可疑ADE/ADR者,監測者首先應判定為ADE,再根據其因果關系判定是否為ADR;確實難以判定者,需保留患者全部原始病歷、懷疑藥品及相關材料,移交至監測醫療機構專家委員會判讀。二級判讀由監測醫療機構專家委員會完成,需召開專家會議討論,檢查本醫院監測病例全部相關記錄,重點核查所有ADE/ADR的記錄,對有疑問的病例需調閱原始病歷討論并確定ADE/ADR。三級判讀由高層專家委員會完成,針對一、二級判讀結果,逐一進行審核,確定最終的ADE/ADR。10.1.2結合藥學、藥理學、毒理學資料進行ADE/ADR判讀要充分了解監測中成藥的藥學資料(原藥材品種、產地、采集時間、儲存條件、炮制、工藝、質量標準等)、藥理學、毒理學相關資料,進行ADE/ADR的判讀。10.1.3結合患者機體情況進行ADE/ADR判讀應結合患者的年齡、性別、基礎疾病、由體質因素導致的個體差異、精神因素、種族、環境等因素,進行ADE/ADR判讀。10.1.4結合監測中成藥的臨床用藥特征進行ADE/ADR判讀應充分考慮監測中成藥的給藥途徑、用藥劑量、用藥時間、藥品批號等進行ADE/ADR判讀。另外,使用中成藥時,應方證相應。因此,判讀ADR/AE時,應辨別監測中成藥的使用是否符合辨證論治原則。10.1.5合并用藥情況下的ADE/ADR判讀臨床中,中成藥合并用藥的情況眾多,包括中西藥合并使用、中藥與中藥的合并使用等。判讀ADE/ADR時,需充分考慮合并用藥與ADE/ADR的相關性。首先,了解監測中成藥的已知ADR類型及特征,合并用藥的已知ADR類型及特征,以及監測中成藥和合并藥物合并使用時可能導致的已知ADR類型及特征,深入了解兩者用藥時間關系,最后結合具體情況進行分析判斷。中藥與中藥配伍時,要注意是否有違反十八反、十九畏等配伍禁忌的情況。10.2ADE/ADR的處理10.2.1一般不良事件/反應的處理首先應進行判讀,明確是否由監測中成藥所致,一旦懷疑或確定由監測中成藥引起的ADR,首先必須及時停用可疑的藥品,再根據具體情況進行適當的處置,其治療原則和其他常見病、多發病一致。10.2.2嚴重不良事件/反應的處理嚴重不良事件/反應是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應:—致死。—致癌、致畸、致出生缺陷。—對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘。—對器官功能產生永久損傷。—導致住院或住院時間延長。—導致其他重要醫學事件。—其他。如出現上述所列情況,首先應立即停止可疑中成藥使用,然后針對具體情況選擇適當的方法對癥處理。對于群體嚴重不良事件/反應,按照國家食品藥品監督管理總局頒布的《藥品和醫療器械突發性5群體不良事件應急預案》,分別由省級以上人民政府、國家食品藥品監督管理總局認定后宣布啟動相應的應急預案。11監測質量控制11.1監測質量監查體系的建立監測質量控制是保證監測數據真實、準確的關鍵措施。應建立質量控制三級檢查制度,包括一級檢查、二級監查、三級稽查,以了解監測質量以及監測中遇到的問題,并及時解決。11.1.1質量監查體系的構成一級檢查:是監測醫療機構內部執行的自檢。由各監測醫療機構的主要監測者在本單位內指派一名專職的質量檢查員進行質控檢查。需檢查100%的原始資料,頻率至少每周一次。二級監查:由有監測培訓合格證書的監查員定期對監測醫療機構進行監查,確保各監測醫療機構能夠正確地實施監測方案和記錄監測數據,需檢查100%的原始資料,頻率為至少每2周一次。三級稽查:稽查由不直接涉及監測的有資質的人員承擔,評估監測的實施情況,主要涉及監測中至少每24周一次。11.1.2監測質量監查的主要內容監測質量控制的主要內容包括:監測醫療機構、監測者、監測支撐條件、監測進度、監測是否執數據、不良事件。具體參見附錄A(資料性附錄)。11.2監測質量控制培訓制度在監測開始前,應對所有監測相關人員進行統一培訓,包括監測者、數據管理員、監查員等,培訓內容是監測實施方案、監測表填寫方法、EDC的操作方法、ADE/ADR判斷及處理、樣本采集方案(必要時)、質量控制措施等。12監測數據的采集與管理12.1監測數據的采集監測數據采集可使用電子數據采集系統,包括在線和離線兩種方式。監測醫療機構可建立單機版數據庫,或通過EDC平臺以在線方式實時對監測數據進行采集、報告。監測醫療機構應設立數據管理員,負責監測表的錄入與核查。應制定數據錄入規則,實行獨立雙人雙錄。