中藥防治高血壓的研究思路與方法中醫藥防治高血壓藥效研究思路與方法中藥防治高血壓的研究思路與方法一、概述

中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓是最常見的慢性病，其發病率在成人中可高達20%。高血壓的直接并發癥有腦血管意外、心力衰竭、腎功能衰竭。另有大量證據表明，高血壓患者容易并發冠心病。總體上講，高血壓患者平均壽命較正常人群短15-20年。惡性高血壓如不經治療可在1年內死亡。中藥防治高血壓的研究思路與方法目前高血壓的治療問題尚未徹底解決。問題主要有三個方面：一、藥物療效，包括降壓、穩定血壓和保護靶器官；二、患者的依從性，包括使用方便，不良反應少，不影響患者的生活質量；三、經濟問題，要求降壓治療能為患者和社會接受。因此，新的降壓藥的發展目標是逆轉患者的靶器官損傷、改善患者的生活質量，減輕患者和社會的負擔。中藥防治高血壓的研究思路與方法在治療高血壓病的研究領域里,中醫藥具有獨特的理論體系,強調辨證論治,治病求本,其在改善臨床癥狀、減少并發癥、副作用相對較輕且藥價便宜等方面均體現出了一定的優勢和特色。中藥防治高血壓的研究思路與方法二、現代醫學研究

（一）高血壓病因

中藥防治高血壓的研究思路與方法1.環境因素

膳食營養因素

過度咸食者容易患高血壓，而喜食新鮮水果蔬菜者高血壓發生率低。大量研究資料證實，過多攝入鈉鹽、大量飲酒、膳食中含有過多的飽和脂肪酸及攝入不飽和脂肪酸比例過低均可使血壓升高。中藥防治高血壓的研究思路與方法精神應激

長期精神緊張者患高血壓的發病率較高，例如駕駛員、會計、電報員、證券經紀人等。長期在噪聲環境中聽力敏感性減退者，患高血壓也較多。高血壓患者精神放松休息后，癥狀和血壓均可獲得一定改善。中藥防治高血壓的研究思路與方法2.遺傳因素高血壓具有明顯的家族聚集性，在某些人群（如黑人）有高發病率。流行病學調查發現孿生子女的高血壓患病率明顯增加；不少家族群發高血壓，雖然處于同一環境，親生子女與高血壓的關系比領養子女密切，且此種現象見于2歲以下的兒童，說明這些人的高血壓發病率與環境的關系不大。據調查，父母無高血壓，子女高血壓的發病概率只有3.1％；父母一方有高血壓，其患病率為28.3％；父母均有高血壓，子女的發病概率高達46％。臨床上約60％的高血壓患者可詢問到家族史。高血壓的遺傳存在主要基因顯性遺傳和多基因相關聯遺傳兩種方式。在遺傳表型上，不僅高血壓發生率體現遺傳性，而且在血壓高度、并發癥發生以及其他相關因素，如肥胖等方面也有遺傳性。中藥防治高血壓的研究思路與方法3.其他因素體重：超重或肥胖是血壓升高的高危因素之一。肥胖兒童高血壓的患病率是正常體重兒童的2-3倍，成人肥胖者也有較高的高血壓患病率，超過理想體重20％者，患高血壓的危險性是體重低20％者的8倍以上。高血壓者約1/3有不同程度肥胖。體重常是衡量肥胖程度的指標，一般采用體重指數，即體重（Kg）與身高的平方（m2）之比，我國中年男子平均體重指數為19.6-24.3，低于西方國家。中藥防治高血壓的研究思路與方法年齡、性別：從人群調查的資料提示，高血壓的患病率男性比女性高，兩性均隨年齡而增長，且收縮壓的增加比舒張壓顯著。血壓增高的情況，男性在40歲前，女性在35歲前大致相似。女性在35-49歲間血壓上升幅度比男性快。職業：腦力勞動者血壓較體力勞動者高。中藥防治高血壓的研究思路與方法（二）發病機制

