關于腎臟纖維化的形成過程第1頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日腎臟纖維化是一個發展過程，是所有慢性腎臟?。–KD）病情進展至終末期腎病（ESRD）的一種病理損傷過程。各種治病病因引起的CKD，病情進展到終末期腎衰竭（ESRF），其實質是腎臟纖維化、硬化形成造成的，從而導致有效腎單位的喪失和腎功能進行性下降。第2頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日在腎臟纖維化形成過程中，炎性細胞浸潤，腎臟固有細胞在致纖維化因子（GF）、細胞因子、生長因子作用下，細胞表型發生轉化是腎臟纖維化形成的主要機制。此外細胞外基質（ECM）成分的產生與降解過程失調，導致ECM過度積聚，進一步促進腎臟纖維化、硬化和腎功能進行性惡化及腎單位喪失。第3頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日腎臟纖維化的病理特征：腎臟纖維化是以腎小球硬化、腎小管－間質纖維化、腎血管纖維化、硬化以及細胞外基質ECM過度積聚與沉積并取代健康腎單位造成腎單位逐漸喪失為特征。第4頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日腎臟纖維化損傷后的病理變化：腎臟纖維化形成中涉及到以下幾個環節：（1）炎性細胞浸潤；（2）腎臟固有細胞損傷、活化、分泌，細胞增殖與凋亡；以及細胞表型轉化；（3）促炎癥因子的異常分泌；（4）細胞外基質異常積聚；第5頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（5）ECM產生與降解功能失調等多個重要環節造成大量的ECM在腎臟內聚集與沉積并導致腎小球硬化、足細胞丟失；腎小管及間質毛細血管減少、荒廢，腎小管萎縮；完整的腎單位逐漸減少直至消失；腎小球濾過率（GFR）進行性下降；最終導致腎功能喪失的病理、生理變化。第6頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日間質纖維化是腎臟纖維形成并導致腎功能衰竭的關鍵在腎臟纖維化病理損害中，病情進展到ESRF，腎小管－間質纖維化起決定性作用。只有單純的腎小球硬化，而沒有同時伴有腎小管－間質的炎性細胞浸潤和纖維化，一般不會發生腎功能不全。第7頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日而在腎小管－間質纖維化形成中，單核－巨噬細胞、T淋巴細胞浸潤引起的間質炎癥性反應，促進了間質成纖維細胞活化、增殖以及腎小管上皮細胞、間質成纖維細胞轉分化（EMT）后共同形成的肌成纖維細胞（MyoF）產生細胞外基質（ECM）的主要來源。第8頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日而MyoF合成與分泌的膠原不易被降解，故而破壞了對ECM合成與降解的動態平衡調節機制，導致大量ECM的異常積聚，破壞了腎臟組織結構，導致功能腎單位逐漸喪失。腎功能進行性惡化到消失是腎臟纖維化形成的最終結局。第9頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日故腎小管－間質纖維化是各類腎臟病發展到終末期的共同途徑，再次證實：腎小管－間質纖維化程度與患者的腎功能以及預后密切相關。因此即早有效地減輕與控制間質中的炎性細胞浸潤，控制炎癥性反應，來防止間質纖維化的發生與發展是可以延緩腎功能惡化進展，患者預后是可以改善與逆轉的。第10頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（一）腎小球硬化形成過程：

1、各種原發、繼發致損傷病因，長期持續作用于腎小球，破壞了腎小球內自我調節功能，促使腎小球局部微循環障礙，造成腎小球缺血、缺氧。第11頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

2、由于持續性的缺血、缺氧，導致腎小球毛細血管內皮功能受損，內皮細胞被激活，在單核細胞趨化因子（MCP-1）導引下吸引血循環中的炎癥性細胞（白細胞、淋巴細胞、血小板、單核-巨噬細胞）向受損區與系膜區浸潤，炎癥細胞被激活并釋放系列炎性介質如：IL-1、IL-8、TNF-α等，引起腎小球內炎癥反應，從而啟動了腎小球硬化，腎臟纖維化形成過程。第12頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

