全球工程前沿2024醫藥衛生領域組所研判的Top10工程研究前沿見表9.1,涉及基礎醫學、臨床醫學、生物醫學工程、生物信息學、免疫學和發育生物學等學科方向，包括“人體免疫力：解碼、評估、干預和重建”“重大疾病隊列大數據體系構建與應用”“全組織細胞圖譜”“腫瘤免疫治療抵抗”“人類組織再生受限的表觀遺傳學機制”“跨物種器官移植研究”“衰老評估和預警”“全生命周期綜合暴露與健康”“靶向膜蛋白或核受體的新藥研發”“中藥活性成分的生物合成”。各前沿所涉及的核心論文2018—2023年的發表情況見表9.2。(1)人體免疫力：解碼、評估、干預和重建近60年來，研究者對免疫力概念的認知發生了革命性變化：從既往認為免疫力是“抵御外界病原侵襲”轉變為“保持機體自穩”;從免疫力主要依賴于抗體轉變為以T細胞為核心的細胞免疫是免疫力的最核心基礎；作為中樞免疫器官，胸腺衰老最早、最快，導致年齡相關的中樞自穩力下降、中樞免疫耗竭、全因發病率和死亡率升高；疾病狀態下，抗原和炎癥的持續存在導致外周免疫耗竭，進一步促進中樞免疫耗竭，成為免疫治療的“死結”;放療、化療、手術、組織和器官移植的終極后果取決于免疫重建程度。但目前國際上偏重模型動物、單因素、橫斷面、非科學且系統的研究，使得獲取可應用知識和開發具有工業化潛力的變革性技術的效率較低。在過去20年中，中國在免疫學領域實現了跨越式發展，具備了“開辟新賽道、打造領先地”的條件。因此，中國免疫學會在全球率先發布“人類免疫力解碼計劃(HumanImmunity12重大疾病隊列大數據體系構建與應用345人類組織再生受限的表觀遺傳學機制6789中藥活性成分的生物合成182重大疾病隊列大數據體系構建與應用43745人類組織再生受限的表觀遺傳學機制51687086119960中藥活性成分的生物合成48520Atlas,HIA)”,旨在以“組織解碼、細胞解碼、分子(蛋白)解碼、基因解碼”連鎖解碼的新范式，解析人體生理、病理、疾病過程，提升疾病診治分辨率，推動生物醫學革新達到新高度。通過解碼，發展“從0到1”的人體免疫力評估技術體系，定量、分級、分期評價個體免疫力，從而為康養、疾病伴隨診斷、疫”檢查點治療中存在80%“陪綁”的痛點；發展“從0到1”的免疫力重建技術，滿足先天和獲得性免(2)重大疾病隊列大數據體系構建與應用隊列研究(cohortstudy)是流行病學中最基本的觀察性研究設計之一。它通過追蹤和比較暴露組與非暴露組在特定結局發生率上的差異，評估暴露因素與結局之間的因果關系及關聯程度。隊列研究的主要目的是檢驗病因假說，探討暴露因素對健康的效應，并探索基因-基因及基因-環境的復雜交互作用。因此，它是生成本土化、高質量病因學證據的重要資源平臺。近年來，在“十三五”國家重點研發計劃“精準醫學研究”的支持下，我國逐步建立了一系列系統化、大規模且研究內容廣泛的人群隊列。然而，隨著技術的迅速發展，我國的隊列研究正面臨模式變革的挑戰。未來5~10年，我國需要在國家層面加強頂層設計，優先支持已具規模的大型隊列，推動其可持續發展并形成共享機制。為了提高隊列研究的標準化水平，需要先行制定行業標準和數據治理要求。引入多學科運維機制是必然趨勢，這包括促進傳統流行病學與生命科學、信息技術的結合，融合先進的數據處理技術，推動隊列大數據、高通量組學數據和醫療大數據的整合分析。此外，隊列建設還需整合多渠道的健康醫療數據，打通各部門的數據接口，并推動隊列隨訪數據的多源建設。同時，要強化個人隱私保護，以確保數據的安全和合法使用。作為國家戰略資源，隊列大數(3)全組織細胞圖譜全球工程前沿2024(4)腫瘤免疫治療抵抗免疫治療通過調動人體自身免疫系統殺滅腫瘤，是最有可能實現徹底治愈腫瘤的療法。腫瘤免疫治療抵抗是腫瘤通過調控炎性、脈管、微生態、代謝微環境以及神經內分泌系統和宿主免疫能力等多維度機制目前腫瘤免疫治療抵抗機制研究主要聚焦在以下三大方向。