目前比較公認的理論是，產生原發性高血壓病的外在條件是高食鹽的攝取，內在因素是腎臟功能的損傷。中藥防治高血壓的研究思路與方法1.交感神經功能亢進血管運動中樞是調節心血管系統交感神經活動最基本的結構，但也需延髓、橋腦、下丘腦甚至更高級中樞內一些核團的參與。血壓水平的高低取決于多種心血管反射的整合結果。各種病理因素使大腦皮層下神經中樞功能發生變化，各種神經遞質釋放異常，導致交感神經末梢釋放增強，血漿中兒茶酚胺濃度升高，外周小動脈收縮痙攣，導致高血壓。中藥防治高血壓的研究思路與方法交感神經興奮通過以下多個方面升高血壓：心率加快，心肌收縮力增強，心輸出量增加，內臟血管收縮；腎交感神經興奮可增加腎素分泌，降低腎小球濾過率，腎小管再吸收鈉增加，導致水鈉潴留；頸動脈竇壓力感受器敏感性降低，使壓力調節“再置”閾較高水平。此外，交感神經可作為一種促生長因子，通過促進心肌與血管平滑肌細胞的生長而致肥厚與增生，或通過對血管壁平滑肌細胞膜誘發電活動，加強血管收縮，維持慢性高血壓和高血凝狀態。主要參與的神經遞質有：去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、血管加壓素、5-羥色胺等。中藥防治高血壓的研究思路與方法2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統

血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉換酶血管緊張素ⅡAT1R：醛固酮釋放、血容量增多、血壓升高AT2R：舒張血管、血壓降低中藥防治高血壓的研究思路與方法（二）藥物治療1．抗交感神經藥（交感神經阻滯藥）通過不同方式抑制交感神經系統的活動，包括：