12.2監測數據的管理當監查員/數據管理員發現填寫的紙質表格有疑問,如空項、漏項、字跡不清、涂改等問題時,需要問詢監測者,由其解答并修改。12.2.2數據清理和標準化當監測結束,收集到所有的監測數據后,數據管理員應對所有數據進行清理,并進行標準化及編碼,使數據在同一標準下進行有效整合。其中,ADE/ADR標準化參考《WHO不良反應術語集》,西醫診斷、合并疾病等標準化參考《國際疾病分類標準編碼[ICD-10]》,中醫病名和證候標準化參考證候部分》,西藥名稱標準化參考藥品ATC編碼(世界衛生組織藥物統計方法整合中心2006年制定),網址:www.atccode.com。中成藥名稱可參考《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品13監測數據統計分析監測數據應由獨立的第三方專業醫學統計人員制定統計計劃,參與從監測設計、實施至分析總結的全過程。根據監測目的利用適當的統計分析方法對數據進行合理分析,并提供統計報告。614監測文件的歸檔與保存安全性監測的檔案資料均須按規定保存及管理。監測者應保存監測資料5年以上,申辦者應保存監測資料10年以上。監測各階段應保存的檔案參照附錄B(資料性附錄)。15倫理學原則按照世界醫學大會通過的《赫爾辛基宣言》,在監測實施前,監測方案需通過監測醫療機構醫學倫理委員會審查,并同意實施,具體操作依據醫療機構倫理委員會管理辦法執行。為提高監測過程的透明度,提高監測結果的認可度,減少報告及發表偏倚,在監測前,需完成監測方案的官方網上注冊,如美國ClinicalTrials,網址:www.clinicaltrails.gov;中國臨床試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegistry,ChiCTR),傳至所注冊的官方網站。17專家委員會專家委員會可以由學術委員會、數據與安全監察委員會、高層專家委員會共同組成,為監測的科學性、合理性與可操作性提供強有力的保障。專家委員會組成和具體職能見附錄C(資料性附錄)。7附錄A(資料性附錄)質量控制的主要內容A.1監測醫療機構A.1.1查驗監測醫療機構的資質,應為二級或二級以上醫院。A.1.2應有證據表明其具有符合監測要求的病源。A.1.3監測醫療機構應具有HIS和/或LIS、PACS,并且能夠及時提取數據。A.1.4監測醫療機構應設置藥品不良反應監測部門,負責ADR上報及ADR判讀。A.1.5監測醫療機構應成立不良反應專家委員會,負責ADE/ADR判讀。A.2監測者監測者包括:監測負責人、主要監測者、數據管理員、監查員、監測機構專家委員會。檢查各類監測者的資質,具有接受培訓的相關證明,并能保證有足夠的時間參與監測。A.3監測支撐條件監測醫療機構應具有開展監測必要的病房、門診,能在監測周期內收集足夠的病例,保證監測工作順利開展。A.3.2儀器設備監測醫療機構具有監測所需的檢測儀器設備等。A.4監測進度質量檢查時,應核對監測病例數與HIS中提取被監測中成藥在監測時間范圍內的使用頻次是否一致,以判斷是否漏報病例。A.5監測檔案管理管理機構下發的通知、企業公函及監測合同等。A.5.2工作文件監測方案、倫理批件、監測表樣表、監測清單樣表、知情同意書樣稿(采集生物樣本時使用)、生物樣本采集登記卡樣表(采集生物樣本時使用)、生物樣本運輸交接表、質量檢查清單等。A.5.3SOP文件監測表填寫SOP、數據錄入SOP、生物樣本采集SOP(采集生物樣本時使用)、ADE/ADR處理A.5.4監測者履歷/培訓文件監測者學歷、職稱等復印件,培訓會會議記錄、簽到表、照片等。A.5.5質量檢查文件質量檢查計劃、清單,已完成的各級質量檢查的記錄、報告等。A.5.6會議資料啟動會、專家咨詢會、方案論證會等會議資料。A.5.7其他文件除以上文件外的文件。8A.6監測是否執行方案檢查監測流程是否按照既定方案執行。A.7監測文件與病歷、醫囑相對應,保證可溯源。監測表應用鋼筆或簽字筆書寫,字跡規范清晰;記錄應使用規范術語;按照填寫說明規范填寫。完整填寫監測表,勿缺項。及時收集病例和填寫監測表,一般要求在使用被監測中成藥之后的24小時內填寫。通過與原始住院病歷核對的方式,檢查監測表和ADR病例表填寫的真實準確性。A.7.2監測清單監測清單包括監測表中的主要信息,如一般信息、診斷信息、用藥信息、ADE/ADR等,目的是方便查看納入病例的主要信息及數量。檢查監測清單填寫是否完整,與監測表的病例數、信息是否一致。