肺部真菌感染概述

侵襲性肺部真菌感染因素*廣譜抗生素的使用*免疫抑制劑使用和大劑量化療藥物的應(yīng)用*腫瘤AIDS*器官移植*留置靜脈導(dǎo)管國(guó)內(nèi)外真菌感染相關(guān)原那么與指南2002.免疫缺陷患者侵襲性真菌感染的診斷和治療原那么歐美2005.血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么〔草案〕中國(guó)2006.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原那么〔草案〕中國(guó)2021.ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南<美國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)>IPFI診斷因素

臨床IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病IPFI診斷因素宿主因素IPFI診斷因素臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的病癥和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。肺曲霉病CT肺曲霉菌胸片IPFI診斷因素

微生物學(xué)檢查合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性〔包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌〕；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原〔簡(jiǎn)稱GM〕〔ELISA〕檢測(cè)連續(xù)2次陽性；血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖〔G試驗(yàn)〕連續(xù)2次陽性；血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷啤酒酵母黃曲霉青霉菌白念I(lǐng)PFI診斷因素病理組織學(xué)經(jīng)皮肺穿刺活檢開胸肺活檢胸腔鏡經(jīng)支氣管粘膜或肺活檢病理組織學(xué)證據(jù)具有確診價(jià)值診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別確診IPFI至少一項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征以及以下微生物學(xué)與組織病理學(xué)依據(jù)臨床診斷IPFI

至少1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)或2主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物檢查依據(jù)擬診至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體〔非酵母菌的絲狀真菌〕，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬〔除外馬尼菲青霉〕真菌培養(yǎng)陽性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和〔或〕假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性〔除外肺孢子菌〕診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療〔確診治療〕。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療〔經(jīng)驗(yàn)治療〕或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。IPFI的臨床處理程序IPFI防治策略一般預(yù)防靶向預(yù)防擬診治療臨床診斷治療確診治療·一般治療高危患者防止真菌經(jīng)呼吸道傳播無發(fā)病時(shí)保護(hù)環(huán)境發(fā)病時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)，加強(qiáng)保護(hù)環(huán)境。室內(nèi)消毒。靶向預(yù)防擬診治療即所謂經(jīng)驗(yàn)性治療綜合考慮平安有效廣譜效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物臨床診斷治療每?jī)芍芤淮涡仄蛘逤T

或者真菌培養(yǎng)

或真菌抗原檢測(cè)如果發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果立即抗真菌治療，藥物選擇按照培養(yǎng)出的真菌而定。診斷治療針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。常見IPFI的抗真菌治療侵襲性肺曲霉病39.5%肺隱球菌病34.2%肺毛霉病支氣管-肺念珠菌病較少肺孢子菌肺炎

呼吸內(nèi)科學(xué)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)〔ATS〕發(fā)布了新版成人肺部真菌感染治療指南曲霉菌病的治療

1.免疫功能正常宿主

〔1〕變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病〔2〕曲霉球：〔3〕曲霉菌相關(guān)的過敏性肺炎2.免疫功能低下宿主

〔1〕侵襲性肺曲霉菌病：〔2〕慢性壞死性肺曲霉菌病：變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病ABPA通常，伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用ABPA患者推薦潑尼松〔或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素〕起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)病癥改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次

常規(guī)監(jiān)測(cè)血清IgE水平，連續(xù)監(jiān)測(cè)肺功能及影像學(xué)；當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)、粘液栓、纖維化或支氣管擴(kuò)張加重時(shí)，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。對(duì)于變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，予潑尼松治療〔AI〕；假設(shè)仍有屢次哮喘急性發(fā)作，建議予長(zhǎng)期皮質(zhì)激素治療，劑量＞7.5

mg/d〔BⅢ〕；亦可予伊曲康唑〔200

mg，bid〕治療16周〔BI〕。曲霉球曲霉菌相關(guān)的過敏性肺炎環(huán)境中接觸曲菌屬可能引發(fā)過敏性肺炎。偶爾慢性過敏性肺炎類似與普通型間質(zhì)性肺炎，并可能進(jìn)展為肺纖維化。當(dāng)疑有過敏性肺炎時(shí)，如果血清中檢出曲菌屬抗體，那么提示既往有曲菌接觸史。對(duì)于過敏性肺炎患者，指南不推薦使用抗真菌治療。建議這些患者應(yīng)盡量防止暴露于曲霉，并且在必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療，最大可用量至60mg/d，1個(gè)月后逐漸減量。

侵襲性肺曲霉菌病慢性壞死性肺曲霉菌病隱球菌病的治療

最常見病因?yàn)樾滦碗[球菌，新型隱球菌多在免疫功能低下的患者中致病，AIDS患者尤其容易感染。隱球菌感染最嚴(yán)重、最常見的臨床表現(xiàn)為腦膜炎，但肺部感染在免疫功能正常或免疫功能低下的患者也可發(fā)生。免疫功能正常患者肺部隱球菌感染可表現(xiàn)為無病癥的隱球菌定植，患者一般都有根底的肺部結(jié)構(gòu)性疾病。有病癥的肺部疾患可表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)、包塊或間質(zhì)性肺炎。在真菌負(fù)荷量很大的病例也可出現(xiàn)胸腔積液、縱膈肺門淋巴結(jié)腫大甚至嚴(yán)重的ARDS免疫功能減退的患者，包括實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤接受化療或單克隆抗體治療者，實(shí)體器官移植者或炎性疾病如結(jié)節(jié)病等接受糖皮質(zhì)激素治療者，以及糖尿病患者都易感染隱球菌。單抗類制劑也會(huì)導(dǎo)致隱球菌感染率升高。