（1）中樞性交感神經抑制藥：可樂定、甲基多巴等。

（2）神經節阻斷藥：樟橫咪芬、美加明等。

（3）外周性交感神經抑制藥：利血平、胍乙啶等。

（4）腎上腺素受體阻斷藥：哌唑嗪、普萘洛爾、拉貝洛爾等。中藥防治高血壓的研究思路與方法2．血管擴張藥

(1)直接擴張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉等。

(2)鈣通道阻斷藥：硝苯地平、尼群地平等。

(3)鉀通道開放藥：二氮嗪、米諾地爾等。中藥防治高血壓的研究思路與方法3．利尿降壓藥氫氯噻嗪等。4．影響血管緊張素Ⅱ形成和作用的藥物。

(1)血管緊張素轉化酶抑制劑：卡托普利等。

(2)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：洛沙坦等。5．其他抗高血壓藥

(1)5-HT2受體拮抗藥：酮舍林等。

(2)前列環素合成促進藥：西氯他寧等。中藥防治高血壓的研究思路與方法三、中醫藥研究

（一）病因病機中藥防治高血壓的研究思路與方法祖國醫學文獻記載中沒有“高血壓”的病名,根據其頭痛、眩暈伴惡心、嘔吐、耳鳴等臨床表現,辨證屬于“眩暈”、“頭痛”等疾病的范疇。本病相當于中醫病名國家標準的“風眩”,其發病多與情志失調、飲食不節、內傷虛損等因素有關。高血壓病為一復雜疾病,到目前為止,病因病機尚未得到明確的統一。《素問·至真要大論》有“諸風掉眩,皆屬于肝”的論述,認為與肝密切相關。《靈樞·海論》認為“腦為髓海”,“髓海不足,則腦轉耳鳴”,而導致髓海不足的根本原因是腎精虧虛。隋代巢元方《諸病源候論·風頭眩候》主張因風致眩,指出“風頭眩者,由血氣虛,風邪入腦,而引目系故也”。唐代孫思邈《千金方·風眩》首次為“風眩”病名定義,“夫風眩之病,起于心氣不定,胸上蓄實,故有高風面熱之所為也。痰熱相感而動風,風心相亂而悶瞀,故謂之風眩。”并提出風、熱、痰致眩的論點。宋代嚴用和《重訂嚴氏濟生方·眩暈門》指出:“所謂眩暈者,眼花屋轉,起則眩倒是也。由此觀之,六淫外感、七情內傷,皆能導致。”第一次提出六淫、七情所傷致眩說。《丹溪心法》載:“此癥屬痰者多,蓋無痰不作眩。”虞摶認為:“血瘀致眩。”趙氏提出營衛失調是高血壓病中醫病機總綱。劉氏認為高血壓病主要為火熱內盛,風火擾亂血氣而上逆于清陽之府所致。閻氏等則認為高血壓病總為臟腑受損,陰陽氣血平衡失調,病及肝腎脾,以肝為病變重點,證多虛實夾雜。早期多見氣機升降失常,中后期以肝腎陰陽失調為基礎,頑固性高血壓病,多兼水濕痰瘀,水瘀互結。中藥防治高血壓的研究思路與方法綜上所述,可以認為高血壓病是因臟腑陰陽失調,氣血不和,氣機升降失常,風火內生,痰瘀交阻所致。其病位在肝、腎，與心、脾有關；其病性為本虛標實，虛在肝、腎，實在風、火、痰、氣、瘀。中藥防治高血壓的研究思路與方法1分型論治王氏分3型治療:肝郁型(收縮壓高)治以疏肝肅肺降壓,予柴胡疏肝散合半夏厚樸湯加減;腎虛型(舒張壓高)治以補腎健脾降壓,方用杜仲丸合六君子湯加減;五臟俱虛型(脈壓差小)治以補虛安神調壓,用左歸丸合歸脾湯加減。中藥防治高血壓的研究思路與方法熊氏等采用中醫辨證治療老年高血壓病120例,分肝陽上亢、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濁中阻、氣虛血瘀5型,分別采用天麻鉤藤飲、杞菊地黃湯合鎮肝熄風湯、二仙湯、半夏白術天麻湯及赤風湯加減治療,結果:顯效48例,有效60例,無效12例,總有效率為90%中藥防治高血壓的研究思路與方法吳氏等報道,鄧鐵濤認為高血壓病辨證可分為4型,并自擬5條驗方:肝陽上亢型用石決牡蠣湯治之;肝腎陰虛型用蓮椹湯治之;陰陽兩虛型用肝腎雙補湯治之;若以腎陽虛為主用附桂十味湯治之;氣虛痰濕型用赭決九味湯治之中藥防治高血壓的研究思路與方法曾氏分5型治療:肝陽上亢型治以舒肝解郁,清熱導滯,予龍膽瀉肝湯加味;陰虛肝熱型,治以滋腎平肝,潛陽育陰,擬鎮肝熄風湯加減;心腎不交型,治以養心安神,滋陰補腎,用天王補心丹加味;沖任失調型,治以調理肝脾,補腎寧心,以逍遙散加減;經絡瘀滯型,治以益氣活血,疏通經絡,方用補陽還五湯加減。中藥防治高血壓的研究思路與方法鄧氏分8型治療:肝陽上亢型,治以平肝潛陽,方用天麻鉤藤飲加減;肝腎陰虛型,治以滋補肝腎,方用祀菊地黃丸加減;陰虛陽亢型,治以滋陰潛陽,柔肝熄風,予自擬杞寄龍牡湯(藥物由枸杞子、桑寄生、龍骨、牡蠣、牛膝、熟地、杜仲、鉤藤、澤瀉、蒺藜等組成);心腎兩虛型,治以滋陰補腎降火,方用黃連阿膠湯加減;氣血兩虛型,治以氣血兩補,方用八珍湯加減;肝胃火盛型,治以清胃瀉肝火,方用玉女煎或白虎湯加減;血瘀脈阻型,治以活血化瘀,方用通竅活血湯加減;痰濕中阻型,治以清熱化痰,方用黃連溫膽湯加減。