一是聚焦于腫瘤細胞自身特性所介導的免疫治療抵抗，例如在免疫編輯壓力下的腫瘤新抗原缺失、抗原呈遞機制缺陷等；二是聚焦于腫瘤免疫微環境特征所介導的免疫治療抵抗，例如干擾素信號的缺失、細胞毒性T細胞的排斥、免疫抑制因子的上調、免疫抑制組分的富集、免疫逃逸信號的上調及T細胞失能等；三是聚焦于宏觀環境失調所介導的免疫治療抵抗，例如腸道菌群平衡破壞所介導的免疫耐受、機體代謝調控異常所介導的免疫抑制、宿主神經內分泌近年來，國內外科學家在以上三大方向均有所突破，并在逆轉腫瘤免疫治療抵抗上取得了初步成效。然而，大多數研究干預僅局限于單一免疫治療抵抗環節，缺乏腫瘤整體生態觀視角，因此療效提升有限，(5)人類組織再生受限的表觀遺傳學機制組織再生在生命體中并不罕見，如蝶螈斷肢可以再生。而人體再生能力受限，組織損傷后常以纖維化的方式修復，造成組織和器官結構和功能損害。表觀遺傳學是指在DNA序列不變的情況下，可以決定基因表達與否并可穩定遺傳的調控密碼，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。表觀遺傳密碼作為基因表達“開關”構成了基因和表型間的關鍵信息界面，在細胞發育、組織再生和疾病發生發展過程中起到重要調控作用。目前組織再生的表觀遺傳學調控機制研究主要集中在以下三個方面。第一，組織再生關鍵基因的表觀遺傳信息解碼和動態變化，以及與之關聯的染色體結構、染色質開放度改變。第二，將細胞信號網絡與表觀遺傳修飾、染色質重塑乃至基因表達等不同層面的調控網絡整合，深入認識從表觀遺傳調控到基因表達時序再到組織再生的分子機制。第三，運用基因編輯等技術改寫組織再生關鍵基因的表觀遺傳密碼，使相關基因能夠按照組織再生不同階段的需求穩定、有序地表達與關閉。總體上，我國在表觀遺傳學領域已形成一定的研究規模，并顯示出參與國際前沿學科競爭的能力。創傷或病損組織的原位再生類似“戰后重建”,病理生理過程復雜，研究難度高，在全球范圍內都尚未取得突破性進展。解碼人類組(6)跨物種器官移植研究異種移植是一門新興的交叉學科，被譽為“全球十大潛在突破性技術之一”,并“有望引領下一場醫學革命”,其發展能夠有效解決目前器官移植領域供需緊張的困境，對促進醫療技術創新、保障人民生命健康具有重要意義。2002年，世界首個關鍵異種抗原敲除(GTKO)基因編輯豬誕生，克服了超急性排斥反應。隨之，跨物種器官移植領域取得了一系列突破性進展。特別是2012年，新一代基因編輯技術被廣泛應用，基因編輯豬的培育變得更簡單、更高效，成本大幅降低，開啟了以基因編輯豬為供體的異種器官近年來，異種器官移植發展經歷了三個階段：①臨床前研究階段，即豬-非人靈長類動物移植；②亞臨床研究階段，即豬-腦死亡受者移植；③臨床研究階段，即豬-臨床患者移植。臨床前研究階段：腎移植受體的最長存活時間為758天；心臟移植受體的最長存活時間為264天；肝移植受體的最長存活時間為34天；肺移植受體的最長存活時間為31天。亞臨床研究階段：腎移植方面，全球目前共完成了9例基因編輯豬-腦死亡患者腎移植(美國6例、中國3例),移植后最長的觀察時間為2個月，移植腎臟功能良好，未出現排斥反應；心臟移植方面，全球目前共完成了2例基因編輯豬-腦死亡患者心臟移植(美國2例),移植后觀察了3天，移植心臟功能良好，未出現排斥反應；肝移植方面，全球目前共完成了1例基因編輯豬-腦死亡患者肝移植(中國1例),移植后觀察了10天，移植肝臟功能良好，未出現排斥反應；此外，美國完成基因編輯豬-腦死亡患者體外肝臟灌注1例，效果良好。臨床研究階段：心臟移植方面，全球目前共完成了2例基因編輯豬-心衰患者心臟移植(美國2例)。第一例患者最終存活了2個月，懷疑豬巨細胞病毒感染導致了移植心臟出現排斥。第二例患者最終存活了40天，移植心臟也出現排斥。腎移植方面，全球目前共完成了2例基因編輯豬-腎衰患者腎移植(美國2例)。