概述疾病表現(xiàn)

推薦治療

備注定植

不需特殊的抗真菌治療

輕微的局灶性肺疾病

氟康唑（400mg/d治療6月）

如療效不徹底可能需延長(zhǎng)治療時(shí)間伊曲康唑（400mg/d治療6月）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性疾病

兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療2周，隨后改為氟康唑或伊曲康唑（400mg/d治療10周）

兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療6～10周

免疫功能健全的隱球菌病患者的治療

免疫功能減退的宿主和免疫功能正常但為播散性感染或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者播散性隱球菌病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔CNS〕感染患者推薦用兩性霉素B〔0.7～1.0mg/kg/d〕+氟胞嘧啶〔100mg/kg/d〕2周，隨后改為氟康唑或伊曲康唑〔400mg/d〕治療8～10周。不能使用唑類藥物者也可選擇兩性霉素B〔0.7～1.0mg/kg/d〕+氟胞嘧啶〔100mg/kg/d〕治療6～10周。臨床上使用氟胞嘧啶時(shí)，如果可以監(jiān)測(cè)血藥濃度，那么應(yīng)該根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量

對(duì)播散性隱球菌病或CNS受累的患者不推薦單一唑類藥物治療。對(duì)氟康唑和伊曲康唑無效的難治性病例建議根據(jù)病例的具體情況選擇伏立康唑或泊沙康唑作為二線治療藥物。

AIDS且CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200/μl的播散性隱球菌病或CNS感染者，建議氟康唑200mg/d的治療可無限期延長(zhǎng)，直至前述的一線治療成功，或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200/μl，HIVRNA持續(xù)三個(gè)月檢測(cè)不到，患者病情穩(wěn)定達(dá)1～2年,才能停止治療。通常為防止發(fā)生免疫重建綜合征〔IRS)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療應(yīng)推遲到抗隱球菌治療開始8～10周后。

需指出某些新一代的抗真菌藥物在治療隱球菌感染中的療效還沒有獲得證實(shí)棘球白素〔如：卡泊芬凈〕對(duì)隱球菌屬無活性，不應(yīng)該用于隱球菌感染的治療。

免疫功能低下的隱球菌病患者的治療

疾病表現(xiàn)

：培養(yǎng)陽性、無病癥或輕微的肺部疾病

推薦治療

：

氟康唑〔400mg/d〕或伊曲康唑〔400mg/d〕治療6～12月，隨后給予二級(jí)預(yù)防

如經(jīng)過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療〔HAART〕治療后疾病治愈且CD4>200/μl，那么可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防。

疾病表現(xiàn)：CNS或播散性疾病推薦治療

：兩性霉素B〔0.7～1.0mg/kg/d〕±氟胞嘧啶*〔100mg/kg/d〕2周，隨后氟康唑或伊曲康唑〔400mg/d〕治療8周?，隨后維持治療或者兩性霉素B〔0.7～1.0mg/kg/d〕±氟胞嘧啶*〔100mg/kg/d〕治療6～10周，隨后維持治療維持治療〔二級(jí)預(yù)防〕

氟康唑〔200mg/d〕

如經(jīng)過HAART治療后疾病治愈且CD4>200/μl，那么可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防

*除非血小板或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少導(dǎo)致氟胞嘧啶使用禁忌。

如果療效不徹底可能需要延長(zhǎng)治療。

如靜脈HAART治療后疾病緩解且CD4計(jì)數(shù)>200/μl時(shí)，可停止氟康唑二級(jí)預(yù)防〔維持〕治療。

3.CNS隱球菌病患者顱內(nèi)壓升高的處理。指南推薦抗真菌藥物

多烯類：對(duì)于重癥真菌感染，脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選，其脂質(zhì)制劑〔脂質(zhì)體兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物〕腎毒性較小〔AⅡ〕，推薦用于腎功能不全或同時(shí)應(yīng)用多種腎毒性藥物患者〔DⅡ〕。三唑類：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易與其他藥物發(fā)生相互作用，故對(duì)于接受該類藥物治療患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度〔AⅡ〕，且對(duì)于腎功能不全患者，氟康唑劑量減半〔BⅢ棘白菌素類：為全新的抗真菌藥物，主要通過抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。組織胞漿菌病

孢子絲菌病

●對(duì)輕至中度患者，基于肺部影像學(xué)及氧合情況，予伊曲康唑〔200

mg，bid〕治療3~6個(gè)月〔BⅢ〕；對(duì)重癥患者予兩性霉素B

0.7

mg/〔kg·d〕至好轉(zhuǎn)或累積劑量達(dá)2

g，其后予伊曲康唑〔200

mg，bid〕治療3~6個(gè)月〔BⅢ〕。芽生菌病

球孢子菌病

●對(duì)于多數(shù)免疫健全患者，假設(shè)無其他播散性感染危險(xiǎn)因素，不建議抗真菌治療〔BⅡ〕；對(duì)于有中到重度臨床病癥或病癥持續(xù)6周不緩解者，建議予三唑類藥物抗真菌治療3~6個(gè)月，假設(shè)無好轉(zhuǎn)可延長(zhǎng)療程〔BⅡ〕。●對(duì)于免疫功能缺陷者，在免疫抑制較顯著時(shí)期〔化療、全身性糖皮質(zhì)激素治療、CD4細(xì)胞<250個(gè)/μl〕可予氟康唑〔400

mg/d〕或伊曲康唑〔400

mg/d〕治療〔CⅡ〕。●播散性患者，不管免疫功能如何，均需治療。對(duì)于無腦膜受累者，建議予氟康唑〔400

mg/d〕或伊曲康唑〔400