淋巴瘤

（lymphoma）第二臨床學院內科教研室珠江醫院血液科吳秉常淋巴組織

淋巴瘤（lympohoma）是起源于淋巴造結或其他淋巴組織的惡性腫瘤，主要表現為無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。

按組織病理學改變淋巴瘤可分為兩大類霍奇金淋巴瘤（HD)和非霍奇金淋巴瘤（NHL)

淋巴瘤發病情況男性1.39/10萬，女性0.84/10萬淋巴瘤有逐年增多的趨勢，全世界有患者450萬以上。我國淋巴瘤的發病率男性明顯多于女性，兩性發病率均明顯低于歐美及日本。發生于各個年齡階段，20-40歲多見。城市發病率高于農村發病情況病因及發病機制1964年Epstein等首先從非洲兒童Burkitt淋巴瘤組織傳代培養的細胞中分離出EB病毒。

80%患者血清中EB病毒抗體滴度明顯增高。病因不明、病毒學說有一定證據。逆轉錄病毒與淋巴瘤發病密切相關。成人T細胞白血病/淋巴瘤有明顯的家族集中趨勢，且呈地區性流行，HTLV-Ⅰ→成人T細胞白血病/淋巴瘤。Kaposi肉瘤病毒幽門螺桿菌抗原→胃黏膜淋巴瘤。免疫功能低下→淋巴瘤；干燥綜合征→淋巴瘤。病因及發病機制臨床表現淋巴結腫大發熱病理學檢查

NormalstructureoflymphnodeInalow-powerview,thestructureoflymphnodeincludedsuperficialcortex,paracortexzone,andmedullarysinus病理結構CD79a+BcellsoccupiedmostofsuperficialcortexincludingthefollicularpartReed-Sternberg細胞霍奇金淋巴瘤R-S細胞的特征體積大小不一，以大為主，在20-60um形態極不規則，胞漿嗜雙色性胞界不規則、胞質豐富，可是雙核多核或多葉核，核膜厚、核仁大而明顯，呈深紅色，可達核的1/3，核呈雙核性稱為“鏡形核”病理組織學檢查發現R-S細胞是HL的特點。霍奇金病組織學分型(1965年Rye會議)病理特點臨床特點淋巴細胞為主型結節性浸潤，主要為中小淋巴細胞，R-S細胞少見病變局限，預后較好結節硬化型以交織的膠原纖維，將浸潤細胞分隔成明顯結節，R-S細胞較大，呈腔隙型。淋巴細胞、漿細胞、中性及嗜酸性粒細胞多見年輕發病，診斷時多Ⅰ、Ⅱ期，預后相對好混合細胞型纖維化伴局限壞死，浸潤細胞明顯多形性，伴血管增生和纖維化。淋巴細胞、漿細胞、中性及嗜酸性粒細胞與較多的R－S細胞混合存在有播散傾向，預后相對較差淋巴細胞消減型主要為組織細胞浸潤，彌漫性纖維化及壞死，R-S細胞數量不等．多形性多為老年，診斷時已Ⅲ、Ⅳ期，預后極差結節性淋巴細胞為主型的HL結節性浸潤，主要為中小淋巴細胞，R-S細胞少見結節硬化型HL以交織的膠原纖維，將浸潤細胞分隔成明顯結節，R-S細胞較大，呈腔隙型。淋巴細胞、漿細胞、中性及嗜酸性粒細胞多見混合細胞型HL纖維化伴局限壞死，浸潤細胞明顯多形性，伴血管增生和纖維化。淋巴細胞、漿細胞、中性及嗜酸性粒細胞與較多的R－S細胞混合存在淋巴細胞削減型HL主要為組織細胞浸潤，彌漫性纖維化及壞死，R-S細胞數量不等．多形性臨床分期和分組Ⅰ期

