解讀2024ESC急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心熊長(zhǎng)明

2000年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）

推出第一版急性肺血栓栓塞癥（急性肺栓塞）診斷和治療指南⑴，對(duì)于推廣和

規(guī)范急性肺栓塞的診斷和治療起到重要作用。近年來隨焦急性肺栓塞的探討進(jìn)一

步深化以及一些多中心臨床試驗(yàn)的完成，為急性肺栓塞的診斷和治療供應(yīng)了更多

的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，歐洲心臟病學(xué)會(huì)2024年推出了新版急性肺栓塞診斷和

治療指南，該指南與ESC2000年指南相比，在危急分層、診斷策略及流程、溶栓

和抗凝治療等方面有一些更新（EurHeartJ,2024；29：2276-2315）（2）,且

更為好用，可操作性強(qiáng)。本文將針對(duì)新指南中急性肺栓塞危急分層、診斷策略、

溶栓及抗凝治疔指征和方案作簡(jiǎn)耍介紹。該指南中的舉薦級(jí)別和證據(jù)水平見表

1,表2。

表1舉薦級(jí)別

I級(jí)有證據(jù)證明和（或）看法普遍認(rèn)為治療或方法是有用的

和有效的

II級(jí)對(duì)治療或方法是否有用和有效證據(jù)存在不一樣性和

（或）看法有分歧

na級(jí)證據(jù)和（或）看法趨向于有用和有效

11b級(jí)證據(jù)和（或）看法尚未完全確定其是否有用和有效

III級(jí)有證據(jù)證明和（或）看法普遍認(rèn)為方法是無用和（或）無

效的，有些狀況卜甚至可能是有害的

表2證據(jù)水平

A數(shù)據(jù)來源于多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析

B數(shù)據(jù)來源于某個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或大樣本非隨機(jī)探討

C專家共識(shí)和/或小樣本探討、回顧性探討、注冊(cè)探討

一、急性肺栓塞的危急分層

由于肺動(dòng)脈內(nèi)血栓量的多少與病情嚴(yán)峻程度并不確定呈平行關(guān)系，因此

以往多依據(jù)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓的形態(tài)、分布及血栓量的多少來評(píng)估急性肺栓塞的病情

嚴(yán)峻程度并不精確。急性肺栓塞的嚴(yán)峻程度應(yīng)依據(jù)急性肺栓塞相關(guān)的早期死亡風(fēng)

險(xiǎn)（即住院或30天死亡率）來評(píng)估，因此，新指南建議用急性肺栓塞危急分層

（高危、中危、低危）替代以往“大面積”、“次大面積”、“非大面積”恭栓

塞術(shù)語(yǔ)。依據(jù)危急分層指標(biāo)（包括臨床特征、右心功能不全表現(xiàn)及心肌損傷標(biāo)記

物）對(duì)急性肺栓塞相關(guān)的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危急分層（表3）。并依據(jù)上述危急

指標(biāo)存在與否，可在床旁快速地將急性肺栓塞分為高危和非高危（中危、低危）

患者（表4）,這種危急分層將有助于針對(duì)不同的患者選擇最佳的診斷措施及治

療方案。

表3急性肺栓塞危急分層的主要指標(biāo)

臨床特征休克

低血壓日

?若總可馥示至一-一起落足荷囪示若足牙天

運(yùn)動(dòng)減弱或壓力負(fù)荷過重表現(xiàn)

螺旋CT示右心擴(kuò)

大

BNP或NT-proBNP上

升

右心導(dǎo)管術(shù)示右心室壓力增大

心肌損傷標(biāo)記物心臟肌鈣蛋白T或I陽(yáng)性、______________

a：低血壓定義：收縮壓＜90mmHg或血壓降低＞40mmHg達(dá)15分鐘以上,除外新出

現(xiàn)的心律失常、低血容量或敗血癥。

b:心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）是新出現(xiàn)的標(biāo)方物，尚待確認(rèn)。