2024年3月，哈佛大學實施了世界首例基因編輯豬-人腎移植，患者康復出院，50天后死于心臟病發作，但移植腎臟未見排斥反應。另一例患者在術后47天因移植的豬腎血流灌注壓力不足，導致功能減退，被迫切除移植的腎臟，患者恢復血液透析狀態。肝移植方面，全球目前共完成了1例基因編輯豬-肝癌患者肝移植(中國1例),術后50天，移植的豬肝被切除。目前，盡管異種器官移植取得了一定的成功，但也發現了一些新的問題，需要醫生和(7)衰老評估和預警衰老評估和預警是應對全球人口老齡化挑戰的重要研究領域。這一領域旨在通過多學科交叉融合，深入解析衰老的復雜機制，開發能夠精準量化衰老進程及預測衰老相關疾病風險的評估體系。它不僅涵蓋生理性衰老的自然過程，還著重于病理性衰老的早期識別與預警干預，從而助力實現健康老齡化。當前，衰老評估和預警研究正處于快速發展階段，為了推動衰老生物學基礎研究向臨床醫學轉化，提升我國在國際長壽醫學研究領域的競爭力，我國學者自發組成了研究聯合體，基于跨物種、多尺度、系統性、高分辨率的研究體系，在體液、影像學、行為學等多層次水平發現了多組織和器官的系列多維衰老生物標志物，并利用人工智能技術等方法系統刻畫并定義了中國人群生物學年齡的復合時鐘和精確識別衰老細胞的新方法，用于評估和預警衰老程度。然而，衰老評估及預警研究仍面臨諸多挑戰。例如，衰老本身的生物標志物研究尚顯不足，缺乏評估增齡伴隨的器官退行節點的相關指標，個體異質性、遺傳背景及環境的差異性增加了開發標準化度量工具的難度。此外，盡管已有研究利用多維組學和人工智能技術取得了初步進展，未來，衰老評估及預警研究將更加注重跨學科整合與技術創新。通過進一步加強基礎研究與臨床應用全球工程前沿2024建立衰老度量標準，實現評估衰老進程、程度和速度的實時監測與遠程智能管理，預測衰老向疾病演變的關鍵拐點以及干預衰老和相關疾病的重要窗口。隨著研究的深入，逐步形成基于復合類型風險因素的衰老(8)全生命周期綜合暴露與健康全生命周期綜合暴露與健康研究關注個體從出生到死亡整個過程中所接觸的各種環境因素(包括物理、化學、生物和社會環境等)對健康的影響，特別強調生命早期的環境因素和不良經歷暴露對近期、遠期健康可能產生的影響，并且指出在不同的生命階段，人體對不同暴露源的敏感性可能會發生變化。利用多組學，尤其暴露組學技術，分析人體通過空氣、水、食物、消費品等多種途徑暴露于環境污染物的特征，以及生命不同階段膳食營養、身體活動、生活方式等暴露情況，揭示其對生物學過程影響的作用路徑。應用性病、不良生育健康結局、神經退行性疾病、腫瘤等)的預防和干預提供科學依據。近年來，國際上開始通過大型隊列研究和多中心隨機對照干預試驗，追蹤個體的生命歷程，降低人體暴露于環境危害因素的水平，并評估這些因素對健康的影響，通過多學科交叉研究，探尋新的生物標志物、探討損傷機制，全面闡釋暴露與健康之間的復雜關系。在國內，雖然全生命周期健康管理逐漸受到重視，但相關研究仍分散在不(9)靶向膜蛋白或核受體的新藥研發靶向膜蛋白或核受體的新藥研發是當前藥物研發領域的熱點之一，這些靶點在新藥研發中具有重要的戰略意義。靶向膜蛋白的藥物研發是指針對細胞膜上的蛋白質，如G蛋白偶聯受體(GPCR)、離子通道、轉運蛋白和激酶等，開發能夠特異性結合膜蛋白并調節其功能的藥物。這些膜蛋白在細胞信號轉導和物質運輸中起著關鍵作用，其功能異常與多種疾病相關，因此成為藥物開發的重要靶點。靶向膜蛋白的新藥研發的主要研究方向包括：G蛋白偶聯受體、離子通道、轉運蛋白、抗體偶聯藥物、創新抗原制備等。靶向膜蛋白的抗體藥物研發已經取得了一些進展，例如針對GPCR的抗體藥物Mogamulizumab和針對離子通道的抗體Erenumab等已經獲批上市；MegaR技術實現了小分子GPCR及其與配體或藥物形成復合物的結構靶向核受體的藥物研發是指針對細胞核內的受體蛋白，這些受體在與特定的配體(如激素、維生素等)結合后，能夠調控基因的表達，從而在多種生理和病理過程中發揮作用。