病變僅局限于一個淋巴結區(Ⅰ)或單個結外器官局限受累(ⅠE)。Ⅱ期

病變累及橫膈同側兩個或更多的淋巴結區(Ⅱ)，或病變局限侵犯淋巴結以外器官及橫膈同側一個以上的淋巴結區(ⅡE)。Ⅲ期

橫膈上下均有淋巴結病變(Ⅲ)，可伴脾累及(ⅢS)，結外器官局限受累(ⅢE)，或脾與局限性結外器官受累(ⅢSE)。Ⅳ期

一個或多個結外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬Ⅳ期

。根據全身癥狀的有無分組無癥狀者為A,有癥狀者為B。全身癥狀包括三個方面

1發熱38度以上，持續3天以上，無感染原因。

26個月內體重減輕10％以上。

3盜汗霍奇金淋巴瘤的治療結節性淋巴細胞為主型HL

兩療程的化療+局部RT經典HL

根據臨床分期進行

IA-IIA期不伴大塊型兩療程的化療+局部RT

I-II期伴大塊型4-6化療+鞏固性RT

IB-IIB期不伴大塊型III-IV期6-8化療化療方案

ABVD方案（15天）BEACOPP方案（21天）

StanfordV方案（28天）HD免疫學表型

NLPHL

CD20，CD79a、Bcl-6

CD45陽性多數病例J鏈、CD75、SmIg陽性CHL

CD30陽性、CD15陽性、表達B細胞特異活化因子蛋白，PCR方法檢測IgH或TCR基因重排。

非霍奇金淋巴瘤

Non-Hodgkinlymphoma（NHL’)

臨床表現發熱、淋巴結腫大

見于任何年齡，

除淋巴結，結外淋巴組織也多見

擴散部位無規律

浸潤廣泛，表現多樣性

非霍奇金淋巴瘤實驗室血象：白細胞可增加，可見淋巴瘤細胞骨髓象：進犯骨髓時，淋巴瘤細胞明顯增加，難以與淋巴細胞白血病區分組織病理學（發生部位、瘤組織分布）

免疫學（異常表達的免疫學標志）

細胞遺傳學（特征性的染色體異位）

NHL亞型各有特點NHL的分類臨床表現

惰性NHL

侵襲性NHL瘤細胞類型分類

B細胞淋巴瘤

T細胞淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤的國際工作分類(IWF)(1982年)低度惡性A小淋巴細胞型(可伴漿細胞樣改變)B濾泡性小裂細胞型C濾泡性小裂細胞與大細胞混合型中度惡性D濾泡性大細胞型E彌漫性小裂細胞型F彌漫性小細胞與大細胞混合型G彌漫性大細胞型高度惡性H免疫母細胞型I淋巴母細胞型(曲折核或非曲折核)J小裂細胞型(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤)其它毛細胞型、皮膚T細胞型、組織細胞型、髓外漿細胞瘤、不能分型及其他WHO