表4依據(jù)急性肺栓塞相關(guān)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的危急分層

早期死亡風(fēng)險(xiǎn)危急分層指標(biāo)舉薦治療

臨床表現(xiàn)右心室功能不全心肌損傷

（休克或低血壓）

高危+（+）8（+）a溶栓或栓子切除術(shù)

015%)

非中危—++

裔（3%-15%）-+一住院治療

危

——+

低危（＜廄）早期出院或院外治

療

a:當(dāng)出現(xiàn)低血壓后休克時(shí)就不須要評(píng)估右心功能和心肌戰(zhàn)傷狀況。

二、急性肺栓塞診斷策略（表5）

首先是要提高急性肺栓塞的診斷意識(shí)，盡快明確診斷并賜予相應(yīng)的處理-高危

和非高緊急性肺栓塞患者的預(yù)后不同，因此臨床診斷流程和處理亦不相同（圖1,

圖2）。肺動(dòng)脈造影雖然是診斷肺栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查終歸有創(chuàng)、花費(fèi)高、

有確定風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于病情不穩(wěn)定的高危患者應(yīng)避開常規(guī)進(jìn)行肺動(dòng)脈造影，以增加死

亡和出血風(fēng)險(xiǎn)。盡量綜合利用多項(xiàng)無創(chuàng)檢查（如D—二聚體、加壓下肢血管多普

勒超聲檢查、核素肺灌注、增加CT）對(duì)急診和住院可疑肺栓塞患者進(jìn)行篩套。

可疑高緊急性肺栓塞患者（伴低血壓或休克）

I

是否具備馬上進(jìn)行肺動(dòng)脈增加CT檢查

者臨床狀況）以明確診斷。

可疑非高危PE

非高危PE中，舉薦依據(jù)臨床預(yù)料法則或臨床閱歷IA

評(píng)估急性肺栓塞的臨床可能性。

急診科室患者舉薦行血清D-一聚體檢測(cè)以削減不IA

必要的影像學(xué)檢查，最好運(yùn)用敏感度高的險(xiǎn)驗(yàn)方法。

特定可疑PE患者做下肢靜脈加壓超聲檢查找尋11bB

DVT,若結(jié)果陽(yáng)性可避開進(jìn)一步影像學(xué)檢查。

而流淌力學(xué)及血壓正常的患者不舉薦常規(guī)行超聲TTTC

心動(dòng)圖檢查。

當(dāng)臨床評(píng)估與無創(chuàng)影像檢查結(jié)果不相符時(shí)應(yīng)考慮IlaC

肺動(dòng)脈造影。

舉薦評(píng)估PE的臨軻能性（低度，中度，局度）IB

作為急性肺栓塞有效診斷標(biāo)準(zhǔn)。

可疑非高危PE

PE低度臨床可能

D-二聚體水平正常（用高度或中度敏感的檢測(cè)方IA

法）可解除PE。

肺灌注顯像正常解除PEoIA

通氣/灌注掃描顯示低度或中度可能時(shí)可解除PE,IlaB

特殊是同時(shí)近端靜脈加壓超聲成像陰性時(shí)。

MDCT陰性完全可以解除PEoIA

SDCT陰性只在近端靜脈加壓超聲成像同時(shí)為陰性IA

時(shí)可解除PEo

通氣/灌注掃描高度可能時(shí)可診斷PE,但I(xiàn)A

應(yīng)考慮對(duì)特定患者行進(jìn)一步檢查以證明PEo

靜脈加壓超聲成像顯示近端DVT可以證明PE存在。IlaB

假如靜脈加壓超聲成像僅顯示遠(yuǎn)端DVT,應(yīng)考慮行l(wèi)ibB

進(jìn)一步檢查證明PEo

SDCT或MDCT顯示段水平或更多近端血栓時(shí)可以確IB

定PE診斷。

發(fā)覺亞肺段水平血栓時(shí)應(yīng)考慮行進(jìn)一步檢查證明IlaB