在前列腺癌和乳腺癌治療領域，靶向核受體的藥物研發尤其活躍。例如，雄激素受體(AR)和雌性激素受體(ER)分別是前列腺癌和乳腺癌治療的重要靶點。在靶向膜蛋白或核受體的新藥研發過程中，結構生物學提供了重要的工具，利用結構生物學技術解析膜蛋白或核受體的結構，以指導新藥的設計和開發。通過這些研究，期望未來會有更多(10)中藥活性成分的生物合成中藥活性成分的生物合成是揭示中藥原動植物(以植物為主)中生物活性成分的代謝合成機制，并通過基因的組裝重構實現其異源合成的新興研究領域，是合成生物學的重要內容。植物成分一直是國際上創新藥物發現的重要來源，中藥活性成分更是我國新藥研究的優勢與特色。目前，中藥活性成分的獲取主要依賴于提取分離，存在周期長、效率低、消耗植物資源等問題。獲取困難已經成為阻礙其新藥研究與開發的瓶頸問題，而生物合成為中藥成分的獲取提供了新途徑。中藥活性成分的生物合成需要多學科技術方法的深度融合，主要開展以下三方面的研究。一是建立基因組、轉錄組、代謝組等多組學關聯的分析方法，探索高效解析中藥成分生物合成途徑的新策略。二是整合結構生物學、計算化學、機器深度學習等技術方法，構建理性設計模型，實現催化酶的精準設計與定向進化，為構建高效、智能的生物合成體系提供充足的生物元件。三是構建拓展性強的底盤細胞、表達調控元件和基因編輯工具，用于各種結構類型中藥成分的生物合成，打造通用性技術平臺。近年，我國在該領域發展比較迅速，我國科學家取得了系列突破性進展。但因起步較晚，關鍵技術體系尚不成熟，在國際上優勢不顯著。今后需要充分發揮我國的藥用植物資源優勢，加強產業化推廣應用，有望在10~15年內躋身世界前列。9.1.2.1人體免疫力：解碼、評估、干預和重建免疫學經歷了2500年的發展，近60年來進入了快車道，免疫學研究成果每4年翻一番，人們對人體免疫的認知發生了革命性改變。免疫力與全因發病率、全因死亡率、生命長度密切相關，其核心是自穩力，機體外部和內部的“風雨”只是人體恢復自穩的一種反應。深入認識、干預和重建人體免疫力，對生命全周期及健康全過程的健康保障具有關鍵作用。然而，國際上的研究偏重動物模型、單因素、橫斷面且缺乏科學性和系統性，導致獲取可應用知識和開發具有工業化潛力的變革性技術的效率較低。目前，已形成“人類免疫力評估”“人類免疫力干預”“人類免疫力重建”的三大支柱產業，成為免疫力產業和免疫力經濟的策源。雖然國內外已開展人類免疫力解碼相關研究，但尚未形成國際和國家層面的解碼研究學術組織，未建立統一的組織和器官三維坐標系、解碼技術標準、數據標準、數據處理技術、可視化技術、數據共享等規則，使得各自為政的研究結果存在不能互相印證的情況；人體免疫力解碼需要發展組織解碼、細胞解碼、分子解碼、基因解碼和連鎖解碼等系列新技術，需要基于過程理論的數學和信息學新領域的協同攻關，應進一步加強學科交叉融合和有組織的科研合作；人體免疫力解碼不是也不能僅限于目前廣泛應用的單細胞測序、多組學研究，需要發展連鎖解碼新技術；人體免疫力評估不是目前的免疫學檢測；免疫干預、免疫力重建則需要發展出基于免疫力解碼新認知的創新技術和產品。通過人類免疫力解碼、評估、干預和重建研究，在3~5年內就有可能產生“出技術、出產品、出標準、達全球”的新質產業和新質經濟，率先在先天性和獲得性免疫缺陷病、腫瘤和自身免疫病等慢性消耗性炎癥性疾病、生物安全、危重癥救治等重大領域提供變革性工業化技術，也為疾病精準伴隨診斷、康養技術、干細胞治療、民族醫藥治療提供可靠的評價手段。當前，“人體免疫力：解碼、評估、干預和重建”工程研究前沿中，核心論文數排名前三位的國家分別是美國、中國和德國(表9.3)。其中，中國的核心論文占比為25.41%,是該前沿的主要研究國家之一。從主要國家間的合作網絡來看，中國與美國之間合作密切，其他國家之間也有部分合作(圖9.1)。“人體免疫力：解碼、評估、干預和重建”工程研究前沿中，核心論文數排名前十位的機構來自美國、中國和荷蘭。