第十八章腎疾病的生物化學診斷

Chapter18Thebiochemicaldiagnosisofkidneymetabolism

disorder

李博臨床生化檢驗教研室主要內容腎的解剖結構和生理功能1腎疾病的生物化學變化23常見腎疾病的生物化學診斷4腎功能的評估第一部分腎的解剖結構和生理功能腎臟剖面圖解剖結構腎單位示意圖基本單位腎小體顯微圖一、腎小球濾過和屏障功能腎小球濾過是代謝產物排泄的主要形式。尿素、肌酐等多由腎小球濾過排除，部分有機酸等也有一部分經腎小球濾過排出孔徑屏障：由有孔的內皮細胞、GBM和足細胞構成腎小球毛細血管壁，防止中、大分子量蛋白質通過電荷屏障：GBM中填充的陰離子硫酸類肝素蛋白聚糖和腎小球內皮細胞和上皮細胞表面的涎蛋白共同構成，限制帶陰電荷物質濾過生理功能腎臟泌尿功能二、腎小管重吸收和分泌功能近端腎小管主要承擔濾液的重吸收功能葡萄糖、氨基酸100%被重吸收，90%HCO3-、70%的水和NaCl被重吸收髓袢和遠端腎小管在維持髓質間質的高張尿液的濃縮和稀釋，維持機體水電解質及酸堿平衡三、腎臟內分泌功能合成、調節和分泌激素，影響腎或非腎的功能腎素、血管緊張素、前列腺素、1α-羥化酶和EPO尿液的生成過程生理功能第二部分腎疾病的生物化學變化一、血漿蛋白質變化1.各種腎小球疾病均可出現血漿蛋白質變化：血漿白蛋白<35g/L，總蛋白<60g/L2.腎病綜合征血漿蛋白質變化：血漿白蛋白<10g/L，總蛋白<40g/L(機制：腎小球濾過膜屏障損傷，>40000的Alb、TRF、AAG、IgG等濾出)3.濾過屏障輕度損傷時，血漿大分子蛋白基本不被濾過，代償性合成增加，α2和β-球蛋白區帶顯著增高。二、尿液蛋白質變化蛋白尿：尿蛋白>150mg/24h，或尿蛋白/肌酐>200mg/g大量蛋白尿：尿蛋白>3.5g/24h1、腎小球性蛋白尿各種腎小球疾病致其機械屏障和/或電荷屏障破壞，血漿蛋白質濾過增多，超過腎小管重吸收能力而出現于終尿中。尿白蛋白增多是腎小球濾過膜通透性增加的敏感信號。微量清蛋白尿（mAlb）：30-300mg/24h，30-300mg/g肌酐，糖尿病腎病、高血壓腎病選擇性腎小球性蛋白尿：損傷較輕，以中分子蛋白質丟失為主，以白蛋白約占70-100%非選擇性腎小球性蛋白尿：屏障功能喪失，大分子蛋白如IgM、AMG、Fg也被濾出。判斷腎小球濾過膜損傷的方法有：尿特定蛋白多項聯檢、尿蛋白電泳分析、尿蛋白選擇性指數（臨床少用）等。2、腎小管性蛋白尿

正常濾過的小分子蛋白（10000-40000）重吸收減少而從尿中排除增加，見于各種腎小管損傷，0.15-1.5g/24h，Alb一般占總量的30%以下小分子蛋白尿是早期腎小管損傷的標志物，包括（β2-MG、α1-MG、視黃醇結合蛋白）另外還有反映腎小管實質細胞損傷的N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。3、混合性蛋白尿

腎小球損傷病期延長可累計腎小管損傷，出現混合性蛋白尿，臨床常見。同時存在中分子和小分子蛋白質，甚至還有大分子蛋白質。除腎疾病導致的蛋白尿外，腎外性蛋白尿包括腎后性蛋白尿和溢出性蛋白尿，均較少見。三、血漿非蛋白含氮化合物潴留

腎小球濾過功能下降時，血漿非蛋白含氮化合物類的代謝廢物濾過減少，血漿濃度增高，尿液中排泄量相應減少，主要包括肌酐、尿素、尿酸和氨等。四、電解質和酸堿平衡紊亂1、電解質（鈉、鉀、鈣、鎂、磷）平衡的紊亂高鉀血癥：ARF、CRF低鉀血癥：ARF多尿期、腎小管性酸中毒低鈉血癥：腎衰竭2、酸堿平衡紊亂腎性代謝性酸中毒五、高脂血癥