PEo

可疑非高危PE

PE中度臨床可能

D-二聚體水平正常（用高度或中度敏感的檢測(cè)方IA

法時(shí)）可以解除PE。

用低敏感性檢驗(yàn)方法檢測(cè)D-二聚體水平正常時(shí)應(yīng)IlaB

考慮行進(jìn)一步檢查證明PEo

肺灌注顯像正常解除PEoIA

通氣/灌注掃描顯示低度或中度可能時(shí)應(yīng)進(jìn)一步IB

檢查以明確PE診斷。

MDCT陰性可解除PEoIA

SDCT陰性且近端靜脈加壓超聲成像為陰性時(shí)可解IA

除PE。

肺通氣灌注掃描顯示高度可能時(shí)可確定PE診斷。IA

靜脈加壓超聲成像顯示近端DVT時(shí)可PE診斷。IB

靜脈加壓超聲成像僅顯示遠(yuǎn)端DVT,應(yīng)考慮行進(jìn)一IlaB

步檢查以證明PEo

SDCT或MDCT發(fā)覺段水平或更多近端血栓時(shí)可以確IA

定PE診斷。

SDCT或MDCT顯示僅亞段血栓時(shí)應(yīng)考慮行進(jìn)一步檢11bB

查以確定PE診斷「

可疑非高危PEo

PE高度臨床可能。

局度臨床可能患者不舉薦常規(guī)檢查D-二聚體，因?yàn)镮IIC

即運(yùn)用高度敏感的檢查方法檢測(cè)D-二聚體是陰性也無

法確定地解除PEo

當(dāng)CT陰性，患者應(yīng)考慮行進(jìn)一步檢查以解除PE。IlaB

肺通氣灌注掃描顯示高度可能時(shí)可以確定PE診斷。IA

靜脈加壓超聲成像顯示近端DVT可以證明PEoIB

靜脈加壓超聲成像僅顯示遠(yuǎn)端DVT,應(yīng)考慮行進(jìn)一libB

步檢查以證明PEo

SDCT或MDCT顯示段水平或更多近端血栓時(shí)可以診IA

斷PE。

發(fā)覺亞肺段水平血栓時(shí)應(yīng)考慮行進(jìn)一步檢查以明確libB

PE診斷。

三、急性肺栓塞的溶栓治療

隨機(jī)試驗(yàn)已證明，溶栓治療可快速溶解血栓，緩解血栓栓塞造成的血管閉

塞，改善血流淌力學(xué)和心功能。多中心臨床探討表明尿激酶和鏈激酶靜點(diǎn)12-24

小時(shí)療效相同。與尿激酶以4400/Kg/h的速度靜脈點(diǎn)滴12-24小時(shí)相比，lOOng

rtPA（recombinanttissueplasminogenactivator，rtPA）靜脈2小時(shí)輸注可

更快改善血流淌力學(xué)，但尿激酶靜點(diǎn)完畢后二者的溶栓效果無明顯差異。同樣，

rtPA靜脈2小時(shí)輸注優(yōu)于鏈激酶靜脈12小時(shí)（以lOOOOOIU/h的速度），但相同劑

量鏈激酶靜點(diǎn)2小時(shí)溶栓效果與rtPA相同。此外，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)視察了2小時(shí)靜脈

輸注rtPAlOOmg與快速輸注（0.6mg/kg,15min）rtPA的溶栓效果,結(jié)果表明2

小時(shí)給藥方案有稍微加快癥狀改善并梢微增加出血率的趨勢(shì)，但兩者無明顯差

異。經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈內(nèi)局部注入rtPA（低劑量）未顯示比外周靜脈溶栓有任何優(yōu)勢(shì)。

這種給藥方式可增加穿刺部位出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量避開。已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床

