恩替司他目錄藥品基本信息（國產1類新藥；建議參照藥品為阿貝西利片）安全性優勢（安全性良好，SAE發生率及因AE導致停藥比例均比參照藥更低）0102有效性優勢（具有中國人群延長OS證據；CDK4/6i耐藥及解救化療經治患者仍可受益）03創新性優勢（表觀遺傳修飾調控藥物全新機制克服內分泌耐藥；全口服方案提升依從性）04公平性優勢（填補CDK4/6i原發性耐藥（絕經前）患者人群靶向藥物選擇的空白）05HR＋/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌：通用名恩替司他片中國大陸地區首次上市時間2024年4月24日規格包裝5mg(4片/板，1板/盒)

1mg(4片/板，3板/盒)全球首個上市國家及時間中國，2024年4月24日目前大陸地區同通用名藥品的上市情況：無，獨家產品是否為OTC否參照藥品建議阿貝西利片

參照選擇理由適應癥相似：同為HR+、HER2-，經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者臨床使用最廣泛且價格最低：阿貝西利片2021年納入國家醫保目錄，并于2023年再次降價并續約成功與參照藥品相比優勢與不足與參照藥品相比，恩替司他片具有明確的中國大陸人群OS獲益以及解救化療人群、CDK4/6i耐藥人群臨床獲益證據；恩替司他片聯用依西美坦片治療方案為純口服方案；恩替司他每周一次，每次1片VS阿貝西利每日2次，每次一片。與參照藥品相比，恩替司他片治療方案具有安全性優勢，消化道毒性、轉氨酶升高、血肌酐升高及靜脈血栓栓塞的發生率更低。適應癥本品聯合芳香化酶抑制劑用于治療激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性，經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。用法用量推薦劑量為5mg（即1片），口服給藥每周一次。建議空腹服用應在餐前至少1小時或餐后至少2小時服藥。詳見說明書。

藥品基本信息：國產1類創新藥；純口服聯用方案且適應癥同時覆蓋絕經前、后人群藥品基本信息：一線內分泌治療耐藥是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治療的主要難題中國抗癌協會《2021年乳腺癌患者生存質量白皮書》，2022年4月；B.Han,R.Zheng,H.Zengetal.,CancerincidenceandmortalityinChina,2022,JournaloftheNationalCancerCenter,/10.1016/j.jncc.2024.01.006XueC,WangX,PengR,etal.Distribution,clinicopathologicfeaturesandsurvivalofbreastcancersubtypesinSouthernChina.CancerSci.2012;103(9):1679-1687.JohnstonS,MartinM,DiLeoA,etal.MONARCH3finalPFS:arandomizedstudyofabemaciclibasinitialtherapyforadvancedbreastcancer.NPJBreastCancer.2019;5:5.FinnRS,MartinM,RugoHS,etal.PalbociclibandLetrozoleinAdvancedBreastCancer.NEnglJMed.2016;375(20):1925-1936.MariosC.Papadimitriou,