腎病綜合征的主要臨床表現，慢性腎炎及其腎衰竭者高脂血癥也很常見。高脂血癥常與血漿Alb濃度成反比。六、高凝狀態和貧血腎病綜合征臨床表現之一。①血漿凝血因子增多②血漿抗凝物質減少晚期慢腎衰有出血傾向慢腎衰各種程度的貧血第三部分腎功能評估一、腎小球功能檢測項目二、腎小管功能檢測項目一、腎小球功能檢測(一)腎小球濾過功能檢測腎小球濾過率（Glomerularfiltrationrate,GFR）：單位時間內雙腎生成原尿的量。正常成人每分鐘流經腎臟的血液量為1200-1400ml，產生的濾過液（原尿）約為120-160ml/min通常不能直接測定，臨床上用一些合適的內源性或外源性物質的清除率來間接反映GFR。腎血漿清除率（clearance）：雙腎于單位時間（min）內，能將若干毫升血漿中的某物質全部清除。

臨床常用肌酐、菊粉、尿素、尿酸等物質的腎血漿清除率反映腎小球濾過率物質腎臟對物質的清除方式臨床意義濾過重吸收排泌肌酐、菊粉√××或極少反映腎小球濾過功能蛋白質×或部分×反映腎小球屏障功能尿素√部分×清除率變異較大，尿量影響重吸收電解質√大部分×清除率低，濾過鈉排泄分數反映腎小管重吸收功能葡萄糖、氨基酸√全部×清除率為0，接近閾值時反映腎小管重吸收功能對氨基馬尿酸酚紅√或部分×>90%反映腎小管排泌功能，代表腎血流量腎臟清除功能檢測常見的腎小球功能檢測項目：(1)血肌酐測定（creatinine,Cr）測定(2)內生肌酐清除率（endogenouscreatinineclearance,Ccr）測定(3)血尿素氮（bloodureanitrogen,BUN）測定(4)血清胱抑素C（cystatinC,cysC）測定(5)血清尿酸（uricacid,UA）測定(6)菊粉清除率（inulinclearancerate,CIn）血肌酐測定（creatinine,Cr）測定肌酐是肌肉中磷酸肌酸的代謝產物。血中肌酐由內生性肌酐和外源性肌酐組成，機體每20g肌肉每天代謝產生1mgCr,產生速率1mg/min,生成速度恒定。

血中肌酐主要由腎小球濾過，腎小管不重吸收排泌量也較少，在外源性肌酐攝入恒定的情況下，血中的濃度取決于腎小球濾過率。

當腎實質損害，GFR降低到臨界點（GFR下降至正常人GFR的1/3）,血Cr濃度就會明顯上升，敏感性較BUN好，但并非早期診斷指標。參考范圍：全血Cr：88.4-176.8μmol/L；血清或血漿Cr：男53-106μmol/L

女44-97μmol/L臨床意義1、增高見于各種原因引起的腎小球濾過功能減退急性腎衰竭：Cr明顯的進行性升高為器質性損害的指標慢性腎衰竭：Cr升高程度與病變的嚴重性一致2、鑒別腎性少尿和腎前性少尿器質性腎衰竭：Cr常超過200μmol/L腎前性少尿：Cr多不超過200μmol/L3、老年人、肌肉消瘦者Cr可能偏低4、血Cr明顯增高時，腎小管排泌增加，Ccr超過真正的GFR。西咪替丁抑制腎小管對肌酐分泌。注：肌酐常用的檢測方法是堿性苦味酸法。評價：特異性較差，維生素C、葡萄糖、乙酰乙酸、α-酮酸、蛋白質等均能干擾該反應。留尿方法：1、標準24小時留尿計算法連續3天進食低蛋白飲食，并禁食肉類（無肌酐飲食），避免劇烈運動于第4日清晨8點將尿液排凈，然后準確收集記錄24小時尿量，加入甲苯防腐取血2-3ml，與24h尿同時送檢測定尿及血中肌酐的濃度內生肌酐清除率（endogenouscreatinineclearance,Ccr）測定2、4h留尿改良法在嚴格控制條件下，24h內血漿和尿液肌酐恒定用4h尿及空腹一次性取血進行肌酐測定計算公式：校正清除率：參考范圍

成人Ccr為80-120ml/(min.1.73m2)臨床意義1、判斷腎小球損害的敏感指標當GFR降低到正常值的50%，Ccr測定值可低至50ml/min，但血肌酐、尿素氮測定人可在正常范圍

