單體型相關基本概念及分析方法2013主講教師：姜永帥單體型的基本概念1單體型的關聯分析23單體型相關基本概念及分析方法全基因組范圍內單體型關聯分析方法一、單體型的基本概念1、單位點變異人類基因組同源染色體一、單體型的基本概念祖先個體AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT1序列AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT3++1、單位點變異一、單體型的基本概念AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT1序列AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT3++突變位點1、單位點變異個體一、單體型的基本概念AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT遺傳+自然選擇群體穩定（H-W）A/GF(A)=0.4；F(G)=0.6SNP:群體：A；G個體：AA；AG；GG1、單位點變異一、單體型的基本概念2、多位點變異

AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAATGCTAAACTTGGGGGTTTTAAAGCCCCTT1AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTT2AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAATGCTAAACTTGGGGGTTTTAAAGCCCCTT3AGATAAGGCTAAACTTGAGGGTTTTTAAGCCCCTTAGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/T一、單體型的基本概念2、多位點變異

**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/T一、單體型的基本概念3、單體型的概念

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位于一條染色體上或一條染色體上某一區域內的一組相互關聯的SNP等位的組合。廣義的SNP單體型概念(haplotype)：注：單體型又稱為單倍型（單條染色體的相型）。一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

染色體的交叉與重組：一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

經過多代的遺傳、重組，染色體被重組熱點分割成一些片段。只有在群體中才能觀測到重組熱點一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

單體型塊的概念：染色體上存在著的連續的、穩定的幾乎沒有被重組打斷的單體型范圍稱之為單體型塊。注：單體型塊很可能是遺傳的最小單位，在極端情況下，它可以是一個單獨的SNP，或者是整條染色體。

一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

單體型與單體型塊的關系：(1)狹義的SNP單體型概念：位于block區域內的一組相互關聯的SNP等位的組合。注：單體型的關聯分析往往先鑒別block，然后分析block區域內單體型與疾病的關聯性。

一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

單體型與單體型塊的關系：(2)單體型基因型：某個個體的一對同源染色體上，位于同一個block區域內的單體型對。一、單體型的基本概念**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TGATTGAGGTGATGGTTGAGATGGTSNP單體型GAT/TGAGGT/GATGGT/TGAGAT/GGT單體型基因型一、單體型的基本概念4、單體型塊（haplotype

block）

單體型與單體型塊的關系：(3)block區域內單體型種類：假定有3個SNP位點，則隨機情況下，群體中可能出現23=8種SNP單體型。由于block區域內連鎖不平衡（LD）的存在，群體中會出現較少的單體型種類。一、單體型的基本概念**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TGATTGAGGTGATGGTTGAGATGGTSNP單體型GAT/TGAGGT/GATGGT/TGAGAT/GGT單體型基因型群體中出現的單體型類型：1、GAT2、TGA3、GGTblock一、單體型的基本概念5、從標記的角度理解SNP與單體型塊

從標記的角度看：單體型塊相當于SNP概念的擴展。染色體SNPblock1block2block3重組熱點區高LD區染色體block1block2block3SNP11SNP位點23456789101112131415標記：SNP4SNP5SNP11SNP15多態狀態：23224232多態(群體)：allelehaplotype1:A2:C1:AG2:TG3:AT1:A2:T1:G2:C3:TATTA2:TGATT1:GATAA4:TATAA1:A2:C1:G2:C1:GTA2:TGC3:GTC一、單體型的基本概念個體基因型:（1）任何一個個體SNP位點的基因型為SNP等位的組合（純合或雜合）

（2）任何一個個體block區域的基因型為單體型的組合（純合或雜合）一、單體型的基本概念6、單體型塊的識別

如何鑒別高度連鎖不平衡的單體型塊？一、單體型的基本概念6、單體型塊的識別

（1）四配子規則FGT（Four-GameteTest）

FGT是通過SNP之間的重組關系來確定單體型的block。每對個SNP，當發生突變時，由于重組關系可能形成4種由兩個Marker形成的單體型。單體型的block由連續的不發生重組的Marker組成，即在這個block中，每個單體型都只可能存在三種組合。(Wangetal.,2002)一、單體型的基本概念6、單體型塊的識別

（2）連鎖不平衡方法

由Gabriel等人(Gabrieletal.,2002)提出：幾乎沒有重組發生的一組連續的位點定義為一個單體型塊。重組的鑒別使用（D’或r2）一、單體型的基本概念6、單體型塊的識別

（3）單體型塊鑒別中的一些問題單體型板塊并沒有清晰的界限。而且，人口統計學以及群體遺傳學現象的差異也會使重組的效果受到影響。有事例說明，遺傳漂變以及自然選擇都可以使單體型的種類減少。所以，單體型板塊并不是可以清晰分界的分離實體。首先，重組熱點是以區域而不是單個堿基位點的方式存在的。其次，一次重組只能將一個單體型傳遞下去，要明確區分單體型板塊的界限，需要多次重組的發生，但是人類所經歷的世代是有限的，有可能重組事件發生的次數還不足以將單體型板塊清晰的區分出來。一、單體型的基本概念解剖學上的現代人類始祖居住于15萬年前的非洲，化石記錄和和遺傳證據表明現在所有的人都起源于此。因為人類是一個相對年輕的物種，任何現代人群的大多數變異都來自于祖先中就已經存在的多態性。當人類走出非洲的時候，他們帶走了部分而不是全部的祖先的遺傳多態性。因此，非洲以外的單體型可以看作是非洲單體型的子集。另外，非洲以外的人類的單體型塊比非洲人的單體型塊更長，因為非洲人有更長的歷史，也就有更多的重組來打破單體型。人口遷徙與單體型塊關系亞歐非一、單體型的基本概念7.tagSNP

Patil等（2001）進一步地表明，在一個染色體區域（單倍體域）內盡管可以有很多個SNP位點，但經常只用少數幾個SNP就能夠反映該區域內大多數的遺傳多態模式信息。這少數的幾個有代表性的SNP被稱為單倍體型標簽SNP（tSNP

）。一、單體型的基本概念7.tagSNP一、單體型的基本概念染色體block21:GATGAA2:TGACTG1SNP位點23456789101112131415block11:AG2:TCtagSNP:SNP6和SNP8AT1:AG2:TC3:GGAGAASNP3也可以作為tagSNPtagSNP:SNP2GTGATA1:GATGAA2:TGACTG3:GGAGAA一、單體型的基本概念理論上，研究者通過對全部一千萬個SNP位點都進行基因分型，也能夠尋找到這樣的區域。但是，目前用這種方法進行檢定的成本是過于昂貴。通過單體型圖計劃將鑒定出20~100萬個標簽SNP位點，從而提供與一千萬個SNP位點大致相同的圖譜信息。這樣將大幅度地減少成本使研究易于進行。一、單體型的基本概念7.tagSNP

顯然，從眾多的SNP位點中篩選出有限的tagSNP具有重大的實踐意義。

HapMap計劃的一個目的就是從人類1500萬個SNP位點中鑒定出約50萬個tagSNP位點。15,000,000500,000TagSNP一、單體型的基本概念7.tagSNP1、單體型推斷（1）為什么要進行單體型推斷二、單體型關聯分析**********G****************A***********T*********************T****************G***********A***********1**********G****************G***********T*********************G****************A***********T***********2**********G****************G***********T*********************T****************G***********A***********3**********G****************A***********T*********************G****************G***********T***********4SNP1SNP2SNP3T/GA/GA/TPCR和芯片技術，將染色體割裂