2008年淋巴瘤分類NHL的基本病理改變1淋巴結結構不同程度破壞2相對單一形態的淋巴樣瘤細胞呈彌散或結節狀增生和浸潤3瘤細胞浸潤淋巴結或結外軟組織。各類型特點

1、組織結構

彌漫

DiffuseD;結節型

follicularF2、細胞大小

大細胞largecell；小細胞smallcell；

母細胞blast3、免疫表型T、B、NK、NK／T4、部位相關性蕈樣霉菌病鼻NK／T細胞淋巴瘤腸道T細胞淋巴瘤

彌漫性大B細胞淋巴瘤IBCBCD79CD20B-ana濾泡性淋巴瘤FL

來源于生發中心的惰性B細胞，歐美占25-45%，我國占10%，40歲以上。①病理特點：中心細胞、中心母細胞形成明顯的結節狀②免疫表現的細胞遺傳學：CD79a、CD20、CD10、bC1-2、t（14、18）③臨床：腹股溝淋巴結受累最常見，進展緩慢，預后好，5年生存率>70%濾泡型淋巴瘤CD20CD3CD10BCL-2t(14;18)良性和惡性濾泡的鑒別要點良性增生性濾泡瘤性增生性濾泡混合：中心/中心細胞、巨筮細胞、小T細胞較單一的細胞組成濾泡主要在皮質區皮質和髓質均有大量的濾泡濾泡大小不等濾泡大小較一致套區分界清楚套區變薄或不清楚濾泡各區帶清晰濾泡各區帶不清晰有吞噬碎片的巨筮細胞吞噬細胞消失或少見增殖率高（>50），Ki-67增殖率低，Ki-67Bcl-2-Bcl-2+濾泡內細胞CD10+濾泡間區也有細胞CD10+Ig輕鏈（lambda、kappa）呈多克隆克隆性Ig輕鏈（lambda、kappa）IgH和Bcl-2基因重排呈多克隆克隆性IgH和Bcl-2基因重排良性濾泡瘤性濾泡濾泡增生：bcl-2—bcl-2

反應性增生（-）濾泡性淋巴瘤（+）確定良惡性套細胞淋巴瘤MCL占3-10％，老年人多見淋巴結結構破壞，大小一致的中心樣細胞，形成寬廣的外套，少數母細胞化免疫表型及遺傳特征：CD20+，CD5+，CD10-，CyclinD1+（特征性），t（11；14）臨床呈惰性經過，但發病多為晚期，預后最差MantleCellLymphomaReciprocaltranslocationt(11;14)(q13;q32)HumanIgGheavychaingeneprobe(greensignal)HumancyclinD1probe(redsignal)外周T細胞淋巴瘤（非特指）來源成熟的或胸腺后T細胞，最多見淋巴結結構破壞，瘤細胞為大小不等的多形性細胞，主要侵犯副皮質區，常有血管增生，常伴非腫瘤性細胞

反應表達CD45RO、CD3、CD5

臨床：成人、全身淋巴結腫大、嗜酸C增多，多發熱、皮疹、體重下降、進展迅速，高度侵襲性。多形周圍T細胞性淋巴瘤（低倍）大、中、小細胞混雜，，大細胞胞漿淡染，核明顯扭曲。細胞核核膜薄，染色質細粉塵狀。

多形T細胞性淋巴瘤(高倍)

多形細胞性淋巴瘤，核形多種多樣，呈腦回形、拳形、蠶形等，大小也有不同，但細胞均較小。蕈樣霉菌病

（MycosisFungoides，MF）原發于皮膚的低度惡性T細胞淋巴瘤病變分3期1）紅斑期2）斑塊期：出現蕈樣霉菌病細胞，組成Pautrier膿腫3）腫瘤期：真皮及皮下受累。結外NK/T細胞淋巴瘤好發鼻腔，我國常見，占20%，EB病毒相關。病理：凝固性壞死，多種炎細胞浸潤背景上，腫瘤性淋巴樣細胞散在或彌漫分布。免疫表型：CD3+，CD45RO+，CD56+鼻型NK/T細胞淋巴瘤是一種較少見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要發生于結外，鼻腔是最常見的原發部位，以形態多樣為其主要病理特征，臨床表現以壞死性病變為主，具有病程進展快、對化療不敏感、晚期預后差等特點，通常和EB病毒感染有關。鼻型NK/T細胞淋巴瘤

鼻型NK/T細胞淋巴瘤最常發生于鼻腔，但也可發生于其它部位，如皮膚、胃腸道、睪丸、腎和上呼吸道，以皮膚來源最常見。但骨髓侵犯并不常見，有學者研究40例NK/T細胞淋巴瘤僅發現有3例存在骨髓侵犯（7.5%）。鼻型NK/T細胞淋巴瘤