結果:在治療的127例中,治愈38例,顯效52例,有效30例,無效5例,死亡2例,總有效率為94.4%。中藥防治高血壓的研究思路與方法2中成藥治療董氏等采用槐角丸(槐角500g、黃芩、地榆、枳殼、防風、當歸各250g)治療高血壓病63例。結果:總有效率為90.47%。趙氏等用降壓調脂膠囊(藥物由丹參、川芎、山楂、首烏、云苓、澤瀉等組成)治療高血壓病150例,并用山綠茶降壓片治療的50例作對照。結果:治療組150例中,顯效76例,有效41例,無效33例,總有效率為78%;對照組總有效率為62%;治療組療效優于對照組(P<0.05)。劉氏等予牛黃降壓膠囊治療輕、中型高血壓病50例,并與用圣通平治療的50例作比較。結果:治療組療效優于對照組(P<0.05);且治療組治療前后血液流變學、血脂變化情況比較均有顯著性差異(P<0.05),而對照組治療前后比較無顯著差異(P>0.05)。金氏等用通脈顆粒(藥物由天麻、川芎、丹參、葛根、白芍、牛膝等組成)治療高血壓病68例,以復方羅布麻片治療的30例作對照。結果:治療組降壓總有效率為95.6%,與對照組(73.3%)比較差異非常顯著(P<0.01);癥狀改善方面,治療組與對照組比較有明顯差異(P<0.01)。治療組治療前后紅細胞變形指數比較差異顯著(P<0.05),且紅細胞聚集指數比較有顯著性差異(P<0.01),治療組與對照組治療后紅細胞聚集指數與聚集面積比較差異顯著(P<0.05)。中藥防治高血壓的研究思路與方法3中西醫結合治療杜氏用自擬降壓方為基礎方(牛膝20g、鉤藤20g、澤瀉15g、白芍10g)并隨證加減,同時結合西藥治療本病患者45例,對照組30例,聯合口服硝苯地平控釋片、卡托普利、雙氫克尿噻片。結果:治療組顯效33例,有效10例,無效2例,總有效率為95.6%;對照組顯效8例,有效10例,總有效率為60%。丁氏用尼群地平片與柔肝活血中藥(白芍、當歸、郁金、川芎、赤芍各10g、枸杞子、丹參各15g、葛根30g、川牛膝20g、炙甘草6g)治療原發性高血壓病53例,對照組單用尼群地平片治療47例。結果:治療組顯效19例,有效32例,無效2例,總有效率為96.23%,對照組總有效率為76.60%,治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。李氏等用倍他樂克合育陰潛陽中藥(藥物由天麻、鉤藤、桑葉、生石決明、生龍骨、生牡蠣、生地、白芍等組成)治療高血壓病100例,并與單用倍他樂克治療的100例作對照。結果:治療組顯效74例,有效25例,無效1例,顯效率為74%,而對照組顯效率僅為35%,兩組顯效率比較差異顯著(P<0.05)。中藥防治高血壓的研究思路與方法4外治法申氏等采用降壓噴劑(羚羊角、冰片、松節油)噴涂大椎穴、涌泉穴治療高血壓病120例。結果:顯效72例,有效36例,無效12例,總有效率為90%。李氏采用中藥平肝降壓貼片(鉤藤、菊花、白蒺藜、川芎、冰片)貼敷于神闕穴,每周貼敷2次,15天為1個療程,共治療高血壓病44例,經治1個療程后,顯效26例,有效12例,無效6例,總有效率為86.4%。吳氏等使用浴足方治療高血壓病32例。取懷牛膝、川芎各30g、天麻、鉤藤(后下)、夏枯草、吳茱萸、肉桂各10g。上方加水2000ml煎煮,水沸后10min,取藥液趁溫熱浴足30min,上、下午各1次,2~3周為1療程。觀察其治療前后血壓變化及癥狀改善情況。降壓療效:顯效9例,有效18例,無效5例,降壓總有效率為84.37%;癥狀療效:顯效12例,有效17例,無效3例,總有效率為90.63%。中藥防治高血壓的研究思路與方法史氏等用血壓平滴鼻劑(由夏枯草、菊花、丹皮、當歸等組成)治療原發性高血壓病患兒20例,對照組20例采用非洛地平緩釋片治療。結果:治療組顯效14例,有效3例,無效3例,總有效率為85%;對照組總有效率為90%,兩組總有效率經統計學處理差異無顯著性(P>0.05)。治療組治療前后HR、DBP、SBP比較有顯著性差異(P<0.01)。衛氏等用針刺入迎穴治療高血壓病38例,并與傳統針刺組(取穴:百會、曲池、太沖、太溪等穴)36例及西藥組(卡托普利片)39例作比較。結果:3組有效率分別為86.84%、66.67%和64.10%,且治療組對高血壓病患者的MDA和SOD含量的改善均明顯優于兩對照組。任氏等施灸治療高血壓病肝腎陰虛型(灸關元、涌泉、足三里等穴)17例及痰濕瘀阻型(灸百會、神闕、足三里等穴)47例,結果:兩組總體收縮壓和舒張壓在治療前后均有顯著性差異(P<0.05)。