乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷醫(yī)學(xué)百事通轉(zhuǎn)載解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷二、非特異性預(yù)防治療方法三、特異性預(yù)防治療方法四、母嬰傳播阻斷方式的選擇一、引言

五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo)

解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷一、引言母嬰傳播是HBV感染的主要途徑，在我國(guó)，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通過(guò)母嬰傳播途徑感染的，阻斷母嬰傳播是控制我國(guó)乙肝流行的關(guān)鍵手段如何更好地實(shí)施母嬰阻斷，目前國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成完整的共識(shí)，本草案，以期最終達(dá)成HBV母嬰傳播阻斷共識(shí)解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷非特異性預(yù)防治療2、提倡健康的生活方式

3、正規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查

4、分娩期措施1、孕前咨詢指導(dǎo)

5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)

解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷非特異性預(yù)防治療方法

孕前咨詢指導(dǎo)不符合抗HBV指征的患者（;如其HBVDNA載量較低（HBsAg陽(yáng)性患者HBVDNA小于10^5拷貝/ml，HBeAg陰性患者HBVDNA小于10^4拷貝/ml），無(wú)明顯肝臟纖維化）推遲至分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。此類(lèi)患者在妊娠過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)HBVDNA，如患者HBVDNA上升至大于10^7拷貝/ml，則應(yīng)在妊娠中晚期應(yīng)用妊娠B級(jí)藥物降低HBVDNA載量，減少母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。慢性HBV感染且希望懷孕的女性:符合抗HBV治療指征者，可給予抗病毒治療，待抗病毒應(yīng)答后停藥滿6個(gè)月方可考慮妊娠。醫(yī)學(xué)百事通解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷非特異性預(yù)防治療方法

提倡健康的生活方式孕期應(yīng)增加營(yíng)養(yǎng)，避免過(guò)勞,均衡營(yíng)養(yǎng)加強(qiáng)身體鍛煉限制劇烈運(yùn)動(dòng)，避免腹部碰撞擠壓和震蕩，保護(hù)胎盤(pán)屏障，避免高危行為，戒煙酒。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷正非特異性預(yù)防治療方法

規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查

應(yīng)適當(dāng)縮短產(chǎn)檢時(shí)間，或按照專(zhuān)科醫(yī)生推薦的復(fù)診日期定期檢查整個(gè)妊娠的產(chǎn)前檢查一般要求是9～13次要詳細(xì)詢問(wèn)孕婦以往月經(jīng)周期和全面健康情況，有否有不良分娩史，認(rèn)真詢問(wèn)近期有無(wú)發(fā)熱、感染病史及有無(wú)肝功能異常的病史，全面評(píng)價(jià)肝臟的健康狀況，預(yù)測(cè)能否安全度過(guò)孕期解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷非特異性預(yù)防治療方法

4、分娩期措施

注意產(chǎn)時(shí)補(bǔ)充能量，減少產(chǎn)婦體力消耗。輕癥肝炎患者按產(chǎn)科指征選擇分娩方式。重癥肝炎孕產(chǎn)婦，積極保守治療24～48小時(shí)后，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩。分娩時(shí)防止產(chǎn)道損傷，避免或減少新生兒產(chǎn)傷、窒息及羊水吸入，減少母嬰傳播。導(dǎo)致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露于宮頸分泌物及產(chǎn)婦的血液中，因此，新生兒娩出后應(yīng)立即流動(dòng)溫水清洗，使其盡快脫離污染環(huán)境，減少感染機(jī)會(huì)。

5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)境醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷三、特異性治療方法（一）免疫治療1、主動(dòng)免疫——HBV疫苗2、被動(dòng)免疫——乙型肝炎免疫球蛋白（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究干擾素類(lèi)和核苷（酸）類(lèi)藥物——乙型肝炎的主流藥物干擾素類(lèi)和核苷（酸）類(lèi)藥物——基本解決自然狀態(tài)下急性乙型肝炎的慢性化傾向問(wèn)題——80%的慢性乙型肝炎患者的病理過(guò)程趨向穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（一）免疫預(yù)防與治療對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的孕婦，無(wú)論HBeAg是否陽(yáng)性或病毒復(fù)制水平高低，圍產(chǎn)期傳播的機(jī)會(huì)不會(huì)因生產(chǎn)方式而改變。HBeAg陽(yáng)性和陰性孕婦經(jīng)母嬰傳播導(dǎo)致嬰兒HBV感染的概率分別約為90%和40%。新生兒在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)接種HBV疫苗可以使母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)減少約80%，且應(yīng)在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小時(shí)之內(nèi)）有助于降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)胎盤(pán)的傳播在母嬰傳播的構(gòu)成比≤5%。導(dǎo)致經(jīng)胎盤(pán)傳播的危險(xiǎn)因素包括產(chǎn)婦HBeAg陽(yáng)性、HBsAg高滴度、HBVDNA高載量。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷1、主動(dòng)免疫——HBV疫苗一項(xiàng)Meta分析，未接種Vs接種母嬰傳播的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.28（95%CI：0.2–0.4）。單獨(dú)HBV疫苗可用于一些孕婦HBsAg檢測(cè)困難的偏遠(yuǎn)地區(qū)。

LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，大三陽(yáng)性母親所產(chǎn)的新生兒，在出生后12小時(shí)內(nèi)不給予HBIG，而按照推薦方案給予3～4次的HBV疫苗注射，可以預(yù)防70%～95%的圍產(chǎn)期HBV感染.AssateerawattA,TanphaichitrVS,SuvatteV,etal.ImmunogenicityandprotectiveefficacyoflowdoserecombinantDNAhepatitisBvaccineinnormalandhigh-riskneonates.AsianPacJAllergyImmunol,1991,9(2):89-93.在孕婦管理方面，所有孕婦應(yīng)在妊娠早期常規(guī)檢查HBV標(biāo)志物。過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)有一個(gè)以上或者有HBsAg陽(yáng)性的性伴侶者，應(yīng)在分娩時(shí)予以復(fù)測(cè)[9]。MastEE,etal.(ACIP).AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54(RR-16):1-31.解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷2、被動(dòng)免疫——乙型肝炎免疫球蛋白一項(xiàng)Meta分析，與單用疫苗的新生兒相比，加用HBIG被動(dòng)免疫則可更進(jìn)一步減少HBV感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(0.54,95%CI0.41～0.73)LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.出生后12～24h內(nèi)主、被動(dòng)免疫，隨后完成2～3次連續(xù)疫苗注射，可有效預(yù)防大三陽(yáng)性的急性或慢性HBV感染孕婦的母嬰傳播，其有效率可達(dá)85%～95％。AndreFE,ZuckermanAJ.Review:protectiveefficacyofhepatitisBvaccinesinneonates.JMedVirol,1994,44(2):144–151.雖然臨床試驗(yàn)已肯定接種HBV疫苗和HBIG僅在出生后24h內(nèi)有效，但研究表明，暴露后72h內(nèi)給予HBIG亦可提供保護(hù)作用。小三陽(yáng)母親所產(chǎn)新生兒接受主被動(dòng)免疫后預(yù)計(jì)可以獲得與大三陽(yáng)性母親所產(chǎn)新生兒相同水平的保護(hù)作用。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究

1、替比夫定（telbivudine,LdT）妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后對(duì)胎兒宮內(nèi)感染的阻斷作用治療前兩組孕婦血清HBVDNA水平之間無(wú)顯著性差異，但分娩前治療組孕婦血清HBVDNA顯著低于對(duì)照組。治療組和對(duì)照組新生兒出生時(shí)血清HBsAg陽(yáng)性率兩組間無(wú)顯著性差異；但7月齡時(shí)血清HBsAg陽(yáng)性率兩組相比有顯著性差異。張麗菊,王玲.替比夫定對(duì)妊娠后期乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的阻斷作用.中華肝臟病雜志,2009,17(8):561-563.生殖毒性研究——未觀察到有損害生育能力的證據(jù)臨床前研究——未觀察到有致畸作用及對(duì)胚胎的發(fā)育有不良影響發(fā)育毒理學(xué)——未觀察到對(duì)胎仔有損害的證據(jù)對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究——可以通過(guò)胎盤(pán)解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（二）抗HBV藥物及其生殖安全性研究2、替諾福韋(tenofovir,TNV)臨床研究對(duì)606名孕婦在妊娠頭3個(gè)月內(nèi)使用TNV，對(duì)336名孕婦在妊娠在3～6個(gè)月內(nèi)使用TNV，結(jié)果不僅顯示孕婦的HBVDNA得到了有效的抑制，且無(wú)明顯的副作用。

3、拉米夫定（lamivudine,LAM）用于治療孕婦慢性HBV感染已有較長(zhǎng)的歷史，但迄今尚未見(jiàn)到拉米夫定相關(guān)的生殖毒性和胚胎毒性的臨床報(bào)道。4、其他抗病毒藥（ETV、ADV、干擾素）不主張?jiān)谌焉锴?個(gè)月以及妊娠的任何時(shí)期采用ETV、ADV或干擾素類(lèi)藥物治療HBV感染的孕婦，也不主張采用這3種藥物預(yù)防母嬰傳播解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（三）抗HBV藥物的妊娠分類(lèi)表1.美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎藥物的妊娠分類(lèi)