病變最常見的特征是潰瘍性組織中彌漫分布著異型的淋巴樣細胞，伴有大面積壞死，并以血管浸潤和血管破壞表現常見。

鼻型NK/T細胞淋巴瘤免疫組化對于淋巴瘤病理的意義淋巴瘤的分型

與其它小圓細胞腫瘤的鑒別與淋巴組織增生性病變的鑒別為淋巴瘤靶向治療提供依據PCR方法檢測IgH或TCR基因重排。FISH技術檢測多種基因異位融合（如BCL2、BCL6、BCL10、C-Myc、Cyclin-D1、ALK、ALB1、AP12-MALT1等），基因丟失或非整倍體（如7q-、+12等）。流式細胞技術檢測微小殘留病灶、細針穿刺標本、區別良惡性增生。細胞遺傳學與分子生物學檢查染色體易位檢查有助于NHL的分型診斷，有幾種淋巴瘤有特異的標記。確診淋巴瘤有疑難者，可應用PCR技術檢測T細胞受體(TCR)的基因重排和B細胞H鏈的基因重排。還可以應用PCR技術檢測bcl-2基因等，為分型提供幫助。細胞遺傳學檢查染色體標記疾病種類t(14；18)濾泡細胞淋巴瘤t(8；14)Burkitt淋巴瘤t(11；14)套細胞淋巴瘤t(2；5)間變性大細胞淋巴瘤t(3q27)彌漫性大細胞淋巴瘤淋巴瘤的預后指數年齡≥60歲臨床IV期ECORE評分LDH診斷要點臨床表現發熱

淋巴結腫大病理

IgH

、TCR重排治療化療免疫化療分子靶向藥物干細胞移植細胞治療R-CHOP對老年患者取得良好療效Blood,2011,117:7070-7078LuneburgLymphomaBiomarkerConsortium(LLBC)分析包括GELA98-5/05-01、ECOG4494、BCCA、MINT和HOVON-46CompanyName分子靶向藥物抗CD-20單抗BCR受體抑制劑BTK抑制劑急性淋巴細胞白血病L1骨髓象以小原淋巴細胞為主，胞體小而一致(直徑<12um)，胞漿量少，核型多不規則，染色質粗顆粒狀，核仁小而不清晰。急性淋巴細胞白血病L2骨髓象以大原淋巴細胞為主，大小不均，胞漿量較多，常見凹陷或切跡，染色質較細致，易見核仁。急性淋巴細胞白血病L3骨髓象以大原淋巴細胞為主，胞漿量多染色深，富含空泡，核型規則染色質呈細顆粒狀，核仁明顯。Morphology（形態學細胞化學）

lymphoblastmyeloblastmonoblastplasma少，透明中，Auer‘s多，泡沫樣chromatin粗粒細砂 細chromosome短粗細長

粗 Accompany破碎C,幼淋粒系幼單,成熟單POX － ＋/＋＋粗粒－/＋細粒NSE － －/+,NaF不抑制＋,NaF抑制PAS 粗粒－結塊彌漫一片紅鐘表面樣常用骨髓酶學染色過氧化物酶POX：陽性為黑色顆粒，粒系越成熟反應越強，淋巴系、紅系，巨核系均為陰性常用骨髓酶學染色糖原染色：紅色為陽性，粒系為彌漫性陽性，淋系為粗顆粒狀陽性，巨核系為粗塊狀陽性氯醋酸酯酶染色：粒系特異性酯酶，紅色為陽性，越成熟反應越強，個別單核呈弱陽性。免疫表型

EGIL1998

CNSleukemia中樞神經系統白血病IncidenceofALL10－40%，ANLL2－4%Clinicalexamination

IntracranialhypertensionThesignsofmeningesstimulatedthesignsofnervesinjureCSFexamination

presure>200mmH20,sugar

，protein（>40mg/dl),WBC>10/mm3couldfind

leukemiacellsHighdoseMTXinjectionMTX5－10mgsheathenjection60CoradiationtoheadThetreatmentofCNSleukemiaIntrathecalchemotherapyCranialirradiationAfterCRMTX5－10mgsheathrejectionqw×6IncidenceofCNSleukemia,<5%ThepreventionofCNSleukemia