其中排名前三位的機構來自美國和中國，分別是哈佛大學、中國科學院和加州大學舊金山分校(表9.4)。從主要機構間的合作網絡來看，部分科研機構之間有合作關系(圖9.2)。全球工程前沿20241美國2中國3德國4意大利56英國7法國891哈佛大學2中國科學院34中山大學5賓尼法尼亞大學6陸軍軍醫大學7899在國家或國際層面實施有組織的研究計劃是關鍵，統一標準可增強研究的效率和數據的可靠性，預計5年內經濟發達國家將出現類似的研究組織；組織解碼和細胞解碼技術及基于過程理論的連鎖解碼信息學分析是基礎，預計5~10年內，將出現新的過程理論和解碼新技術；技術轉化是關鍵，該領域研究在出現傳統業態的醫療器械、生物醫藥的同時，將出現電子藥物、微流控芯片、組織器官芯片、以3D打印為基礎的按需器官制造等新業態產品(圖9.3)。賓尼法尼亞大學賓尼法尼亞大學中山大學加州大學舊金山分校哈佛大學圖9.2“人體免疫力：解碼、評估、干預和重建”工程研究前沿主要機構間的合作網絡圖9.3“人體免疫力：解碼、評估、隊列研究(cohortstudy)是流行病學中最基本的觀察性研究設計之一，它是通過追蹤、觀察并比較暴露組和非暴露組人群特定結局發生率的差異，進而評估暴露因素與結局之間的因果關系及其關聯程度。根據研究對象的性質，可以將其分類為自然人群隊列、專病隊列和特殊人群隊列(包含出生隊列等)。不同類型的隊列關注不同的健康結局。例如，自然人群隊列以某行政區域內的自然人群為研究對象，通常旨在檢驗病因假說，探討有害暴露的致病作用。專病隊列則僅納入患有特定疾病的研究對象，通過整合臨床診療信息，探索疾病的發病機制、影響因素及藥物療效。出生隊列則從生命早期開始收集健康相關數據，持續動態地關注胚胎發育、胎兒期、嬰兒期和幼兒期等各個生命階段的健康結局，旨在探討生命早期的環境與行為因素對親代生殖和子代近期、遠期健康的潛在影響。隨著信息技術和大數據的發展，隊列研究在數據收集、存儲和分析方面的效率得到了極大提升，使研究模式從傳統的“一因對多果”病因檢驗逐漸轉向“多因對多果”病因探索。隊列研究的應用范圍已經超越了單一病因研究，擴展至基因-基因交互作用、基因-環境交互作用、多時點生物標志物分析、共病模式識別以及疾病網絡預測等更為鑒于在病因學研究中的作用，隊列研究已成為國際上公認的研究環境和遺傳危險因素與疾病結局關聯的流行病學方法之一。因此，隊列研究不僅是轉化醫學研究的關鍵支撐平臺，也是衛生決策的重要依據，對國民健康戰略和國家安全戰略具有深遠影響。鑒于人群的獨特性不可復制以及對國家遺傳資源安全的高度重視，許多西方發達國家已經在政府主導下建立了國家級大型人群隊列。具有代表性的大型隊列包括歐洲癌癥與營養前瞻性研究(EPIC,52.1萬)、美國國立衛生研究院-美國退休人員協會飲食與健康研究(NIH-AARPDietandHealthStudy,56.6萬)、英國百萬女性研究(UKMilionWomenStudy,130.0萬)和英國生物樣本庫(UKBiobank,49.8萬)。此外，由美國精準醫學計劃重點布局的“AllofUs”國家級大型隊列也已完成百萬美國居民的招募。這些成功經驗表明，建立大型人群隊列將對國家醫學研究起到巨我國的隊列研究起步較晚，早期階段呈現出區域分散、規模較小、隨訪時間較短等特征。近年來，在“十三五”精準醫學研究重點專項的支持下，我國逐步建立了一系列更為系統化、規模更大、研究內容更廣泛的人群和專病隊列，包括國家級大型自然人群健康隊列、重大疾病專病隊列以及罕見病的臨床隊列，覆蓋人群已達百萬。在國家政策和經費的支持下，我國隊列研究的建設規模、數量和發展速度迅速攀升。當前，“重大疾病隊列大數據體系構建與應用”工程研究前沿中，核心論文數排名前三位的國家分別是美國、中國和德國。其中，中國的核心論文占比為27.75%,是該前沿的主要研究國家之一(表9.5)。