A.7.3知情同意書、生物樣本采集登記卡及運輸交接表檢查采集生物樣本的病例是否附有知情同意書,知情同意書上的患者簽名、醫生簽名等是否完整,是否在生物樣本采集日期之前及時簽署,與被采血患者電話聯系,核實病例真實性與署名字跡的真實性,并核實患者是否留存了一份知情同意書。檢查生物樣本采集登記卡及運輸交接表的完整性、與監測清單的一致性。A.7.4生物樣本儲存和處理檢查生物樣本的數量與記錄是否一致,儲存和處理是否符合監測規定的條件。A.8EDC數據檢查EDC數據完整性、及時性、準確性。即EDC數據錄入是否有缺項、是否在規定時間內完成錄入以及與對應的監測表內容是否一致。A.9不良事件A.9.1不良事件上報數量從HIS中查看使用被監測中成藥期間,是否使用了抗過敏藥物等處理不良反應的藥品,若使用,則查閱該患者的原始病歷記錄,進而判斷是否漏報了ADE。另外,通過加強對監測者定期ADR相關知識的培訓,對患者進行ADR知識宣教,使監測者和患者重視ADR,并自覺自愿上報。A.9.2不良事件上報質量A.9.2.1不良事件表填寫的及時性應在發生不良事件后的24小時內填寫不良事件表。通過查看原始住院病歷中的不良事件發生時間,進而判斷是否及時填寫。A.9.2.2不良事件表填寫的準確性通過與原始病歷核查的方式,檢查不良事件表填寫是否準確。A.9.2.3不良事件的判讀通過檢查監測醫療機構不良事件專家判讀意見表或高層專家委員會不良事件判讀意見表,判斷其不良事件判讀質量。9A.10.1是否制訂了切實可行的監查計劃及其SOP。A.10.2質量監查報告是否按計劃全面詳細地記錄了檢查及整改措施過程。如:是否按規定時間、規定數量、規定內容進行檢查;對于質量監查報告中提出的問題,是否采取了整改措施及效果如何。附錄B(資料性附錄)監測文件歸檔與保存B.1監測準備階段應保存的檔案安全性監測保存文件研究者申辦者1監測者手冊保存保存2監測方案及其修正案(已簽名)保存原件保存3備案函(企業自發的監測,應于企業所在地省不良反應中心備案)保存保存4監查計劃、數據管理計劃、統計分析計劃保存保存5監測表(樣表)保存保存6財務制度保存保存7多方(研究者、申辦者、合同研究組織)協議(已簽名)保存保存8倫理委員會批件保存原件保存9倫理委員會成員表保存原件保存監測申請表/保存原件監測者履歷及相關文件保存保存原件臨床監測有關的實驗室檢測正常值范圍保存保存培訓證明保存保存監查報告/保存原件監測相關生物樣本的冷鏈運貨單保存原件保存原件監測藥品的藥檢證明保存保存原件B.2監測進行階段應保存的檔案安全性監測保存文件研究者申辦者監測者手冊更新版保存保存其他文件(監測方案、監測表等)的更新版保存保存新增監測者的履歷保存保存原件醫學、實驗室檢查的正常值范圍更新保存保存監測清單更新版保存保存監查員訪視報告/保存原件監測表(已填寫,簽名,注明日期)保存副本保存原件監測者致申辦者的嚴重不良事件報告保存原件保存ADR原始醫療文件保存原件保存中期或年度報告保存保存續表安全性監測保存文件研究者申辦者監測者簽名樣張保存保存原始醫療文件保存原件/申辦者致食品藥品監督管理局、倫理委員會的嚴重不良事件報告保存保存原件B.3監測完成后應保存的檔案安全性監測保存文件研究者申辦者監測清單(加蓋公章)保存保存原件全部ADR病例清單(加蓋公章)保存保存原件監測醫療機構的監測小結(加蓋公章)保存保存原件全部ADR病例討論報告(加蓋公章)保存保存原件嚴重ADR或死亡病例的病歷摘要及原始病歷復印件保存保存原件監測質量控制報告(加蓋公章)保存保存原件數據核查報告(加蓋公章)保存保存原件統計報告(加蓋公章)保存原件保存原件監測報告(加蓋公章)保存原件保存原件監測報告必要時報省不良反應監測中心備案函/保存(資料性附錄)專家委員會的構成與職責C.1學術委員會由臨床醫學/中醫學、藥學、流行病學和循證醫學、統計學、政策法規、倫理學專家組成。C.1.2.1負責頂層設計,對監測設計、模式、方案的優化等提出決策性的建議。C.1.2.2負責安全性監測方案的審批及方案的調整。C.1.2.3對監測全程督導。關注臨床監測的進程;確保按照方案執行;關注與監測問題相關的最新信息,指定專門人員對監測質量進行稽查。C.1.2.4每6個月定期針對監測存在的問題召開討論會。C.2數據與安全監察委員會由臨床醫學/中醫學、藥學、統計學、網絡信息、流行病學和循證醫學等專家組成。C.2.2職責前瞻性、多中心、大樣本醫院集中監測需成立獨立的數據與安全監察委員會,其主要職責是通過定期評估臨床監測數據,包括對方案執行情況和患者的安全性信息等進行評估,檢查項目實施的正確性及科學性。