2、判斷腎功能損害的程度第1期（腎衰竭代償期）Ccr為51-80ml/min第2期（腎衰竭失代償期）Ccr為50-20ml/min第3期（腎衰竭期）Ccr為19-10ml/min第4期（尿毒癥期或終末期腎衰竭）Ccr＜103、指導治療：

Ccr<50ml/min限制蛋白質的攝入

Ccr<30ml/min噻嗪類利尿劑治療無效

Ccr<10ml/min需進行透析治療,對袢利尿劑的反應已極差

腎衰時，由腎代謝或腎排出的藥物應根據Ccr來調節用量和用藥時間。血尿素氮（bloodureanitrogen,BUN）測定

BUN是蛋白質代謝的終末產物，尿素氮的生成量取決于飲食中蛋白質的攝入、組織蛋白質的分解及肝功能狀況。尿素分子量?。?0Da），主要經腎小球濾過，隨尿排出，正常情況下30%-40%被腎小管重吸收，腎小管有少量排泌。參考范圍：成人：3.2-7.1mmol/L

嬰兒、兒童：1.8-6.5mmol/L臨床意義1、BUN、血Cr與GFR間的關系呈平方雙曲線2、血Cr/BUN比值對鑒別腎前性、腎性少尿有意義腎前性少尿BUN升高，但肌酐升高不明顯腎前性氮質血癥BUN/Cr(mg/dl)>10:13、蛋白質分解或攝入過多血清胱抑素C（cystatinC,cysC）測定

半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白是一種低分子量的非糖基化堿性蛋白，機體所有有核細胞均可表達，且每日分泌量恒定，不受慢性炎癥影響，與人體肌肉量、代謝、年齡、性別無關。分子量僅為13kD，且帶正電荷，能自由透過腎小球并幾乎全部被近端小管重吸收分解。因此，血清cysC水平更能反映腎小球濾過膜通透性的早期變化。參考范圍：

成人血清cysC濃度為0.51-1.09mg/L臨床意義：1、腎損害的早期診斷：反映腎小球濾過功能較理想的內源性指標，其濃度與GFR呈良好的線性關系，其敏感性高于血Cr。2、腎移植成功時，血清cysC下降的速度和幅度均大于肌酐清除率；而發生移植排斥反應時，血清cysC增高也明顯早于肌酐清除率。

注：常用測定方法為乳膠增強免疫透射比濁度法。

評價：cysC在血清或血漿中較為穩定，且血清中膽紅素、血紅蛋白和三酰甘油等物質對測定均無干擾作用，因此適用于臨床上常規應用血清尿酸（uricacid,UA）測定嘌呤類的終末代謝產物，可自由通過腎小球，也可經腎小管排泌，原尿中90%被腎小管重吸收，同時一部分又被遠端小管所分泌，反映腎小球濾過和腎小管重吸收及分泌功能參考范圍：尿酸氧化酶法男性150-416μmol/L，女性

89-357μmol/L

臨床意義（嚴格禁食嘌呤食物3天）1、血UA升高，尿UA降低提示腎小球濾過功能損傷；血UA降低，尿UA升高提示腎小管重吸收功能損傷或競爭性抑制。2、血UA和尿UA均升高主要見于尿酸生成增多：原發、繼發通風，長期使用利尿劑、抗結核藥，慢鉛中毒血UA和尿UA均降低主要見于尿酸合成減少菊粉清除率（inulinclearancerate,CIn）測定GFR理想的外源性物質，可準確反映GFR，是目前測定GFR的“金標準”參考范圍成人CIn男性：120~138ml/(min.1.73m2);

女性：110~138ml/(min.1.73m2)評價測定GFR的金標準操作復雜，給患者帶來痛苦，注入后會產生發熱臨床難以常規測定(二)腎小球屏障功能檢測24h尿蛋白定量檢查參考范圍：<0.15g/24h臨床意義：輕微蛋白尿（<0.5g/24h）：慢型腎盂性腎炎、多囊腎、腎小管病變中度蛋白尿（0.5-4.0g/24h）：急、慢性腎小球腎炎重度蛋白尿（>4.0g/24h）:腎病綜合征、狼瘡性腎炎、淀粉樣變性、腎靜脈淤血隨機尿蛋白/肌酐比值若收集24h尿存在困難，可用其替代24h尿蛋白定量檢查參考范圍：<0.045g/mmolCr(≤200mg/g)臨床意義：同24h蛋白尿尿微量白蛋白（microalbumin,MA）測定參考范圍：<30mg/24h測定方法：免疫散射比濁法臨床意義：糖尿病腎病的早期診斷與監測高血壓腎病其他疾病如狼瘡性腎病、泌尿系統感染、心衰等尿蛋白選擇性（selectiveproteinuriaindex,SPI）腎小球濾過膜對血漿蛋白能否通過具有一定選擇性參考范圍：孔徑SPI<0.1為高選擇性，>0.2為選擇性介于二者間屬于中度選擇性正常電荷SPI<1臨床意義：