從主要國家間的合作網絡來看，核心論文數排名前十的國家之間合作密切(圖9.4)。未來5~10年，我國人群隊列在建設和應用上將面臨以下幾點挑戰和突破：1)國家層面推動頂層統籌設計：鑒于隊列研究目的的差異性，以及隊列研究的長期性和高成本，我國現有的隊列研究尚缺乏國家層面的系統指導和長期發展規劃。目前，隊列建設呈現“多、小、散、亂”的局面，重復建設和盲目跟風的現象較為普遍，導致難以形成可持續的大型隊列發展戰略。因此，建議從國家層面加強對隊列建設的引導與推動，特別是對那些已具規模和價值的大型隊列，優先傾斜信息技術資源和資金投入，在促進其可持續發展的同時，形成高效合理的共享機制，推動隊列建設和應用轉化兩方面2)學科層面推動隊列標準化建設：由于隊列人群各具特色，暴露和結局的操作方法、測量方法、參考標準、實施標準等不統一，使得各隊列相對分散，數據結構各自獨立，不能直接進行合并使用，限制隊國家1美國2中國3德國4英國56韓國7意大利89日本荷蘭荷蘭中國1哈佛大學2中國科學院345卡羅林斯卡學院6789哥倫比亞大學全球工程前沿2024中山大學斯坦福大學中國科學院哈佛大學列共建的成效和研究效率。因此建立隊列研究領域的行業標準和數據治理要求勢在必行。構建專病隊列、出生隊列、人群隊列的標準或專家共識有助于我國隊列標準化建設。隊列研究也應當借鑒其他健康領域的經驗和模式，如基因組標準聯盟(2016年)、國際標準化組織(ISO)的標準化范例。3)引入多學科運維機制：隨著生命科學與現代信息學技術的迅猛發展，隊列數據與高通量組學數據、醫療大數據等數據集鏈接，已成為新型大型隊列實踐方向。高通量、多組學數據能夠為復雜疾病病因學分析提供更多維、更高效的證據。此外，存儲、清洗、分析多維度大數據需要更強大的處理器和存儲器，以及更復雜的算法和云計算。因此，隊列的建設和運維還需要引入生物信息學、信息技術、人工智能等專業學科，以利用最新信息技術處理隊列數據。同時，還需要建立4)打破數據孤島：提高隊列隨訪率是隊列建設的核心任務。未來，醫療大數據系統的完善程度和開放程度將直接影響大型隊列研究的可持續發展。在隊列隨訪階段，研究者可以從國家衛生健康委員會、醫保部門等獲取隨訪事件，但研究對象在不同醫院就診導致的信息隔離，以及各系統間的分散管理造成的信息孤島，對隨訪數據的收集造成了極大的阻礙。可以考慮選擇高質量的大型人群隊列作為試點，打通疾控和醫療體系登記系統的數據通道，推動醫療大數據開放共享制度的建立。與此同時，將開放共享作為考評5)法律和倫理規范與制度：大型隊列的數據存儲、共享、分析、挖掘等過程中存在個人信息權、隱今后仍需進一步加強監管機制，完善數據信息分類保護的法律規范，明確數據挖掘、存儲、傳輸、發布以隊列大數據是國家重要的基礎性戰略資源，打破區域性隊列數據壁壘，實現多時點、多層次隊列數據的交匯存儲、安全管理、共享開放與整合挖掘，研發隊列大數據前沿交叉與轉化應用，是國家隊列體系建設的重中之重(圖9.6)。隊列研究為醫學研究提供了豐富的數據資源和廣闊的科研平臺，基于全國性隊列體系的構建，有望在多學科的共同參與下推動醫學基礎研究成果向公共衛生和臨床實踐的轉化應用，提研究技術細胞是生命的基本組成單位，它們組成了各種組織和器官，協同工作以維持人體的正常生理功能。雖然機體全身細胞都共用同一套遺傳編碼信息，但是為了保證細胞能夠正確執行特定組織和器官的生理功能，不同組織和器官中的細胞具有特定的基因表達模式，這也決定了細胞的多樣性。以往科學家們通過形態學特征、組織來源和生理功能對細胞進行分類。然而，隨著單細胞測序(singlecellsequencing)的出現和發展，科學家開始對細胞有了更深入的了解。根據每一個細胞的轉錄組特征可以進一步把同一類細胞分成不同的亞群，不同細胞亞群之間的轉錄組差異也決定了它們之間的功能差異。細胞亞群的定義對發育生物學、神經科學、免疫學、癌癥以及再生醫學等多個領域產生了深遠影響。