米諾膦酸片目

錄CONTENTS

基本信息

安全性o4

創新性oa

有效性os

公平性通用名：

米諾膦酸片注冊規格：1mg(按C9

H12

N2O7

P2·H2O計)藥物類型：

西藥中國大陸首次上市時間：2020年12月目前大陸地區同通用名藥品的上市情況：國內首家和獨家上市品種

全球首個上市國家/地區及上市時間：2009年，日本是否為OTC藥品：

否參照藥品建議：

阿侖膦酸鈉片藥品基本信息藥品基本信息適應癥適用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥。疾病基本情況絕經后女性骨質疏松癥是一種骨量減少、骨密度下降、骨微結構退化，導致骨脆性增加、骨強度減

低的全身性骨骼疾病，患者易發生骨折，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。相關研究顯示我國

中老年女性骨質疏松問題較為嚴重，50歲以上患病率為19.2%，

65歲以上患病率高達51.6%

，且病患

知曉率低，年發病患者總人數約600萬。用法用量成人用量為每日一次，

一次1mg（1片）

，于晨起后用足量（約180ml）白水（或者溫水）送服。

安全性不良反應情況:

主要為胃腸道不適，腹痛，血鈣減少，

以及胃炎等。本品禁用于食道狹窄或弛緩不能等導致食管排空延遲的患者；不能站立或直坐至少30分鐘的患者；對本品有效成分或其他雙膦酸鹽類有藥物過敏史的患者；低鈣血癥患者；妊娠或者有可能妊娠的婦女。安全性方面優勢：1

、

蒂復密@米諾膦酸單次空腹給藥1

mg劑量在中國健康受試者中具有良好的安全性。①不良事件發生率、不良反應發生率，重要不良事件發生率，相比于對照組安慰劑均無統計學意義(P>0.05)②不良事件程度：試驗組輕度44.6%，中度19.2%，重度7.7%；對照組輕度40.2%，中度28.8%，重度9.1%

。均多為輕中度。?以碳酸鈣D3咀嚼片為基礎用藥，評價國產米諾膦酸片治療絕經后婦女骨質疏松的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、平行對照研究，將262例絕經后骨質疏松癥患者采用中央隨機化分為試驗組(130例)和對照組(132例)2

、米諾膦酸長期使用（三年）耐受性良好，不良反應與安慰劑相當。擴展研究（第3年）60%米諾膦酸組（n=354）安慰劑（n=342）

米諾膦酸組（n=219）

安慰劑組（n=209）5.70%6%4.10%1.80%0.50%0%藥物相關胃腸道不良反應藥物相關不良反應?

一項為期3年的多中心干預研究，為

一項2年的隨機對照安慰劑研究基礎

上再進行1年的擴展研究，第一階段

（2年期）納入了704，低BMD，隨機接受米諾膦酸1mg例55-80歲的絕經后骨質疏松女性，伴有T4-L4椎體1-5度脆性骨折/d或安慰劑治療，完成第一階段研究的492例患者中，有444例患者繼續接受第二階段擴展治療（安慰劑組，n=218；米諾膦酸組，n=226）第一階段（2年期）胃腸道不良反應藥物相關不良反應嚴重不良反應因不良反應停藥19.0%13.8%

15.5%

13.7%50%40%30%20%10%4%2%0%10%8%16.1%

15.8%48.9%45.3%安全性3

、相較阿侖膦酸，米諾膦酸引發較少的胃腸道不適癥狀。研究結果顯示：IZUMO

問卷量表評分，米諾膦酸組治療期間出現胃灼熱、胃脘痛、胃脘飽脹的具體評分相比于基線并無明顯差異，而阿侖膦酸鹽組治療期間從服藥后2周開始，各評分在某個時間點均明顯升高。?一項開放標簽、隨機、多中心的研究，納入68例絕經后婦女伴原發性骨質疏松癥患者，隨機分為兩組(米諾膦酸組:n=37；阿侖膦酸:n=31)，米諾膦酸1mg1日1次口服；阿侖膦酸35mg1日1次口服，比較患者接受兩種膦酸酸鹽治療的療效及生活質量(通過骨轉化標志物、背痛及胃腸道癥狀評估療效及生活質量)。4、根據日本不良反應事件報告數據庫（JADER）

2014-2015報告中顯示，米諾膦酸引起的頜骨壞死

(BRONJ)