0.1<孔徑SPI<0.2者為選擇性蛋白尿

SPI>0.2為非選擇性蛋白尿電荷SPI≥1提示腎小球濾膜電荷屏障受損尿蛋白電泳二、腎小管功能檢測腎小管重吸收功能檢測

（1）α1-MG測定肝細胞和淋巴細胞產生的糖蛋白，產生較恒定，自由濾過，約99%被腎小管重吸收并分解參考范圍成人尿α1-MG<15mg/24h尿，或10mg/gUcr；成人血清游離α1-MG為10~30mg/L臨床意義1、尿α1-MG升高提示近端腎小管重吸收功能受損，且其重吸收障礙先于β2-MG，近端腎小管早期損傷非常敏感和特異的指標2、血清α1-MG升高提示腎小球功能受損（2）β2-MG測定低分子量蛋白，有核細胞表面（淋巴細胞、腫瘤細胞），濾過后在近曲小管幾乎全部重吸收參考范圍成人尿β2-MG<0.3mg/L成人血清β2-MG1~2mg/L臨床意義1、尿β2-MG測定是判斷腎近曲小管受損的敏感而特異的指標腎小管間質性腎病、毒物或藥物所致早期腎小管損傷、腎移植后急性排斥反應早期2、腎前性尿β2-MG增高，如SLE、惡性腫瘤3、血β2-MG可較好地評估腎小球濾過功能（3）尿濾過鈉排泄分數（FeNa）分別檢測血清Na、Cr和尿Na、Cr濃度公式：FeNa(%)=尿鈉排出量/濾過鈉總量=[(尿Na/血Na)/(尿Cr/血Cr)]×100參考范圍：尿鈉濃度<20mmol/L;FeNa=1臨床意義：1、估計腎小管壞死程度的指標2、鑒別急性腎衰竭和腎前性氮質血癥（4）視黃醇結合蛋白（retinal-bindingprotein,RBP）參考范圍：血清RBP45mg/L,尿中0.11±0.07mg/L男性高于女性，成人高于兒童臨床意義尿RBP測定是反映腎近曲小管受損的敏感指標血清RBP增高見于腎小球濾過功能減退，腎功能衰竭血清RBP也是一項診斷早期營養不良的敏感指標（5）N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）

尿路中NAG主要存在于腎近曲小管上皮細胞中。

①尿NAG為診斷多種早期腎損傷的理想檢測指標之一。各種腎實質性疾患引起的腎小管損傷都可使尿NAG升高。②有助于排異反應早期診斷。③測定尿NAG常能發現早期的腎毒性損害。④慢性腎功不全時，尿NAG減低。臨床意義（6）腎小管葡萄糖最大重吸收量測定（TmG）

正常人尿糖陰性，當靜脈輸注葡萄糖直至重吸收極限時，尿糖陽性TmG=腎小球濾過液中葡萄糖總量-尿中葡萄糖總量參考范圍：成人300-440mg/min臨床意義：反應有功能的腎小管的質和量(1)晝夜尿比重試驗（莫氏試驗）標本采集法：受試日正常飲食，每餐含水量控制在500-600ml，并除一日三餐外不再飲任何液體上午8時排尿棄去10.12.2.4.6.8.次晨8時各留尿一次分別測定各次標本的尿量和比重腎小管水電解質及酸堿調節功能檢測24小時尿量1000-2000ml晝夜尿量之比3-4：112小時夜尿量少于750ml尿液最高比重應在1.020以上最高比重與最低比重之差不少于0.009參考值1、夜尿超過750ml，為腎功不全的早期表現2、最高比重小于1.018、各次標本的比重相差小，尿比重固定在1.010左右，表示腎濃縮功能嚴重障礙3、其他疾?。好撍?、蛋白尿、糖尿、脂性腎病等，尿比重增高；尿崩癥、蛋白質營養不良、高血壓等尿比重降低臨床意義(2)氯化銨負荷（酸負荷）試驗口服NH4Cl，產生酸血癥遠端腎小管排泌H+，與NH3結合，形成NH4+