etc.ResistancetoCDK4/6inhibition:Mechanismsandstrategiestoovercomeatherapeuticprobleminthetreatmentofhormonereceptor-positivemetastaticbreastcancer./10.1016/j.bbamcr.2022.119346發病率高患者人群年輕化乳腺癌是影響中國女性健康排名前兩位的癌腫，好發于40-49歲1，正是女性最被家庭和社會所需要的時候，發病嚴重影響患者生活質量，影響女性角色社會價值體現2022年新發患者約35.72萬人2；HR+/HER2-陰性乳腺癌年均患病人數約為21萬人3治療困境一線內分泌治療耐藥是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治療的主要難題，每年接受一線CDK4/6i聯合來曲唑/阿那曲唑治療且當年疾病進展的患者約6千人4、5約10%晚期乳腺癌患者對CDK4/6i原發性耐藥6未滿足需求前一線治療耐藥后治療選擇有限，且均未被證明從機制上解決耐藥問題，在臨床上仍然存在巨大的未滿足需求對于CDK4/6i原發性耐藥的晚期乳腺癌患者，醫保目錄內尚無同時可覆蓋絕經前、絕經后患者的靶向藥物可選擇患者用藥依從性、生活質量仍有待進一步提升不良事件發生率任意級別≥3級AE任意級別≥3級AE腹瀉8.9086.413.4食欲減退11.50.426.51.1嘔吐8.9025.90.9ALT升高19.61.713.44.1AST升高25.52.612.22.3血肌酐上升6.8011.80.9靜脈血栓栓塞002NA白細胞下降64.36.428.38.8貧血23.44.329.07.2安全性優勢：恩替司他聯合內分泌安全性良好，SAE發生率及因AE停藥比例均低于阿貝西利恩替司他臨床試驗報告統計（dataonfile:中國III期研究EOC103A3101臨床研究報告）。MONARCH2:Sledgeetal,JClinOncol.2017;35(25):2875-2884.*TEAE包括3/4級與阿貝西利國際多中心三期研究（均涵蓋絕經前后人群）相比，恩替司他方案SAE發生率及因AE導致停藥比例均更低。恩替司他聯合依西美坦的消化道毒性、轉氨酶升高(≥3級）、血肌酐升高及靜脈血栓栓塞的發生率也均低于阿貝西利聯合氟維司群方案。恩替司他1阿貝西利2SAE發生率11.9%22.4%AE導致停藥比例14%15.9%≥3級AE發生率*62.1%60.5%人數n安慰劑11965503730251716137710恩替司他235160111907664504026201380有效性優勢：恩替司他可顯著延長無進展生存期；總OS延長9.37個月,死亡風險降低25%BingheXu,QingyuanZhang，etc.Entinostat,aclassIselectivehistonedeacetylaseinhibitor,plusexemestaneforChinesepatientswithhormonereceptor-positiveadvancedbreastcancer:Amulticenter,randomized,doubleblind,placebo-controlled,phase3trial.ActaPharmaceuticaSinicaB2023;13(5):2250e2258.dataonfile:中國III期研究EOC103A3101中國III期臨床試驗研究結果表明，恩替司他組的中位PFS為6.32個月(安慰劑組的中位PFS為3.72個月),降低疾病進展或死亡風險24%(風險比HR(95%CI)0.76(0.58,0.98),p=0.046)1。恩替司他組和安慰劑組中位OS分別為38.55個月

vs29.18個月。基于全分析集（FAS）分析顯示，校正了進展后其他抗腫瘤治療對OS的影響之后，恩替司他組與安慰劑組OS校正HR為0.75(95%CI：0.56,0.99)，p=0.0472。阿貝西利（MonarchPlus）研究未入組既往接受過解救化療、CDK4/6i、氟維司群的患者。恩替司他III期研究試驗組入組了以上3類人群，剔除這些人群后（占比分別為44.1%、6.4%、26.4%），恩替司他方案PFS將達到11.05個月2。圖1.1.1無進展生存期（PFS）KM圖-IRC評估(全分析集)無進展生存概率(%)無進展生存期(月)注：CI=置信區間；NR=未達到。組別中位數(95%CI)安慰劑3.72(1.91，5.49)恩替司他6.32(5.30，9.11)無進展生存期(PFS)總生存期(OS)dataonfile:中國III期研究EOC103A3101恩替司他說明書

有效性優勢：CDK4/6i耐藥患者接受恩替司他治療:疾病進展或死亡風險降低43%；既往接受過解救化療的患者的總生存期（OS）延長約11.48個月，死亡風險降低38%研究入組了137例既往接受過解救化療的患者，中位OS為25.26個月(安慰劑組為13.78個月),死亡風險降低38%(HR0.62(0.40,0.94))

1、2

。

阿貝西利III期研究(MonarchPlus)中未入組既往接受過解救化療的患者。人數n安慰劑83100000000恩替司他159521111110中國III期臨床試驗研究入組了23例CDK4/6抑制劑耐藥的患者，恩替司他組的中位PFS為3.68個月(安慰劑組為1.88個月),疾病進展或死亡風險降低43%