的急性肺栓塞溶栓治療方案見表6。

溶栓指征：心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危肺栓塞患者，如無確定禁忌證,

溶栓治療是一線治療。對(duì)非高危患者不舉薦常規(guī)溶栓治療。但對(duì)于一些中危患者

全面考慮出血風(fēng)險(xiǎn)后可賜予溶栓治療，溶栓治療不用于低危患者。

表6急性肺栓塞的溶栓藥物與用法

鏈激酶：25萬IU靜脈負(fù)荷，給藥時(shí)間30分

鐘，繼以10萬IU/h維持12-24小時(shí)

快速給藥：150萬IU靜點(diǎn)2個(gè)時(shí)

尿激酶:4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量lOmin,繼

以4400IU/Kg/h維持12-24小時(shí)

快速給藥：300萬IU靜點(diǎn)2小時(shí)

rt-PA：lOOrng靜點(diǎn)2小時(shí)

或0.6mg/Kg靜點(diǎn)15分鐘（最大劑量50mg）

溶栓治療時(shí)間窗：約92%患者對(duì)溶栓治療有反應(yīng)，表現(xiàn)為36小時(shí)內(nèi)臨床及超

聲心動(dòng)圖的改善。癥狀出現(xiàn)48小時(shí)內(nèi)溶栓獲益最大，但溶栓治療對(duì)癥狀發(fā)生674

天的患者仍有效。

溶栓治療禁忌證：溶栓治療主要并發(fā)癥是出血，尤其存在潛在疾病及并

存多種疾病時(shí)。隨機(jī)臨床探討表明，大出血累計(jì)發(fā)生率為13%,顱內(nèi)出血/致命性

出血發(fā)生率為1.8%。因此溶栓前要細(xì)致詢問溶栓的禁忌證（表7）,權(quán)衡出血獲

益風(fēng)險(xiǎn)。

表7急性肺栓塞溶栓治療禁忌證

確定禁忌證

任何時(shí)間出血性或不明緣由的腦卒中

6個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤

3周內(nèi)大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、頭部損傷

近一月內(nèi)胃腸道出血

已知的活動(dòng)性出血

相對(duì)禁忌證

6個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺11發(fā)作

口服抗凝藥

妊娠或分娩1周內(nèi)

不能壓迫的血管穿刺

創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇

難治性高血壓（收縮壓＞180mmHg）

晚期肝病

感染性心內(nèi)膜炎

活動(dòng)性消化性潰瘍

四、急性肺栓塞的抗凝治療

1、初始抗凝治療

抗凝治療在急性肺栓塞治療中具有重要的作用。肺栓塞初始抗凝治療的目

的是削減死亡及再發(fā)栓塞事務(wù)。快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜脈一般

肝素、皮下注射低分子量肝素或皮下注射磺達(dá)肝癸鈉。一旦懷疑肺栓塞，在患者

等待進(jìn)一步確診過程中即應(yīng)起先抗凝治療。在非口服抗凝治療后賜予患者U服維

生素K拮抗劑。若已應(yīng)用靜脈一般肝素，則80U/Kg靜脈負(fù)荷，然后18U/Kg/h

靜脈點(diǎn)滴。隨后肝素的劑量應(yīng)依據(jù)APTT結(jié)果來調(diào)整，使APTT維持在正常比照的

1.5至2.5倍。(表8)。在靜脈負(fù)荷一般肝素4-6小時(shí)后檢測(cè)APTT,然后每次

劑量調(diào)整后3小時(shí)復(fù)查，達(dá)到目標(biāo)治療劑量后可每天復(fù)查1次APTTo值得留意

的是APTT不是顯示肝素抗凝強(qiáng)度的志向指標(biāo)。因此，假如抗Xa因子肝素水平不

低于0.35IU/ml,即使APTT低于治療目標(biāo)，也沒有必要增加一般肝素滴注速度

超過1667U/h(相當(dāng)于40000U/天)。

低分子量肝素應(yīng)謹(jǐn)慎用于腎功能不全患者，其劑量調(diào)整需依據(jù)抗Xa因子水

平。靜脈輸注一般肝素對(duì)嚴(yán)峻腎功能損害(肌酢清除率＜30ml/inin)患者是首選

的初始抗凝方案，因其不經(jīng)腎臟代謝，而且對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，其抗凝作用可