中藥防治高血壓的研究思路與方法四、研究思路1從證候研究入手探討中醫藥評價手段隨著講究科學依據的循證醫學的蓬勃發展，現代中醫學者越來越關注高血壓病中醫證的本質研究。積極引進微觀辨證學最新成果，可為高血壓病中醫臨床治療學提供依據。目前對各證型微觀研究主要集中于腎素-血管緊張素-醛固酮系統、激素、血液流變學改變等方面。但高血壓病的復雜性和中醫藥辨證論治防治疾病的靈活性，給證候的研究工作帶來一定的難度。有學者由此提出今后對高血壓病分型研究應結合血壓水平、靶器官損傷程度及病因學等進行，運用現代科學手段不僅從整體、器官、細胞，更要從分子、基因水平對各證型微觀研究進行前瞻性、深層次的探討。中藥防治高血壓的研究思路與方法以高血壓病肝陽上亢證為例，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統、血漿心鈉素與內皮素等心血管內分泌因子、血漿兒茶酚胺、血液流變學、心功能等指標的關系及其動物模型和基因表達等方面進行研究，部分結果一致，但仍存在相矛盾的結論。鑒于內因為疾病的根本原因，今后的工作可在規范化的高血壓病中醫辨證分型的基礎上，在分子生物領域展開。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓病血瘀證患者存在c-fos、c-jun基因的異常表達，其指標異常與基因表達水平的高低與血瘀證各型之間存在密切關系。馬民發現HSP70基因與c-fos基因表達可能與高血壓病瘀血證相關。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓肝陽上亢證具有TH基因顯著擴增、THmRNA及蛋白質表達增強的特點，提示TH基因的過度表達可能是高血壓肝陽上亢證的分子機理。中藥防治高血壓的研究思路與方法原發性高血壓可能由于主導發病基因的不同而存在不同的亞型，在臨床上表現為不同證型。LPL基因可能是痰濁雍盛型原發性高血壓患者的重要遺傳因素。中藥防治高血壓的研究思路與方法2從發病研究入手探討中醫藥降壓機制目前中醫藥治療高血壓病實驗研究多借鑒西藥研究較為成熟的相關內容，進展較快，一方面證明中藥的降壓效應，另一方面闡述其降壓機理。中藥防治高血壓的研究思路與方法相關研究主要表現在對交感神經的抑制作用、鈣通道阻斷作用、利尿降壓作用、對腎素-血管緊張素系統影響作用、對心臟血流動力學的影響作用、對血液流變學的影響作用、血管內皮功能改善作用、對胰島素抵抗的改善作用及多種降壓途徑的協同作用等方面。抗高血壓中藥具有多途徑、多環節、多靶點作用，在治療各型高血壓中發揮了獨到療效，為進一步深人研究提供了思路。中藥防治高血壓的研究思路與方法但綜合文獻來看，多集中在擴張血管;調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統;調節血管活性物質，升高舒血管活性物質水平，降低縮血管活性物質水平等方面，但很少從分子遺傳機制層面做更為本質的探討。這也是今后中醫藥治療高血壓病實驗研究的趨勢。中藥防治高血壓的研究思路與方法3從靶器官損害入手探討中醫藥保護機制中醫藥降壓多不及西藥，但由于其作用是多靶點的，在降低血壓的同時，還兼顧高血壓的其他病理環節，而且在靶器官保護方面也有獨特的優勢。相關實驗研究亦可由此展開。中藥防治高血壓的研究思路與方法心臟是高血壓主要的靶器官之一。高血壓長期慢性壓力超負荷必將引起心臟結構和功能的改變(即心臟重塑)，心臟結構的改變主要為左室肥厚（LVH)。LVH心肌細胞凋亡和相關基因表達異常的發生發展與血流動力學、神經、體液及內分泌等因素密切相關。已有學者提出，在以往研究的基礎上，結合當前細胞凋亡研究的新技術，從在體研究、細胞培養和基因表達等多角度探討高血壓心臟重塑過程中LVH結構改變的細胞學特征和分子生物學機制，從而豐富高血壓病中醫證候的微觀研究，闡明逆轉LVH的作用分子機制，這對于進一步深化中醫理論研究和中藥現代化研究具有重要意義。中藥防治高血壓的研究思路與方法腎臟也是高血壓重要的靶器官之一，但中醫藥對高血壓腎保護作用機制研究甚少，在分子遺傳機制層面的研究更是寥寥。如高血壓誘導腎臟局部轉化生長因子高表達，而β轉化生長因子(TGF-β1)最重要的生理功能就是促進細胞的增殖，促進細胞間質的合成。徐向東等發現益腎方能明顯降低SHR血壓，增加大鼠腎組織的血流量，降低SHR腎組織中AngII水平，下調轉化生長因子基因表達。病理觀察顯示益腎方能減輕腎小球毛細血管基底膜增厚及系膜細胞增生，延緩腎小球硬化。認為補腎活血是治療高血壓腎損害的重要治法。益腎方有確切的降壓及腎保護作用。中藥防治高血壓的研究思路與方法五、研究方法