建立明確的工作機制,并及時提交相關報告。C.2.2.1根據數據和安全監查計劃中規定的時間和措施,評價各個監測中心納入的患者情況、數據流的形式、方案的執行情況等。C.2.2.2審查與評價監測中所收集的數據資料質量。C.3高層不良反應判讀專家委員會由臨床醫學/中醫學、藥學、藥理學、毒理學、藥事管理、流行病學和循證醫學、統計學、政策法規、倫理學專家組成。C.3.2職責C.3.2.1負責評價ADE/ADR與被監測藥物的因果關系。C.3.2.2提供繼續進行監測、修改實施方案或出現非預期的ADE/ADR時終止監測的建議。[1]王永炎,杜曉曦,呂愛平郾中藥上市后臨床再評價設計方法與實施[M][2]楊薇[2]楊薇,謝雁鳴,王永炎郾中醫藥臨床實效研究-中藥注射劑注冊登記式醫院集中監測方案解讀[8]任德全[8]任德全,張伯禮,翁維良郾中藥注射劑臨床應用指南[M].北京:人民衛生出[9]戴自英[9]戴自英,陳灝珠,林果為郾實用內科學[M].北京:人民衛生出版社,20[11]卜擎燕[11]卜擎燕,熊寧寧,吳靜郾人體生物醫學研究國際道德指南[J].中國臨床藥理學與治療學,T/CACM0112016中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范TechnicalspecificationsforHospitalbasedIntensiveMonitoringofpost-marketingchinesepatentMedicine中華中醫藥學會發布前言 引言 2規范性引用文件 3術語及定義 4監測藥品 5監測人群 6監測醫療機構 7監測者 8監測內容 9監測方法 12監測數據的采集與管理 13監測數據統計分析 14監測文件的歸檔與保存 附錄A(資料性附錄)質量控制的主要內容 附錄B(資料性附錄)監測文件歸檔與保存 附錄C(資料性附錄)專家委員會的構成與職責 參考文獻 《中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范》(以下簡稱“本規范冶)按照GB/T1.1—2009《標準化工作導則第1部分:標準的結構和編寫》規定的規則起草。本規范由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所提出。本規范由中華中醫藥學會歸口。本規范負責起草單位:中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、世界中醫藥學會聯合會中藥上市后再評價專業委員會。本規范指導委員會專家:王永炎、翁維良、晁恩祥、季紹良、杜曉曦、曾繁典、易丹輝。本規范主要起草人:謝雁鳴、張允嶺、馬融、冼紹祥、朱明軍、冷向陽、詹思延、劉建平、彭成、商洪才、趙玉斌、黎明全、劉健、李素云、溫澤淮、孫曉波、楊忠奇、鄒建東、孫洪勝、何燕、李學林、廖星、王志飛、黎元元、王連心、姜俊杰、常艷鵬、劉峘、張寅。玉中成藥在發揮臨床療效的同時,安全性問題亦不容忽視。報告ADR有兩種重要的途徑,首先是的,也是我國藥品上市后安全監管中最常用的一種被動監測方法。作為早期預警系統,其作用是發現藥品安全性信號,但具有無法計算不良反應發生率等局限性。其次是醫院集中監測的主動監測模式,可計算藥品不良反應發生率,觀察不良反應發生特征。將醫院集中監測與自發呈報系統相結合,共同推動藥品上市后安全性再評價工作。為加強藥品安全性監測工作,CFDA2013年下發了《生產企業藥品重點監測工作指南》(食藥監安函[2013]12號),從而指導企業開展重點監測工作。目前醫院的集中監測缺乏規范,如設計不合理、漏報、過程質量控制不嚴格、不良反應判讀不規范等。因此,制定相關技術規范非常必要,有利于醫療機構規范開展醫院集中監測,明確監測目的,并進行合理的監測設計、嚴格的質量控制等。本規范參照國際藥品上市后安全性監測模式和先進設計理念與方法,并在我國相關法律法規和技術文件指導的框架下,結合中成藥自身特點以及我國的實際情況,制定中成藥的醫院集中監測技術規范。目的在于獲得中成藥不良反應發生率、類型、程度及臨床表現,發現新的不良反應風險信號,確定危險因素,為制定風險管控計劃提供依據,進而根據監測結論修改藥品說明書,實現目標產品風險最小化,提高合理安全用藥水平。1中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范本規范適用于開展中成藥醫院集中監測的醫療機構,可供從事中成藥上市后安全性醫院集中監測人員使用。