快速被中和。對(duì)其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代一般肝素，且無需監(jiān)

測(cè)APTTo

表8依據(jù)APTT調(diào)整靜脈一般肝素劑量表

APTT劑量調(diào)整

秒正常比照的倍數(shù)

首劑負(fù)荷量80IU/kg,

隨后18IU/(kg.h)維持

<35<1.280IU/kg靜脈推注,然后

增加4IU/(kg.h)

36?451.2?1.540IU/kg靜脈推入，然后

增加2IU/(kg.h)

46?701.5-2.3劑量不變

71?902.3?3.0將維持量削減2IU/(kg.h)

>90>3.0停藥lh,隨后減量

3IU/(kg.h)接著給藥

表9列舉了目前已證明可用于急性肺栓塞治療的幾種低分子量肝素。其他

的被批準(zhǔn)用于治療深靜脈血栓形成的低分子量肝素，有時(shí)也用于治療肺栓塞。低

分子量肝素并不被舉薦用于血流淌力學(xué)不穩(wěn)定的高危肺栓塞患者，因?yàn)槟壳耙恍?/p>

表9低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉給藥方案

藥物劑量間隔時(shí)間

Enoxaparin1.0mg/kg每12h一次

（克賽）或1.5mg/kg一天一次

Tinzaparin175U/kg一天一次

（亭扎肝素）

Fondaparinux5mg（體重50kg）一天一次

（磺達(dá)肝癸鈉）7.5mg（體重50-100kg）

10mg（體重100kg）

比較一般肝素和低分子量肝素的抗凝效果和平安性的臨床試驗(yàn)中并不包括這些

高危患者。由于肝素可導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板削減癥（heparininduced

thrombocytopenia,HIT）,因此應(yīng)用一般肝素或低分子量肝素的患者，應(yīng)當(dāng)定

期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）,可作

為低分子量肝素的替代藥物。由于磺達(dá)肝癸鈉的半衰期長(zhǎng)達(dá)15-20個(gè)小時(shí)，可以

?天一次皮下給藥。目前沒有發(fā)覺接受磺達(dá)肝癸鈉治療的患者發(fā)生HIT,因此不

必監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。一般肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療應(yīng)持續(xù)5

天以上。維生素K拮抗劑應(yīng)盡早應(yīng)用，最好在非口服抗凝劑治療的當(dāng)天起先應(yīng)用。

當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）連續(xù)兩天以上維持在2.0—3.0時(shí)停用非口服抗凝劑。

華法林起始劑量最好為5mg或者7.5mg,對(duì)于年輕（小于60歲）患者或者健康

的院外患者起始劑量通常為10mg；而對(duì)于老年及住院患者，起始劑量通常為5mgo

隨后的治療劑量應(yīng)依據(jù)INR進(jìn)行調(diào)整，使其維持在2.5左右（2.0-3.0）的水平。

總之，對(duì)丁確診肺栓塞的患者以及尚待進(jìn)一步確診的高度和中度可疑肺栓塞

患者應(yīng)馬上應(yīng)用一般肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療。除高危出血患

者及伴有嚴(yán)峻腎功能不全患者外，皮下注射低分子肝素或磺達(dá)肝素可作為初始抗

凝治療的選擇。急性肺栓塞初始治療策略見表10o

表10急性肺栓塞初始治療策略舉薦級(jí)別和證據(jù)水平

舉薦I證據(jù)