3、在炎性介質、導致的炎癥反應不斷刺激下，進而促使系膜細胞、腎小球上皮細胞被激活，促使MC增殖、收縮，并表達分泌系列炎性介質、細胞因子（PDGF）、生長因子（TGF-β）、血管活性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使腎小球上皮細胞足突融合釋放促炎癥因子，上皮細胞增生等導致腎小球“三高”狀態，促使GBM損傷，通透性增加，在臨床上會出現蛋白尿、血尿。第13頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

4、在致纖維化因子PDGF、TGF-β反復刺激下，促使MC表型轉化成MyoF，并分泌和合成膠原Ⅰ、Ⅲ，細胞外基質（ECM）積聚，并取代腎小球其他固有細胞，破壞其組織結構，腎小球硬化形成。第14頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（二）腎小管－間質纖維化形成過程

5、來源于腎小球的炎癥性細胞（單核細胞與T淋巴細胞）在MCP－1的趨化因子的導向下，向腎間質浸潤，并釋放系列促炎癥因子，如IL-1、IL-2、PDGF引起間質炎癥性反應。第15頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

6、在炎癥性刺激與來源腎小球的蛋白尿共同作用下，腎小管上皮細胞（TEC）被激活，TEC通過（1）分泌促炎癥因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF進一步加重間質炎癥性反應，促使TEC增生與肥大。（2）通過分泌內皮素-1（ET-1）與AngⅡ促使小管周圍血管收縮，間質缺血，引起TEC凋亡，腎小管萎縮。（3）炎癥刺激以及促纖維化因子EGF、IGF、TGF－-β的過度反復刺激，促使TEC表形轉化成成纖維化細胞（EMT）。第16頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

7、間質的炎癥反應以及TEC活化后表達分泌的促纖維化因子TGF－β、PDGF反復持續刺激下，間質中的固有細胞成纖維細胞被激活，并分泌膠原，促使成纖維細胞增殖，并通過來源于腎小管上皮細胞轉分化后的成纖維細胞一起發生細胞表型轉分化，轉化成肌成纖維細胞（MyoF）。第17頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

8、MyoF形成后，繼續在PDGF、TGF-β的刺激下，分泌Ⅰ、Ⅲ膠原，MyoF同時還促進抑制降解的T1MPs與PAI合成增加，從而破壞了ECM合成與降解動態平衡調節功能，ECM生成增加。

9、終末期的MyoF、不再受PDGF與TGF-β刺激，而自主合成大量不易被降解的ECM，促使其沉積與聚集，并取代腎單位組織，破壞了腎功能，最終間質纖維化形成。第18頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（三）腎內血管纖維化、硬化加速腎臟纖維化的形成

1、腎血管纖維化在腎臟纖維化形成過程中，也起到決定性的作用，由于高血壓的持續存在，引起腎小球入球小動脈擴張，球內高壓導致腎小球缺氧，腎小球代償性肥大。第19頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

2、持續性高血壓引起出球小動脈擴張，促使腎小管周圍毛細血管壓力增高，內皮細胞受損，同樣啟動和加速腎臟纖維化。

3、由于腎小球內壓刺激，PDGF、Ang-Ⅱ、ET-1釋放，進一步刺激血管平滑肌細胞、間質成纖維細胞增殖，導致管腔狹窄，血管硬化。第20頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧，啟動纖維化并促使TEC凋亡、腎小管萎縮，腎單位消失。從而促使腎小球、腎小管－間質纖維化快速形成。第21頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日二、腎臟纖維化的分期第22頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日腎臟纖維化形成過程可分為三期第23頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日第一期、誘導期：（炎癥反應期）該期的特點：從原發致病病因導致腎小球損傷開始，腎小球內皮功能損傷，吸引炎癥性細胞浸潤，釋放炎性介質，造成腎小球內炎癥性反應，促使腎小球內固有細胞被激活，進一步釋放促炎性因子和促纖維化細胞因子與生長因子，致使固有細胞表形轉化，轉化后的固有細胞繼續釋放PDGF、TGF-β，該因子的致纖維化作用，一方面促使受損腎小球硬化；第24頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日另一方面，滲入腎間質，并吸引炎癥細胞向間質浸潤，炎癥細胞中的單核細胞釋放系列促炎癥因子與促纖維化因子，并激活了間質中的成纖維細胞和腎小管上皮細胞，導致成纖維細胞與小管上皮細胞增殖為特點。第25頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日第二期、炎癥基質合成期（纖維化形成期）該期特點：繼續依賴炎癥性刺激，浸潤的單核細胞持續釋放促炎癥因子與促纖維化生長因子，成纖維細胞呈持續性活化增殖狀態；并出現小管上皮細胞（EMT）轉分化,此期增殖的間質成纖維細胞與來源于EMT轉分化形成的成纖維細胞其細胞表型發生轉化，轉化成肌成纖維細胞（MyoF）。第26頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日