2規范性引用文件下列文件對于本規范的應用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件,僅所注明日期的版本適用于本規范。凡是不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改版本)適用于本規范。GB/T1.1—2009《標準化工作導則第1部分:標準的結構和編寫》《中成藥臨床應用指導原則》(國中醫藥醫政發[2010]30號)《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(2010年,中華人民共和國衛生部令第81號)《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》(監測與評價綜[2010]26號)《生產企業藥品重點監測工作指南》(食藥監安函[2013]12號)《藥品和醫療器械突發性群體不良事件應急預案》(國食藥監辦[2005]329號)《WHO藥品不良反應術語集》(2003年,世界衛生組織)《國際疾病分類標準編碼[ICD-10]》(1992年,世界衛生組織)《赫爾辛基宣言》(2013年,世界醫學會)《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2009年,中華人民共和國人力資源和社會保障部)《藥物臨床試驗質量管理規范》(2003年,國家食品藥品監督管理局令第3號)3術語及定義下列術語和定義適用于本規范。在中醫藥理論指導下,以中藥飲片為原料,由國家食品藥品監督管理總局批準的,按規定處方和標準制成具有一定規格的劑型,可直接用于防治疾病的制劑。在一定時間和一定范圍(一個地區或數個地區的一家醫療機構或數家醫療機構)內,以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄患者全部使用該藥品的情況,尤其密切關注不良事件/反應的發生特征、嚴重程度、發生頻率以及新發不良反應等情況,是研究不良事件/反應發生規律的一種方法。合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件,不一定與藥品有因果關系。24監測藥品中成藥,特別是CFDA要求開展重點監測的中成藥,以及藥品生產企業自發監測的中成藥。開展監測前,需從藥品生產企業獲取監測中成藥的藥學、藥理學、毒理學等前期研究資料,并對監測中成藥的安全性相關文獻進行系統梳理,為方案設計提供支持。5監測人群根據監測目的,監測期間使用被監測中成藥的全部住院患者和/或門診患者,至少使用了一次被監測中成藥,無論用藥時間長短,全部作為監測人群。若出現突發群體不良事件,即同一藥品一個月內出現3例以上類似的嚴重不良事件或國家食品藥品監督管理總局認定的嚴重藥品突發性群體不良事件,則需監測特定的群體。6監測醫療機構監測醫療機構的選擇需考慮地域、級別、類別、條件、數量。醫療機構地域方面,需考慮我國不同地區的氣候條件、生活習慣等對監測中成藥安全性的影響,選擇一定數量有代表性的醫院;醫療機構級別方面,需選擇二級或二級以上的醫院;醫療機構類別方面,需結合臨床使用情況合理選擇適當的類別,包括西醫綜合性醫院、中醫醫院、中西醫結合醫院等;醫院條件方面,應選擇醫院信息系統完備的醫療機構,并且對醫療機構從事監測的積極性、人員能力等進行考察;醫療機構數量方面,需根據監測中成藥使用量確定醫療機構數量。7監測者負責監測的人員應具備以下條件:—在合法的醫療機構中具有執業醫師或執業藥師、執業護士的資格,并接受過藥品監測的相關培訓。—具備監測所要求的專業知識和經驗。—熟悉申辦者所提供的與醫院集中監測有關的資料與文獻。—遵守國家有關法律、法規和道德規范。8監測內容—觀察已知ADR的發生情況。—觀察有/無新的ADR的發生情況。—靶向ADE/ADR的關聯性、發生率、嚴重程度、風險因素等,包括:淤臨床研究、醫療實踐中發現的中成藥安全性信號;于嚴重不良反應,其嚴重程度、發生率、風險因素等仍不明確的;盂同類產品(相同活性成分/組方、相同作用機理)存在的嚴重類反應,且重點監測中成藥品也可能存在的;榆省級以上藥監部門或藥品生產企業關注的其他ADE/ADR。—特殊人群使用中成藥的ADR發生情況,特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有遺傳傾向或某種合并癥的患者,以及上市前臨床試驗缺乏安全性數據的其他人群。