即刻治療舉薦

級(jí)別水平

高危PE

高危PE患者應(yīng)馬上運(yùn)用一般肝素抗凝治療。IA

體動(dòng)脈低血壓應(yīng)訂正以預(yù)防右室衰竭進(jìn)展和PE導(dǎo)致IC

的死亡。

PE伴低血壓患者舉薦運(yùn)用血管收縮藥物。IC

PE伴低心排量和正常血壓患者可運(yùn)用多巴酚丁胺和多IlaB

巴胺。

不舉薦大量補(bǔ)液。IIIB

低氧患者應(yīng)賜予氧療。IC

高危PE伴心源性休克和/或持續(xù)動(dòng)脈低血壓患者應(yīng)運(yùn)IA

用溶栓治療。

身危PE存在溶栓確定禁忌或溶栓失敗患者舉薦外科IC

肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)。

商危PE存在溶栓確定禁忌或溶栓失敗患者舉薦經(jīng)導(dǎo)libC

管近端肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)或碎栓術(shù)。

非高危PE

高度或中度臨床可能PE患者在等待明確診斷過程中Ic

應(yīng)馬上起先抗凝治療。

大多數(shù)非高危PE患者舉薦運(yùn)用低分子量肝素(LMWH)IA

或磺達(dá)肝癸(fondaparinux)鈉作為初始抗凝治療

初始治療時(shí)，高危出血和嚴(yán)峻腎功不全的患者，舉薦IC

應(yīng)用一般肝素，使APTT目標(biāo)范圍達(dá)到正常1.5-2.5倍。

初始抗凝治療運(yùn)用低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)至少IA

持續(xù)5天。

肝素和維生素K拮抗劑合用直到INR達(dá)到目標(biāo)值后2IC

天停用肝素。

非高危患者不舉薦常規(guī)溶栓治療，但某些中危PE患者nbB

應(yīng)考慮溶栓

低危PE患者不舉薦溶栓治療inB

2.長(zhǎng)期抗凝治療

急性肺栓塞患者長(zhǎng)期抗凝治療的目的是預(yù)防致死性及非致死性靜脈血栓栓

塞事務(wù)。大部分患者長(zhǎng)期應(yīng)用維生素K拮抗劑，而腫瘤患者長(zhǎng)程應(yīng)用低分子量肝

素比維生素K拮抗劑更加平安有效。應(yīng)用維生素K拮抗劑應(yīng)使INR維持在2.5

左右（2.0-3.0）。由短暫或可逆性誘發(fā)因素（服用雌激素、妊娠、臨時(shí)制動(dòng)、

創(chuàng)傷和手術(shù)）導(dǎo)致的肺栓塞患者舉薦抗凝時(shí)程為3個(gè)月。對(duì)于無明顯誘發(fā)因素的

首次肺栓塞患者（特發(fā)性靜脈血栓）建議抗凝至少3個(gè)月，3個(gè)月后評(píng)估出血和

獲益風(fēng)險(xiǎn)再確定是否長(zhǎng)期抗凝治療，對(duì)于無出血風(fēng)險(xiǎn)旦便利進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)的患者

建議長(zhǎng)期抗凝治療。對(duì)于再次發(fā)生的無誘發(fā)因素的肺栓塞患者建議長(zhǎng)期抗凝。對(duì)

于靜脈血栓栓塞危急因素長(zhǎng)期存在的患者應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療。如癌癥、抗心磷脂抗

體綜合征、易栓癥等。急性肺栓塞長(zhǎng)期抗凝治療舉薦級(jí)別和證據(jù)水平見表11。

表11急性肺栓塞長(zhǎng)期治療策略舉薦級(jí)別及證據(jù)水平

長(zhǎng)期治療舉薦舉薦證據(jù)

級(jí)別水平

有可逆危急因素繼發(fā)性PE舉薦維生素K拮抗劑治療3IA

月。

無誘因PE患者舉薦維生素K拮抗劑治療至少3月。IA

無誘因低出血風(fēng)險(xiǎn)初發(fā)PE患者假如能達(dá)到穩(wěn)定的抗11bB

凝治療，舉薦長(zhǎng)期口服抗凝劑。

無誘因再發(fā)PE患者舉薦長(zhǎng)期抗凝治療。IA