的發生率在所有雙膦酸鹽中最低。研究結果顯示：對事件發生時間的數據應用了威布爾形狀參數，阿侖膦酸鹽（靜脈注射）、帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽、阿侖膦酸鹽（口服）、依替膦酸鹽、米諾膦酸鹽和利塞膦酸鹽引起的雙膦酸鹽相關性頜骨壞死病例的中值分別為1342

、812

、486

、863

、

1461

、432和730天，其中米諾膦酸中值最低。?日本不良反應事件報告數據庫（JADER）2014-2015報告

有效性與對照藥品療效方面優勢和不足:1

、米諾膦酸片與原研藥品AstellasPharmaInc.公司米諾膦酸片（Bonoteo）生物等效性一致。2

、米諾膦酸相比阿侖膦酸鹽非劣效性，在某些時間點，米諾膦酸組的骨吸收標記物顯著低于阿侖膦酸鹽組。研究結果顯示：①12個月后，米諾膦酸組可增加腰椎和全髖骨密度，米諾膦酸相比阿侖膦酸鹽非劣效性(p=0.0002，t檢驗;非劣效性附加值:2.0%);②米諾膦酸能顯著降低骨轉換指標，在某些時間點，米諾膦酸組的骨吸收標記物明顯低于阿侖膦酸鹽組：兩個治療組受試者的骨轉換指標在1個

月內迅速降低。6個月時，米諾膦酸組尿液中的DPD顯著低于阿侖膦酸鹽組受試者（p<0.05）

;1-9月時，米諾膦酸組尿NTX顯著低于阿侖膦酸鹽組

（p<0.05）

；?評價米諾膦酸和阿侖膦酸鹽治療絕經后骨質疏松的一項雙盲頭對頭臨床研究，納入270名年齡≥45歲的絕經后骨質疏松女性被隨機分為米諾膦酸組(n=135)和阿侖膦酸

組(n=135)。每個受試者每天服用1mg米諾膦酸鹽或5mg阿侖膦酸鹽，連續服用12個月。3

、每日服用米諾膦酸骨吸收抑制起效更早，可較早減輕患者的背部疼痛，且緩解程度更大。研究結果顯示：①與每周服用阿侖膦酸鹽相比，每日服用米諾膦酸骨吸收抑制起效更早：米諾膦酸重吸收標記物（uNTX）在第8周時較阿侖膦酸組下降更為顯著(-58.4VS

-49.8%,p＜0.05)；②米諾膦酸可較早減輕患者的背部疼痛，且緩解程度更大：米諾膦酸組VAS評分在治療后2周即顯著下降，12周內持續下降，阿侖膦酸組VAS評分在治療后6周出現顯著下降。?一項開放標簽、隨機、多中心的研究，納入68例絕經后婦女伴原發性骨質疏松癥患者，隨機分為兩組(米諾膦酸組:n=37；阿侖膦酸:n=31)，米諾膦酸1mg1日1次口服；

阿侖膦酸35mg1日1次口服，比較患者接受兩種膦酸酸鹽治療的療效及生活質量(通過骨轉化標志物、背痛及胃腸道癥狀評估療效及生活質量)。有效性4、米諾膦酸治療骨質疏松癥META分析結果顯示：米諾膦酸在治療骨質疏松癥方面具有更好的臨床療效。①米諾膦酸與其他藥物相比，在降低NTX/Cre

、

BAP和TRACP-5b的值方面效果顯著：與其他藥物相比，米諾膦酸顯著降低了NTX/Cre(WMD:

-

13.669

，95%CI:-23.108～-4.229)

、

BAP(WMD:

-1.26，95%CI:-2.04～-0.47)以及TRACP-5b(WMD:-154.11，95%CI:-277.85～-30.37)的含量；②米諾膦酸與其他藥物結合使用與其單獨使用相比會顯著降低BAP的含量(WMD:-3.10，95%CI:-5.20～-1.00)；③從未使用過雙膦酸鹽的患者，首次使用米諾膦酸會顯著降低BAP(WMD:-3.00，95%CI:-5.47～0.53)和TRACP-5b的含量(WMD:-128.20，95%CI:-198.11～