中樞神經系統白血病預防CompanyName慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種B淋巴細胞的克隆性淋巴細胞，形態類似正常成熟的小淋巴細胞，蓄積于血液、骨髓及淋巴組織中。。臨床特征：

緩慢起病，逐步出現乏力、疲倦、消瘦、盜汗等不適。

全身淋巴結腫大，肝脾腫大。

溶血性貧血、感染性疾病為并發癥。慢淋血涂片成熟淋巴細胞形態小成熟淋巴細胞形態胞體大核外形帶棱角的幼淋巴細胞慢淋淋巴結切片和印片細胞形態淋巴結印片中混雜了小成熟淋巴細胞、核仁清楚的中大型淋巴細胞淋巴結假濾泡中混雜了成熟淋巴細胞、前淋巴細胞、免疫母細胞慢性淋巴細胞白血病臨床特征

老年多見

臨床表現缺乏特征性：乏力、消瘦、盜汗、伴發感染、淋巴結及肝脾腫大

臨床病程：長短不一

臨床轉歸：少數可以發生急性淋巴細胞白血病或者Rither轉變或者幼淋巴細胞白血病轉變慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查血象：成熟小淋巴細胞為主，>5×109/L，形態無明顯異常。晚期伴有貧血及血小板減少。骨髓象：淋巴細胞顯著增多（≥50%），為成熟淋巴細胞，幼稚比例<10%，粒系和紅系細胞減少，也可因并發溶血而幼紅增加。免疫學：CD5+、CD19+、CD20+、CD23+，CD10-、CD103-、CD11c-、CyclinD1-細胞遺傳學與分子生物學檢測13q缺失或者Rb1抑癌基因缺失最為常見+12、11q-較為常見17p缺失或P53抑癌基因突變少見提示預后差B細胞淋巴瘤的表型鑒別CD19+CD5+CD5-CD23+CD20+CD79β-/+CD22-FMC7-/+sIg+/-t(11;14)-CD23-CD20++CD79β++CD22++FMC7++sIg++t(11;14)+SOX11+（核）慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤CD10+濾泡細胞淋巴瘤CD10-CD103+CD123+CD25+CD11c+BRAFV600E+Annexin1+CD25-CD11c-BRAFV600E-Annexin1-典型和非典型毛細胞白血病CD103-CD123-MYD88L256P+華氏巨球蛋白血癥MYD88L256P-華氏巨球蛋白血癥漿細胞腫瘤

多發性骨髓瘤疾病介紹

多發性骨髓瘤

是血液系統常見的惡性腫瘤之一，目前仍不可治愈自然病程：具有進展性，且不斷復發1.PainulyU,etal.

ClinicalMedicineInsights:Oncology2013:753–732.候健.中華血液雜志,2000;21:567-568無癥狀期癥狀期MGUS或冒煙型骨髓瘤骨髓瘤活動期復發復發難治性復發緩解平臺期治療治療治療～27,500新發病例(歐洲）～70,000歐洲每年患者～19,000年死亡率（歐洲）M蛋白（g/L)1005020多發性骨髓瘤發病率占血液系統惡性腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。發病率1/10萬多發性骨髓瘤主要特點好發于中老年，男性多于女性異質性大，生存期從半年至十余年并發疾病多，治療難度大新藥顯著提高療效，生存時間延長，累積病人顯著增多新藥和新的治療方法價格昂貴，個人和社會負擔重臨床醫生的挑戰：

—

根據預后和患者條件選擇合適治療基于預后分層的個體化治療：

—

節約資源、提高整體療效、減輕個人

和社會負擔骨髓瘤癥：C高鈣血癥R：腎功能損傷A貧血B骨病)多發性骨髓瘤的癥狀HyperCalcemia（

高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。┒喟l性骨髓瘤骨病發病機制骨髓基質細胞成骨細胞（OB）功能受抑制：骨合成代謝障礙破骨細胞（OC）功能活躍：骨分解代謝增強骨髓瘤細胞成骨細胞破骨細胞前體活化的破骨細胞多發性骨髓瘤骨病臨床表現骨痛神經壓迫綜合征病理性骨折截癱多發性骨髓瘤骨病影像學表現—X線X線