—觀察到的可能與中成藥使用等相關的其他安全性問題。—針對藥品監督管理部門要求開展的重點監測內容。9監測方法注冊登記研究(前瞻性、多中心、大樣本醫院集中監測)。9.2樣本量計算9.2.1一般計算方法中成藥可按照《生產企業藥品重點監測工作指南》樣本量要求。一般情況下,納入統計分析的病例數量不應少于3000例,若是罕見ADR及特殊反應的病例數量達不到3000例時,應收集監測期內或近5年內的所有病例(不少于使用人數的80%)信息。39.2.2特殊情況計算方法對于偶發或罕見目標ADR發生率的中成藥,應根據中成藥的特點、監測目標以及相關統計學要求計算。首先,參考中成藥或類似成分藥物ADR的相關文獻、中藥生產企業以往已知的安全性信息及同行專家共識的結果,明確嚴重的ADR在用藥人群中的發生率是否已知,然后,根據這些信息對預期嚴重的ADR發生率按照相關公式進行樣本量計算。通常假定嚴重的ADR發生率服從泊松分布,考慮樣本量的估算方法如下:明確預期的ADE/ADR發生率姿,樣本量為N,參照國際通用的“三例在實際研究中,應根據中成藥的特性、研究目的、文獻報道、預期ADE/ADR發生率、監測的影響因素、相對風險比等因素,進而估算監測所需的樣本含量。9.3監測時間每次監測時間從患者用藥開始至用藥結束,對患者在醫院用藥期間進行全程監測,必要時隨訪觀察,以觀察藥物的延遲ADR。9.4監測數據的收集9.4.1監測數據收集的來源監測數據主要來自監測表和醫院信息系統(Hospitalinformat9.4.2監測數據的收集內容9.4.2.1患者一般信息、診斷信息和用藥信息所有監測病例均需收集此部分信息,具體內容可包括:一般人口學資料、既往史、過敏史、家族史等一般信息;中醫診斷(包括中醫病名、證候)、西醫診斷信息;監測中成藥的用藥天數、規格、用法、用量等,靜脈給藥需要說明溶媒、滴速、注射室溫、配液放置時間,合并用藥,輔助療法等用藥信息。9.4.2.2ADE/ADR信息ADE/ADR信息采集所用的監測表應參照2011年SFDA頒布的《藥品不良事件報告表》,根據監測中成藥特性,收集相關信息,主要包括患者一般信息、可疑中成藥信息(批準文號、商品名稱、通用名稱和劑型、生產廠家、生產批號、用法用量、用藥起止時間、用藥原因)、ADE/ADR表現、發生時間、輕重程度、處理及轉歸,ADR與可疑中成藥的關聯性評價等內容,要特別注意監測中成藥是否正確辨證合理使用。填寫時使用的ADR術語應依據《WHO藥品不良反應術語集》,中醫方面的術語包括中醫病名、證候,應依據GB/T16751.1—1997《中醫臨床診療術語疾病部分》、GB/T9.4.2.3HIS、LIS、PACS信息監測醫療機構具備HIS、LIS、PACS,可從醫院信息系統定期直接提取數據,內容可包括:—住院信息。—診斷信息,應特別注意是否正確辨證使用。—醫囑信息(用藥信息)。—實驗室檢查信息。—出院信息。10ADE/ADR的判讀和處理10.1ADE/ADR的判讀參照2011年衛生部發布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(中華人民共和國衛生部令814號)及2010年國家藥品不良反應監測中心發布的《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》對不良反應/事件進行判定。ADE/ADR的判讀需依次經過監測者、監測醫療機構專家委員會、高層專家委員會(省部級管理部門組織的不良反應判讀專家組)的三級判讀,確定最終的ADE/ADR及其程度。一級判讀由監測者完成,對于發生可疑ADE/ADR者,監測者首先應判定為ADE,再根據其因果關系判定是否為ADR;確實難以判定者,需保留患者全部原始病歷、懷疑藥品及相關材料,移交至監測醫療機構專家委員會判讀。二級判讀由監測醫療機構專家委員會完成,需召開專家會議討論,檢查本醫院監測病例全部相關記錄,重點核查所有ADE/ADR的記錄,對有疑問的病例需調閱原始病歷討論并確定ADE/ADR。三級判讀由高層專家委員會完成,針對一、二級判讀結果,逐一進行審核,確定最終的ADE/ADR。10.1.2結合藥學、藥理學、毒理學資料進行ADE/ADR判讀要充分了解監測中成藥的藥學資料(原藥材品種、產地、采集時間、儲存條件、炮制、工藝、質量標準等)、藥理學、毒理學相關資料,進行ADE/ADR的判讀。10.1.3結合患者機體情況進行ADE/ADR判讀應結合患者的年齡、性別、基礎疾病、由體質因素導致的個體差異、精神因素、種族、環境等因素,進行ADE/ADR判讀。