（一）動物模型中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓病中醫證候動物模型的研究現狀

目前已建立的高血壓病中醫證候動物模型有陰虛型、陽虛型、陰陽兩虛型、實火型、肝陽上亢型、血瘀型。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓陰虛模型造模時以銀夾令大鼠左腎動脈狹窄，右腎完整，術后4-5周血壓達到并穩定在高水平，此即二腎一夾Goldblatt型高血壓模型(2K1C型)。用滋陰藥物對此型血壓無明顯影響，而用助陽藥物則能進一步升高血壓，從而認為此類型屬“陰虛”模型。又通過對本模型尿中醛固酮含量、腦組織腦啡膚含量和心肌脯氨酸濃度的檢測，發現本型大鼠尿醛固酮排出增多，腦啡膚含量增加，心肌脯氨酸濃度升高;使用助陽藥可進一步增高該類物質的含量，而滋陰藥則可使其含量降低或無明顯影響，是為本型高血壓屬陰虛證型的客觀化認證。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓陽虛模型實驗用大鼠，手術切除一側腎上腺及腎臟，另一側腎上腺挖去髓質和大部分皮質，術后飲用10g/L的食鹽溶液，術后4-6周血壓達到并穩定在較高水平，此即腎上腺皮質再生型高血壓(簡稱腎皮型或Skelton型)。用滋陰藥對此型血壓無明顯影響，而用助陽藥則有明顯的降壓作用，從而認為此類型屬“陽虛”模型。又通過對本模型尿中醛固酮排出量檢測發現，本型尿醛固酮含量增高，助陽藥可明顯減少其排出量，是為本型高血壓屬陽虛證的客觀化認證。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓陰陽兩虛模型1961年日本的Okamoto通過挑選血壓高的大鼠進行選擇交配培育出自發性高血壓大鼠(SHR)，被認為是最接近人類高血壓病發病情況的動物模型。對SHR大鼠灌服中藥桂附八味丸全方，能起到最好的糾正血壓作用。由于桂附八味丸屬陰、陽雙補的中藥，因此認為此類模型屬高血壓陰陽兩虛模型。中藥防治高血壓的研究思路與方法高血壓實火型

日本學者用