廣泛的骨質疏松局灶性溶骨性損害粟粒狀、蟲咬狀或穿鑿樣病理性骨折theconventionalradiographyofthepelvis(A)showednoosteolysis,whiletherewereseveralfocionSTIR-weightedMRIimageswiththelargestintheleftischium(B),and2focionFDG-PET/CTimaging(C)withthelargestagainintheleftischiumwithamaxSUVof4.1多發性骨髓瘤骨病影像學表現—PET/CT較傳統影像學敏感性高分期瘤細胞數（×1012個細胞/m2）特征I期低腫瘤負荷

<

0.6符合下列各項:1、血紅蛋白

>100g/L2、副蛋白合成率低IgG<

50g/LIgA<

30g/L尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時3、血鈣正常4、無骨質破壞II期中等腫瘤負荷

0.6–1.2介于I期和III期之間III期高腫瘤負荷

>1.2符合下列一項或一項以上：1、血紅蛋白

<

85g/L2、副蛋白合成率高IgG>70g/LIgA>50g/L尿κ或λ輕鏈>12g/24小時3、高血鈣癥

4、進展性溶骨病變A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854多發性骨髓瘤骨病是MM分期的重要指標多發性骨髓瘤D-S分期系統（

Durie/Salmon分期）骨髓增生活躍，原始、幼漿細胞占骨髓中有核細胞的10%或以上骨髓細胞學檢查雙核漿細胞多核漿細胞注意：骨髓瘤細胞呈灶性浸潤，必要時應多部位穿刺反應性漿細胞增多：慢性炎癥、結締組織疾病、肝硬化、轉移癌漿細胞一般<10%，且多為成熟細胞蟲蝕樣或穿鑿樣溶骨性破壞

全身扁骨X線片椎體壓縮性骨折普遍性骨質疏松

血清蛋白電泳(醋酸纖維膜電泳技術)：在給定的PH（8.8）條件下，根據其所帶電荷數將其分離成各種片段。血清蛋白電泳由5個不同遷移率區帶組成，每一區帶含有一種或多種血清蛋白質：Alb、α1、α2、β、γ。單克隆免疫球蛋白的鑒定1.血清蛋白電泳蛋白電泳正常曲線Alb：白蛋白

α1：α1酸性糖蛋白；α1抗胰蛋白酶；

α2：HP；CP；α2巨球蛋白；α脂蛋白；

β：轉鐵蛋白；補體系統；β脂蛋白

γ：IgG；IgM；IgA；IgD；IgE

γ區有M蛋白No.2004042708多克隆免疫球蛋白增加血清中出現M蛋白2.免疫固定電泳（IFE）

蛋白質在PH8.8電泳Buffer先分離，電泳后的蛋白與相應的5種抗血清γ（IgG）、α（IgA）、μ（IgM）和輕鏈К、λ（包括游離、非游離）形成復合物，并被固定在相應的位置上，比血清蛋白電泳更敏感、特異。目的是為鑒別血清蛋白電泳中出現的異常條帶或M蛋白量少，用血清蛋白電泳方法無法鑒定。IF正常：各帶均勻淡染IgG-κ型No.2004010601IgG-λ型No.2004033009Κ輕鏈型No.2002022604免疫球蛋白的定量IgG>35g/LIgA>20g/LIgD>2.0g/LIgE>2.0g/LIgM>15g/L國際衛生組織（WHO）診斷MM標準（2001年）1.主要標準（1）骨髓漿細胞增多（>30%）（2）組織活檢證實有漿細胞瘤（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。2次要標準（1）骨髓漿細胞增多（10%～30%）（