藥品名稱(chēng)分類(lèi)用法Telbivudine（替比夫定）B600mg,1次/日,口服Tenofovir（替諾福韋）B300mg,1次/日,口服IFN-α（干擾素α）C100～300萬(wàn)U,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射Peg-IFN-α（聚乙二醇干擾素α）C180μg,1次/周,皮下注射Adefovir（阿德福韋）C10mg,1次/日,口服Entecavir（恩替卡韋）C0.5mg,1次/日,口服Lamivudine（拉米夫定）C100mg,1次/日,口服解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷美國(guó)FDA藥物分類(lèi)

A類(lèi)藥物：對(duì)照研究未見(jiàn)到對(duì)胎兒有明顯危害的跡象;B類(lèi)藥物：現(xiàn)有的動(dòng)物研究（沒(méi)有人類(lèi)對(duì)照研究）或動(dòng)物風(fēng)險(xiǎn)研究證實(shí)無(wú)致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，但未得到人類(lèi)對(duì)照研究的肯定

C類(lèi)藥物：在動(dòng)物研究中有致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，沒(méi)有人類(lèi)對(duì)照研究;D類(lèi)藥物：具有對(duì)胎兒危害的確鑿證據(jù),但孕婦用藥后有絕對(duì)的好處(利大于弊);X類(lèi)藥物：有確鑿證據(jù)表明會(huì)導(dǎo)致胎兒的危險(xiǎn),并且在孕婦中使用所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于任何可能的收益(弊大于利)。醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線預(yù)約解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷四、母嬰傳播阻斷方式的選擇231（二）分娩阻斷（一）產(chǎn)前阻斷（三）產(chǎn)后阻斷解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（一）產(chǎn)前阻斷HBVDNA>5logcopies/mL（HBeAg陽(yáng)性）或HBeAg>4logcopies/mL（HBeAg陰性），或者有明確的肝纖維化但無(wú)肝硬化，應(yīng)該在懷孕前開(kāi)始治療，如果對(duì)治療產(chǎn)生持久應(yīng)答，可以考慮在懷孕前停止治療，但停藥后，應(yīng)在妊娠期內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控，以防肝炎復(fù)發(fā)。如果已經(jīng)患有肝硬化，應(yīng)在孕前即接受抗病毒治療，并且應(yīng)該在孕期及產(chǎn)后持續(xù)抗病毒治療，在妊娠期間應(yīng)該采用“B”類(lèi)藥物治療。HBVDNA<5logcopies/mL（HBeAg陽(yáng)性）或HBVDNA<4logcopies/mL（HBeAg陰性），且無(wú)明確的肝纖維化，可以推遲到分娩后再開(kāi)始治療，以避免胎兒暴露于治療藥物中，但在分娩前3個(gè)月應(yīng)該反復(fù)監(jiān)測(cè)HBVDNA水平，如果患者具有很高的病毒血癥(HBVDNA>7logcopies/mL)，在分娩前3個(gè)月可采用“B”類(lèi)藥物合理治療，分娩后可采用正規(guī)的治療方案。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷抗病毒治療希解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷抗病毒治療過(guò)程中意外妊娠的個(gè)體化治療①LAM或“B”類(lèi)藥物：停止治療：妊娠期監(jiān)測(cè)，分娩后重新開(kāi)始治療——肝炎輕、嚴(yán)重突發(fā)和病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。繼續(xù)治療：為減少母嬰傳播、減少重肝的發(fā)生，可以考慮在妊娠晚期選擇使用②ETV、ADV：建議終止妊娠；若堅(jiān)持妊娠——LAM或一種“B”類(lèi)藥物。目前尚不清楚ETV和ADV是否能減少母嬰傳播，沒(méi)有治療指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA陽(yáng)性的HBsAg無(wú)癥狀攜帶者，不推薦使用ETV或ADV預(yù)防母嬰傳播。

③干擾素類(lèi)藥：建議終止妊娠，且干擾素類(lèi)藥禁用于妊娠期乙型肝炎的治療或母嬰傳播阻斷。解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（二）分娩期阻斷