(HR(95%CI):0.57(0.22,

1.51))。亞組：既往使用化療（不包括新輔助/輔助）圖1.2.1總生存期（OS）KM圖(全分析集)組別中位數(95%CI)安慰劑13.78(10.26，24.90)恩替司他25.26(17.01，45.33)人數n安慰劑453933262117171313131110720恩替司他92887663574945434138353421112注：CI=置信區間；NR=未達到。OS是指從隨機化分組到因任何原因導致死亡的時間。采用Kaplan-Meier法計算中位時間及其95%置信區間。總生存期(OS)：接受過解救化療人群CDK4/6i耐藥患者接受恩替司他治療注：CI=置信區間；NR=未達到。PFS是指所有受試者從隨機化分組到首次出現根據RECIST1.1判定的疾病進展、或因任何原因導致死亡的時間，以先發生者為準。采用Kaplan-Meier法計算中位時間及其95%置信區間。組別中位數(95%CI)安慰劑1.88(0.95，3.72)恩替司他3.68(1.81，5.43)亞組：既往使用CDK4/6圖1.1.1無進展生存期（PFS）KM圖–IRC評估(全分析集)有效性優勢：HDACi聯合內分泌用于CDK4/6i后二線治療獲得權威指南推薦CBCS《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范2024》對于激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌二線及以上治療選擇，可考慮HDAC抑制劑聯合內分泌治療；對于經過CDK4/6抑制劑治療進展的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，HDAC抑制劑為可選的治療方法。《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南2024》CSCOCDK4/6抑制劑治療失敗失敗后，可選擇其他靶向藥聯合內分泌治療。《乳腺癌診療指南（2022年版）》絕經前和絕經后患者均可考慮在內分泌治療的基礎上聯合靶向治療（CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑等）《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2022版）》表觀遺傳導致的基因異常表達與乳腺癌的疾病進展和對內分泌治療的耐藥性有關創新性優勢：表觀遺傳修飾調控藥物全新機制克服內分泌耐藥，純口服方案顯著提高依從性MolecularmechanismsofresistancetoCDK4/6inhibitorsinbreastcancer:Areview.IntJCancer.2019;145(5):1179-1188.張朦琦，徐兵河.中國自主研發的抗乳腺癌新藥臨床研究進展.中國腫瘤外科雜志.2024;16(2):105-109./rain/a/20240421A07BJM00`全球唯一獲批同時覆蓋絕經前、絕經后晚期乳腺癌患者的表觀遺傳修飾調控HDAC抑制劑；臨床三期研究入圍中國醫學科學院發布的《2023年度重要醫學進展》名單3國產1類創新藥，通過表觀調控機制有效阻斷旁路活化，克服前線“內分泌+CDK4/6i”治療耐藥，為患者提供創新解決方案機制創新與目錄內同適應癥下CDK4/6i+氟維司群的半口服、半注射方案相比，恩替司他+依西美坦的純口服方案具有極高便利性和依從性與同作用機制的西達本胺相比，恩替司他具有更長的半衰期，大幅度降低服藥頻次與數量（恩替司他：每周1次，每次1片

VS西達本胺：每周2次，每次6片）應用創新HDAC1的異常激活會降低CDK抑制因子p21的表達，p21可作用于CDK4/6與CyclinD的復合體，抑制細胞周期G1/S轉換，抑制乳腺癌細胞增殖。p21通常由TP53誘導，而p53突變和MDM2(p53的負向調控因子)擴增引起的p53失活，可導致p21表達缺失并發生CDK4/6i耐藥。研究顯示，抑制HDAC可以下調MDM2的表達并激活p53；通過激活p53并上調p21表達，誘導多藥耐藥細胞周期阻滯和凋亡1。表觀遺傳修飾在內分泌治療中發揮重要作用。ER啟動子中組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性增加能夠抑制ER表達,導致內分泌治療耐藥。因此靶向抑制HDAC有助于恢復及增