與Cl-形成NH4Cl

尿液明顯酸化，血液pH正常pH<5.5遠端腎小管性酸中毒血液pH下降，尿液pH不下降pH>5.5(3)碳酸氫離子重吸收排泄（堿負荷）試驗口服NaHCO3，90%HCO3-被近端腎小管重吸收，10%被遠端腎小管重吸收尿HCO3-

部分排泄率<1%II型腎小管性酸中毒近端腎小管對HCO3-的重吸收功能減退

HCO3-自尿液排出尿HCO3-

部分排泄率>15%第四部分常見腎疾病的生物化學診斷一、急性腎小球腎炎1、尿形態：均有腎小球源性血尿，30%肉眼血尿。2、蛋白質：蛋白質1-3g/24h，少數>3.5g/24h，血漿Alb可輕度下降3、腎功能：可一過性受損，Ccr降低、血清肌酐和尿素輕度增高4、其他：初期C3及總補體下降；抗“O”可升高二、慢性腎小球腎炎

凡尿檢驗異常（蛋白質、血尿、管型尿）、水腫及高血壓病史達一年以上，無論有無腎功能損害均應考慮此病

實驗室表現：

尿紅細胞增多，可見管型；尿蛋白常在1-3g/d；Ccr、血清肌酐和尿素正?；蜉p度異常

這種情況可持續數年，甚至數十年，之后進入尿毒癥。三、腎病綜合征診斷標準：(1)尿蛋白>3.5g/d；(2)血漿Alb<30g/L；(3)水腫；(4)血脂升高。其中(1)(2)兩項為必需。四、腎小管酸中毒（一）低血鉀型遠端腎小管酸中毒：Ⅰ型RTA，遠端腎小管細胞H+泵衰竭，分泌H+入管腔減少所致1、高血氯性代謝性酸中毒：尿液PH>5.5，血PH下降2、低鉀血癥3、低鈣血癥和低磷血癥（二）近端腎小管酸中毒：Ⅱ型RTA，近端腎小管對HCO3-重吸收障礙所致1、高血氯性代謝性酸中毒2、尿可滴定酸及NH4+正常3、低鉀血癥4、低鈣血癥及低磷血癥五、急性腎損傷（AKI）

由導致腎結構或功能變化的損傷引起，表現為血漿Cr絕對值增加≥26.4μmol/L或者Cr增加50%或者尿量<0.5ml/(kg.h)，且持續超過6h實驗室指標1、三大常規、血型2、肝腎功、電解質、血糖、血氣分析、凝血功能3、24h尿蛋白定量、尿電解質、尿肌酐4、免疫指標：免疫球蛋白、補體、CRP、ASO、RF、ESR、PTH、AHA譜等5、感染性疾病篩查六、慢性腎臟病（CKD）1、腎損害（結構或功能異常）≥3個月2、GFR＜60ml/(min.1.73m2)≥3個月終末期腎疾病診斷（ESRD）診斷依據：(1)有或無慢性腎疾病史；(2)GFR＜15ml/(min.1.73m2)，每周總尿素清除指數＜2.0（Kt/V,患者于血液透析中在線檢測得到）臨床必須做的實驗室檢查1、三大常規、血型2、肝腎功、電解質、血糖、血脂、鐵、PTH、凝血功能3、感染性疾病篩查病例分析（一）病史男，41歲，近1個月無明顯誘因而出現雙眼瞼及雙下肢浮腫。既往有慢性腎炎，時好時壞，未進行系統治療。（二）體格檢查精神不振，體溫37.5℃，脈搏85次/分，血壓130/90mmHg。面部輕度水腫，眼瞼部較明顯。咽部輕度充血，無明顯分泌物。全身表淺淋巴結未觸及明顯腫大。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性羅音。心臟聽診無異常發現，肝脾肋下未及，腹部平軟，無壓痛及反跳痛。雙腎區無明顯叩擊痛，雙下肢凹性浮腫，呈凹陷性，未發現瘀斑，瘀點。發育正常，營養中等。（三）實驗室檢查尿常規檢查：尿蛋白+++，定量為4g/24h，隱血+++血液檢查：

TP35.1g/L,Alb23.1g/L,G25.8g/L;