10.1.4結合監測中成藥的臨床用藥特征進行ADE/ADR判讀應充分考慮監測中成藥的給藥途徑、用藥劑量、用藥時間、藥品批號等進行ADE/ADR判讀。另外,使用中成藥時,應方證相應。因此,判讀ADR/AE時,應辨別監測中成藥的使用是否符合辨證論治原則。10.1.5合并用藥情況下的ADE/ADR判讀臨床中,中成藥合并用藥的情況眾多,包括中西藥合并使用、中藥與中藥的合并使用等。判讀ADE/ADR時,需充分考慮合并用藥與ADE/ADR的相關性。首先,了解監測中成藥的已知ADR類型及特征,合并用藥的已知ADR類型及特征,以及監測中成藥和合并藥物合并使用時可能導致的已知ADR類型及特征,深入了解兩者用藥時間關系,最后結合具體情況進行分析判斷。中藥與中藥配伍時,要注意是否有違反十八反、十九畏等配伍禁忌的情況。10.2ADE/ADR的處理10.2.1一般不良事件/反應的處理首先應進行判讀,明確是否由監測中成藥所致,一旦懷疑或確定由監測中成藥引起的ADR,首先必須及時停用可疑的藥品,再根據具體情況進行適當的處置,其治療原則和其他常見病、多發病一致。10.2.2嚴重不良反應/事件的處理嚴重不良反應/事件是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應:—致死。—致癌、致畸、致出生缺陷。—對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘。—對器官功能產生永久損傷。—導致住院或住院時間延長。—導致其他重要醫學事件。—其他。如出現上述所列情況,首先應立即停止可疑中成藥使用,然后針對具體情況選擇適當的方法對癥處理。對于群體嚴重不良反應/事件,按照國家食品藥品監督管理總局頒布的《藥品和醫療器械突發性5群體不良事件應急預案》,分別由省級以上人民政府、國家食品藥品監督管理總局認定后宣布啟動相應的應急預案。11監測質量控制11.1監測質量監查體系的建立監測質量控制是保證監測數據真實、準確的關鍵措施。應建立質量控制三級檢查制度,包括一級檢查、二級監查、三級稽查,以了解監測質量以及監測中遇到的問題,并及時解決。11.1.1質量監查體系的構成一級檢查:是監測醫療機構內部執行的自檢。由各監測醫療機構的主要監測者在本單位內指派一名專職的質量監查員進行質控檢查。需檢查100%的原始資料,頻率至少每周一次。二級監查:由有監測培訓合格證書的監查員定期對監測醫療機構進行監查,確保各監測醫療機構能夠正確地實施監測方案和記錄監測數據,需檢查100%的原始資料,頻率為至少每2周一次。三級稽查:稽查由不直接涉及監測的有資質的人員承擔,評估監測的實施情況,主要涉及監測中至少每24周一次。11.1.2監測質量監查的主要內容監測質量控制的主要內容包括:監測醫療機構、監測者、監測支撐條件、監測進度、監測是否執數據、不良事件。具體參見附錄A(資料性附錄)。11.2監測質量控制培訓制度在監測開始前,應對所有監測相關人員進行統一培訓,包括監測者、數據管理員、監查員等,培訓內容是監測實施方案、監測表填寫方法、EDC的操作方法、ADE/ADR判斷及處理、樣本采集方案(必要時)、質量控制措施等。12監測數據的采集與管理12.1監測數據的采集監測數據采集可使用電子數據采集系統,包括在線和離線兩種方式。監測醫療機構可建立單機版數據庫,或通過EDC平臺以在線方式實時對監測數據進行采集、報告。監測醫療機構應設立數據管理員,負責監測表的錄入與核查。應制定數據錄入規則,實行獨立雙人雙錄。12.2監測數據的管理當監查員/數據管理員發現填寫的紙質表格有疑問,如空項、漏項、字跡不清、涂改等問題時,需要問詢監測者,由其解答并修改。12.2.2數據清理和標準化當監測結束,收集到所有的監測數據后,數據管理員應對所有數據進行清理,并進行標準化及編碼,使數據在同一標準下進行有效整合。其中,ADE/ADR標準化參考《WHO不良反應術語集》,西醫診斷、合并疾病等標準化參考《國際疾病分類標準編碼[ICD-10]》,中醫病名和證候標準化參考證候部分》,西藥名稱標準化參考藥品ATC編碼(世界衛生組織藥物統計方法整合中心2006年制定),網址:www.atccode.com。中成藥名稱可參考《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品13監測數據統計分析監測數據應由獨立的第三方專業醫學統計人員制定統計計劃,參與從監測設計、實施至分析總結的全過程。