-58.29)；④米諾膦酸組的椎體骨折發生率明顯降低：相對風險:0.520，95%CI:0.363-0.744)。5

、一項回顧性分析結果表明：米諾膦酸對骨質吸收的抑制作用明顯更強。①在治療4個月后，米諾膦酸和利塞膦酸治療組中的25(OH)D3水平均顯著降低。②僅米諾膦酸治療組中的甲狀旁腺激素和血清戊糖素含量顯著升高：米諾膦酸組甲狀旁腺激素的百分比變化率為51.2%(P<0.01)，利塞膦酸組中為11.8%(P<0.33)，米諾膦酸組的戊糖素百分比變化率為16.0%(P<0.05)，利塞膦酸組為

14.3%(P=0.09)，米諾膦酸組的百分比變化率明顯高于利塞膦酸組，有顯著性差異(P<0.01)；③在治療4個月后，與利塞膦酸組相比，米諾膦酸組的TRACP-5b、uNTX、

BAP下降幅度更大。6

、依降鈣素和米諾膦酸水合物聯合治療能有效治療骨質疏松患者由新發椎骨骨折引發的下腰痛。研究結果顯示：米諾膦酸單藥治療組比依降鈣素單藥治療組對抑制骨吸收更有效。聯合治療在減輕疼痛和抑制骨吸收方面的療效分別與依降鈣素和米諾膦酸單藥治療組中觀察到的療效相當，且與兩種單一治療組相比，股骨頸和腰椎的骨密度值以及髖關節晚期評價參數均有進一步改善。*一項開放性標簽、隨機、平行組研究，納入51例絕經后骨質疏松患者，其主要不適是椎體骨折引起的急性下腰痛。益鈣寧組（皮下注射、每周20UI；n=16）、米諾膦酸組

（口服1mg/d；n=17）或米諾膦酸+益鈣寧聯合治療組（n=18）降鈣素。

有效性臨床指南/診療規范推薦：日本指南1

、

日本2015年《預防和治療骨質疏松癥的指南》

推薦：

米諾膦酸鹽作為骨質疏松癥的治療藥，目前在日本國內所使用

的雙膦酸鹽藥中，具有最強的骨吸收抑制作用，在提升骨密度和抑制椎體骨折方面證據等級為A。2、

日本2019年《骨粗鬆癥の薬物治療》

推薦：推薦米諾膦酸是具有降低骨折發生風險效果的骨質疏松治療藥，屬于骨

吸收抑制劑。3、

日本2020年《骨粗鬆癥の薬物療法に関する最新の知見

》

推薦：

推薦米諾膦酸治療骨質疏松癥，提升骨密度和減少

椎體骨折證據級別為A。中國指南1

、

中國2017年《原發性骨質疏松癥診療指南》

推薦：

雙膦酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物。米諾

膦酸屬于雙膦酸鹽類。2

、

中國2018年《中國老年骨質疏松診療指南》

推薦：

維生素

K2

與米諾膦酸聯用

12個月較單純米諾膦酸組可更有效降

低骨轉換生化標記物(

P1NP、血清未羧化骨鈣素水平)

水平及顯著提高全髖骨密度。創新性創新點：

米諾膦酸為三代雙膦酸鹽米諾膦酸片是國內首家和獨家上市的第三代雙膦酸口服制劑膦酸鹽體內抗骨吸收能力及體外FPP合成酶的抑制能力FPPS：法尼二膦酸合酶；N.D：未確定LED，抑制鼠體內骨重吸收的最低有效濃度值；IC50

，FPP合成酶（J774細胞勻漿中或人重組FPP合成酶）活性被抑制一半時的BP濃度值（取來自3個試驗的平均值±SEM）

雙膦酸鹽以P-C-P鍵為基本結構，有R1和R2側鏈，根據R2側鏈的變化，分為三代。米諾膦酸歸類為三代雙膦酸鹽。

對法尼基焦膦酸合成酶的抑制力的順序是氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、

米諾膦酸=唑來膦酸鹽。

在口服雙膦酸鹽中，米諾膦酸是效力最強的骨吸收抑制劑，米諾膦酸抑制骨吸收的活性是依替膦酸鹽的10,000倍，是阿侖

膦酸鹽和利塞膦酸鹽的10-100倍。優勢：

以日服用米諾膦酸和周服用阿倫膦酸的頭對頭比較研究顯示：在達到同等治療效果的情況下，每日服用米諾膦酸骨吸收抑制起效更早，可較早減輕患者的背部疼痛，且緩解程度更大；不良反應，特別是胃腸道不適癥狀，發生率更低，且在所有雙膦酸鹽