研究特定細胞亞群在發育、疾病和再生過程中的生物學作用引起了科學家們廣泛的興趣，加深了研究者們在疾病機制、發育調控、細胞分化和損傷修復等領域的理解和認知。近年來，空間轉錄組(spatialtranscriptome)的興起與發展補充了細胞在組織和器官中的空間分布信息，讓科學家們意識到細胞空間位置的重要性。空間轉錄組成為研究細胞在空間位置上相互作用的重要手段。此外，還涌現了其他單細胞分析技術，如單細胞蛋白質組學和單細胞代謝組學等，這些技術將進一步加深人們對細胞的認識。全組織細胞圖譜(tissue-widecellularatlases)是一個全面的、高分辨率的細胞類型地圖，它借助單細胞組學和空間組學等技術描繪了人體中所有組織和器官的細胞類型及其在空間上的分布，以及細胞的分子特征。全組織細胞圖譜的目的是全面揭示人類細胞的多樣性和復雜性，涉及人類發育、疾病和損傷多個方面，從而推動分子生物學、基因組學以及疾病研究的深入發展，為未來的醫學創新奠定堅實的基礎。構建人體全組織細胞圖譜至少需要獲得人體各組織和器官的單細胞測序，這意味著需要大量的人力、物力和財力投入。同時，珍貴的人體樣本需要長時間的收集和處理，以及倫理審查、審批。因此，全組織細胞圖譜需要通過廣泛的合作和充足的資金支持才能得以進行。為了更全面地了解細胞的狀態和功能，研究者們開始將多種組學數據進行整合，如轉錄組、蛋白質組和表觀基因組等，多組學的整合可以更全面地洞察細胞分子特征，從而更深入地理解人類發育、疾病和損傷機制。除了單細胞層面的分析，研究者們也在努力提高細胞圖譜的空間分辨率。通過改進空間轉錄組技術或結合成像技術，能夠更精細地了解細胞在組織和器官中的空間分布及相互作用。隨著細胞圖譜數據量的不斷增加，大數據分析和人工智能算法被廣泛應用于數據處理和挖掘，這些技術可以幫助研究者發現隱藏在大量數據中的模式和關聯，加速細胞圖譜的構建和解析。然而，細胞圖譜的發展仍面臨一些挑戰，例如數據標準化、數據分析的優化、數據的存儲、細胞類型的定人類全組織細胞圖譜的應用價值主要體現在提高人們對組織和器官功能、人體發育、疾病機制和治療干預、人體免疫系統和再生醫學等方面的理解。首先，全組織細胞圖譜能在分子和細胞水平上清晰地展示出組織和器官的細胞構成、細胞間相互作用以及細胞如何行使功能，這對體外器官制造具有指導作用，并有望解決器官移植中供體短缺的難題。同時，結合誘導性多能干細胞(inducedpluripotentstemcell,iPSC)構建患者來源的組織和器官，有望解決器官移植中免疫排斥的難題。其次，利用細胞圖譜在時間軸或空間位置上詳細描述組織和器官的發育歷程，對理解人類組織和器官發育是有極大益處的，并對體外組織和器官制造具有重要指導意義。因為從本質上來看，體外組織和器官制造就是盡可能地模擬人體組織和器官自身的發育過程。再者，通過詳細繪制人體疾病的細胞圖譜，尤其是癌癥細胞圖譜，將有助于提高人提高治療效果。并且通過深入研究跨組織的免疫系統，科學家們能夠重新認識常見和罕見疾病，尤其是自身免疫性疾病，從而推動新的治療方法的開發。此外，人類全組織細胞圖譜的完成對促進個性化醫療的發展具有重要意義。每個細胞都攜帶有機體的一套基因組，通過基因序列圖譜，研究者有機會找到個體與各種疾病和表型相關的“密碼”,加快對疾病發生和發展的理解，有助于疾病診斷和個性化治療。最后，人類全組織細胞圖譜還將推動再生醫學的進步。通過人類細胞圖譜，研究人員可以詳細比較人體全身的特定當前，“全組織細胞圖譜”工程研究前沿中，核心論文數排名前三位的國家分別是美國、中國和德國(表9.7)。其中，中國的核心論文占比為39.76%,是該前沿的主要研究國家之一。從主要國家間的合作網絡來看，“全組織細胞圖譜”核心論文數排名前十的國家之間均有密切的合作關系(圖9.7)。其中排名前三位來自美國和中國，分別是哈佛大學、斯坦福大學和中國科學院(表9.8)。