----分娩方式的選擇近期的Meta分析強(qiáng)烈支持剖宮產(chǎn)較陰道分娩能有效減少HBV的母嬰傳播（剖宮產(chǎn)，10.5%;陰道分娩,28.0%），兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR0.41,95%CI0.28–0.60,P<0.000001)存在爭(zhēng)議分娩時(shí)子宮收縮引起母親血液向胎兒灌注、羊膜破裂后感染以及胎兒直接接觸母親產(chǎn)道內(nèi)受感染的血液或分泌物需要更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估剖宮產(chǎn)相對(duì)于陰道分娩預(yù)防HBV母嬰傳播的優(yōu)勢(shì)[19]YangJ,ZengXM,MenYL,etal.ElectivecaesareansectionversusvaginaldeliveryforpreventingmothertochildtransmissionofhepatitisBvirus–asystematicreview.VirolJ.2008,5:100.解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（三）產(chǎn)后阻斷（1）HBsAg陽(yáng)性母親新生兒免疫預(yù)防——主動(dòng)與被動(dòng)聯(lián)合免疫1、所有HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒均應(yīng)在出生后12h內(nèi)于不同部位注射單抗原HBV疫苗1次和HBIG100IU-200IU和國(guó)家計(jì)劃免疫乙肝疫苗的注射2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒，由于這些嬰兒可能減少HBV疫苗的免疫原性，首次疫苗劑量（出生劑量）不應(yīng)計(jì)為系列疫苗部分。另外3次疫苗（總共4次）應(yīng)該在嬰兒滿1月齡時(shí)開(kāi)始注射（即0、1、2、7月）MastEE,MargolisHS,FioreAEetal.AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP).AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54(RR-16):1-31.解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（2）HBsAg情況不明母親所生嬰兒的免疫預(yù)防1、住院后立即抽血檢測(cè)。尚未公布就已經(jīng)分娩的情況下，所有的新生兒都應(yīng)該于出生后12h內(nèi)注射首劑單抗原HBV疫苗（不用HBIG）。如果母親為陽(yáng)性，其嬰兒接受HBIG100IU肌肉注射，（不能晚于7日齡），完成疫苗注射。如果母親為陰性，完成HBV疫苗系列注射，不必要HBIG[9]。2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒可能減少疫苗的免疫原性，如果其母親的HBsAg狀況在分娩后12h內(nèi)還不明確，應(yīng)該接受單抗原HBV疫苗和HBIG(0.5mL)注射，出生時(shí)的疫苗劑量不應(yīng)計(jì)入推薦完成的3次系列疫苗中，應(yīng)該根據(jù)母親HBsAg的檢測(cè)結(jié)果在推薦的時(shí)間內(nèi)追加注射3次疫苗（共計(jì)4次）解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷母乳喂養(yǎng)的問(wèn)題

大量研究證實(shí)圍產(chǎn)期感染率在母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)的已接種過(guò)疫苗的嬰兒之間無(wú)明顯差別接受HBIG和HBV疫苗的嬰兒，母乳喂養(yǎng)不是HBV感染的禁忌證，且母乳喂養(yǎng)并沒(méi)有干預(yù)嬰兒對(duì)HBV疫苗的免疫反應(yīng)

HBsAg陽(yáng)性母親所生的嬰兒出生后在注射HBIG和HBV疫苗的前提下，可立即開(kāi)始母乳喂養(yǎng)BeasleyRP,StevensCE,ShiaoIS,MengHCetal.EvidenceagainstbreastfeedingasamechanismforverticaltransmissionofhepatitisB.Lancet,1975,2(7938):740-741.DeMartinoM,AppendinoC,RestiMetal.ShouldhepatitisBsurfaceantigenpositivemothersbreastfeed?ArchDisChild,1985,60(10):972-974.HillJB,SheffieldJS,KimMJetal.RiskofhepatitisBtransmissioninbreast-fedinfantsofchronichepatitisBcarriers.ObstetGynecol,2002,99(6):1049-1052.WangJS,ZhuQR,WangXH.BreastfeedingdoesnotposeanyadditionalriskofimmunoprophylaxisfailureoninfantsofHBVcarriermothers.IntJClinPract,2003,57(2):100-102.解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷母乳喂養(yǎng)的問(wèn)題干擾素類(lèi)藥物和阿德福韋酯是否經(jīng)過(guò)乳汁排泄尚不清楚拉米夫定經(jīng)過(guò)乳汁排泄，且乳汁與血漿中的濃度相似替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋酯可以經(jīng)過(guò)乳汁排泄，但在人類(lèi)，這3種藥物是否經(jīng)過(guò)乳汁排泄尚不清楚

為避免新生兒暴露于抗HBV藥物所帶來(lái)的可能傷害，建議哺乳期母親避免使用抗HBV藥物，正在使用的母親患者，建議避免母乳喂養(yǎng)解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo)

（二）治療為目的療效評(píng)價(jià)（一）以阻斷為目的療效評(píng)價(jià)解讀乙型肝炎病毒感染母嬰傳播阻斷（一）以阻斷為目的療效評(píng)價(jià)1、免疫接種阻斷