根據監測目的利用適當的統計分析方法對數據進行合理分析,并提供統計報告。614監測文件的歸檔與保存安全性監測的檔案資料均須按規定保存及管理。監測者應保存監測資料5年以上,申辦者應保存監測資料10年以上。監測各階段應保存的檔案參照附錄B(資料性附錄)。15倫理學原則按照世界醫學大會通過的《赫爾辛基宣言》,在監測實施前,監測方案需通過監測醫療機構醫學倫理委員會審查,并同意實施,具體操作依據醫療機構倫理委員會管理辦法執行。為提高監測過程的透明度,提高監測結果的認可度,減少報告及發表偏倚,在監測前,需完成監測方案的官方網上注冊,如美國ClinicalTrials,網址:www.clinicaltrails.gov;中國臨床試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegistry,ChiCTR),傳至所注冊的官方網站。17專家委員會專家委員會可以由學術委員會、數據與安全監察委員會、高層專家委員會共同組成,為監測的科學性、合理性與可操作性提供強有力的保障。專家委員會組成和具體職能見附錄C(資料性附錄)。7附錄A(資料性附錄)質量控制的主要內容A.1監測醫療機構A.1.1查驗監測醫療機構的資質,應為二級或二級以上醫院。A.1.2應有證據表明其具有符合監測要求的病源。A.1.3監測醫療機構應具有HIS和/或LIS、PACS,并且能夠及時提取數據。A.1.4監測醫療機構應設置藥品不良反應監測部門,負責ADR上報及ADR判讀。A.1.5監測醫療機構應成立不良反應專家委員會,負責ADE/ADR判讀。A.2監測者監測者包括:監測負責人、主要監測者、數據管理員、監查員、監測機構專家委員會。檢查各類監測者的資質,具有接受培訓的相關證明,并能保證有足夠的時間參與監測。A.3監測支撐條件監測醫療機構應具有開展監測必要的病房、門診,能在監測周期內收集足夠的病例,保證監測工作順利開展。A.3.2儀器設備監測醫療機構具有監測所需的檢測儀器設備等。A.4監測進度質量檢查時,應核對監測病例數與HIS中提取被監測中成藥在監測時間范圍內的使用頻次是否一致,以判斷是否漏報病例。A.5監測檔案管理管理機構下發的通知、企業公函及監測合同等。A.5.2工作文件監測方案、倫理批件、監測表樣表、監測清單樣表、知情同意書樣稿(采集生物樣本時使用)、生物樣本采集登記卡樣表(采集生物樣本時使用)、生物樣本運輸交接表、質量檢查清單等。A.5.3SOP文件監測表填寫SOP、數據錄入SOP、生物樣本采集SOP(采集生物樣本時使用)、ADE/ADR處理A.5.4監測者履歷/培訓文件監測者學歷、職稱等復印件,培訓會會議記錄、簽到表、照片等。A.5.5質量檢查文件質量檢查計劃、清單,已完成的各級質量檢查的記錄、報告等。A.5.6會議資料啟動會、專家咨詢會、方案論證會等會議資料。A.5.7其他文件除以上文件外的文件。8A.6監測是否執行方案檢查監測流程是否按照既定方案執行。A.7監測文件與病歷、醫囑相對應,保證可溯源。監測表應用鋼筆或簽字筆書寫,字跡規范清晰;記錄應使用規范術語;按照填寫說明規范填寫。完整填寫監測表,勿缺項。及時收集病例和填寫監測表,一般要求在使用被監測中成藥之后的24小時內填寫。通過與原始住院病歷核對的方式,檢查監測表和ADR病例表填寫的真實準確性。A.7.2監測清單監測清單包括監測表中的主要信息,如一般信息、診斷信息、用藥信息、ADE/ADR等,目的是方便查看納入病例的主要信息及數量。檢查監測清單填寫是否完整,與監測表的病例數、信息是否一致。A.7.3知情同意書、生物樣本采集登記卡及運輸交接表檢查采集生物樣本的病例是否附有知情同意書,知情同意書上的患者簽名、醫生簽名等是否完整,是否在生物樣本采集日期之前及時簽署,與被采血患者電話聯系,核實病例真實性與署名字跡的真實性,并核實患者是否留存了一份知情同意書。檢查生物樣本采集登記卡及運輸交接表的完整性、與監測清單的一致性。A.7.4生物樣本儲存和處理檢查生物樣本的數量與記錄是否一致,儲存和處理是否符合監測規定的條件。A.8EDC數據檢查EDC數據完整性、及時性、準確性。即EDC數據錄入是否有缺項、是否在規定時間內完成錄入以及與對應的監測表內容是否一致。A.9不良事件A.9.1不良事件上報數量從HIS中查看使用被監測中成藥期間,是否使用了抗過敏藥物等處理不良反應的藥品,若使用,則查閱該患者的原始病歷記錄,進而判斷是否漏報了ADE。另外,通過加強對監測者定期ADR相關知識的