MyoF形成后，首先合成并分泌纖粘連膠原蛋白（FN），組成ECM支架結構，繼而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原成分，ECM形成。該期的成纖維細胞依賴炎性刺激和致纖維化生長因子的持續刺激下合成ECM為特點從而形成腎臟固有細胞、浸潤的炎性細胞、促炎癥因子與抗炎癥因子以及其他各種生物活性物質在腎內相互作用，構成了錯綜復雜的關系，最終纖維化形成。第27頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日第三期、炎癥后基質合成期（瘢痕形成期）該期的特點是：終末期轉分化形成的MyoF，不會再依賴原發病因和炎性刺激。致纖維化因子的共同刺激，表現為持續性的自主增殖，持續表達與分泌ECM合成與降解作用失調，造成不易被降解的ECM大量積聚，并取代健康的腎單位，腎單位消失，腎內瘢痕持久形成。第28頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日三、腎臟纖維化各期的病理與臨床表現第29頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日第一期、誘導期（炎癥反應期）的病理與臨床表現炎癥反應誘導腎臟纖維化的病理、生理和臨床表現：（1）腎小球毛細血管內皮細胞受損后腎小球功能變化：毛細血管通透性增加，蛋白漏出；內皮抗凝功能下降導致微血栓形成、微動脈瘤出現；腎小球“三高”狀態最終導致內皮細胞凋亡和丟失。第30頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（2）腎小球系膜細胞增生、基質增多，細胞凋亡、數量減少；MC收縮，腎小球血流量減少，腎小球濾過面積減少，GFR下降；炎性細胞浸潤，MC表型轉化后分泌合成不易被降解的ECM數量增加，促使腎小球硬化。第31頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（3）腎小球上皮細胞退行性變，出現局灶節段性和/或上皮細胞塌陷型局灶節段性腎小球硬化；新月體形成，（早期細胞新月體、晚期纖維新月體形成）；細胞肥大、足突融合或消失，細胞體變薄，上皮細胞凋亡丟失。第32頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（4）該炎癥反應期中，由于腎小球有較強的代償功能，盡管有部分腎小球硬化，如果不同時伴隨腎小管、腎間質的病變，一般血肌酐不會升高，GFR除略有降低外，腎功能一般不會進入失代償期。臨床上除表現為蛋白尿、血尿、浮腫的表現外并無不適的臨床表現，故該期亦可稱作“無癥狀”期。該期只要及時有效地控制好炎癥反應的損傷，一般不會進入纖維化形成期。第33頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日（5）正常腎臟病理切片中，肌成纖維細胞占正常腎組織細胞數的6％，ECM容量占腎實質總量的5～10％。而此炎癥反應期，肌成纖維細胞增生與固有細胞表型轉分化后的肌成纖維細胞增加，故肌成纖維細胞數與ECM容量數均可增加。由于腎小球的代償功能強，臨床上不會出現血肌酐升高。第34頁，共39頁，星期日，2025年，2月5日第二期、炎癥基質合成期（纖維化形成期）的病理與臨床表現（1）進入腎臟纖維化形成初級階段病理組織中，肌成纖維細胞增多，而增生活躍部分腎小管上皮細胞變性、凋亡，部分腎小管肥大或萎縮，（其萎縮程度與病種不同而異）ECM生成，炎癥細胞浸潤。該期臨床表現：腎小管功能受損，臨床上首先是夜尿增多，低比重尿，尿鉀排出減少，血鉀開始增多，血壓開始升高，當GFR↓35ml/min時、糖尿病腎病GFR下降到45ml/min開始出現不同程度貧血，臨