從主要機構間的合作網絡來看，各機構之間有密切的合作(圖9.8)。人類全組織細胞圖譜的構建是一個全球性的科學項目，需要全世界科學家的共同努力。通過整合空間信息、多組學數據和人群分析，完美版的人類細胞圖譜將能夠為探索細胞命運決定機制提供資源寶庫，對人體正常與疾病細胞狀態的鑒定帶來深遠影響(圖9.9)。國家1美國2中國3德國4英國5678日本9法國荷蘭1哈佛大學23中國科學院456789中國科學院全球工程前沿2024結合人工智能、深度學習提高數據處理和分析的應用于臨床實踐，為醫生提供更準確、更全面的深入研究疾病的發生機制和發展過程，尋找高度特異性的治療靶點9.2.1Top10工程開發前沿發展態勢人類表型組解析技術、通用型癌癥疫苗、生物工程器官；作為傳統研究深入的前沿包括人工智能輔助腫瘤早篩早診、人工智能輔助手術導航系統、腫瘤類器官芯片在藥物篩選中的應用、腦機接口芯片、大語言模型在醫療輔助決策中的應用。各前沿相關核心專利2018—2023年公開情況見表9.10。通過基因編輯技術實現大片段DNA的高效精準靶向插入一直是科學界尚未完全攻克的重大難題。自1980年通過同源重組實現DNA插入以來，科學家們在基因組編輯領域不斷探索。隨著CRISPR-Cas系統的快速發展，在過去十年，大片段DNA插入的研究取得了顯著突破。這一技術在基因和細胞治療、1234567腫瘤類器官芯片在藥物篩選中的應用89腦機接口芯片大語言模型在醫療輔助決策中的應用19234567腫瘤類器官芯片在藥物篩選中的應用8生物工程器官9腦機接口芯片大語言模型在醫療輔助決策中的應用5疾病建模、動植物育種等領域展現出巨大的潛力，吸引了廣泛的關注和投入，“大片段DNA插入”入選Nature雜志發布的“2024年值得關注的七大技術”。盡管取得了長足進展，大片段DNA插入技術仍面臨挑戰。首先，插入效率低下是亟待解決的問題。雖然CRISPR技術顯著提高了小片段DNA的編輯效率，但對于大片段DNA,其效率有限，難以滿足需求。其次，插入的DNA長度受到限制，現有技術難以穩定地插入超過幾十kb的大片段DNA。再次，插入的精準度也有待提升，當前的基因編輯技術容易產生脫靶效應和副產物，影響編輯效果。此外，大片段插入往往需要細胞周期的參與。遞送系統的優化是另一大挑戰。有效遞送CRISPR編輯工具和大片段DNA至目標細胞或組織是實現高效插入的關鍵。為解決這些問題，研究人員正集中力量攻克幾個關鍵領域的技術難題。一方面，基因編輯新工具的開發不斷涌現，為提高大片段DNA插入的效率和精準度提供了可能性。另一方面，深入研究外源DNA插入的機制，有助于克服現有技術的局限性。此外，優化遞送系統，通過物理或化學方法提高基因編輯工具和DNA的遞送效率。中國在基因編輯領域具有深厚的科研積累，尤其在基因治療方面獲得了政策和監管層面的高度重視與支持，為該領域的研究和應用提供了良好的環境，臨床轉化步伐正在加快。該技術的進一步發展，必將在基礎研究、細胞治療、動植物育種和合成生物學等領域帶來新的突破和希望。生命時空組學技術可以實現在連續時間和空間維度內精確檢測組織細胞內的遺傳分子表達特征，詳細而全面地解析分子和細胞的定性、定量、空間、時間及方向特征，進而揭示復雜生命活動的通信網絡和調控機制。自人類基因組計劃完成以來，生命時空組學技術逐漸發展完善，其中空間維度解析技術在多組學領域發展較快，時間維度正處于起步階段。生命時空組學技術已在全球范圍內為發育生物學、復雜疾病、植物學和腦神經科學等重大研究領域帶來了諸多重大突破，例如蝶螈腦再生的機制和小鼠胚胎發育的調控機制等。當前，生命時空組學技術的發展仍存在以下問題亟待解決：提升檢測靈敏度和精度；解決多組學全球工程前沿2024解決生物信息學分析在大數據量上高效應用的問題；解決跨組學數據的通用分析手段構建問題；解決分析技術先進、用戶使用友好的全面數據庫構建問題；解決在臨床方向的廣泛應用問題；解決全球實驗室廣泛協作攻關重大科研項目的協作問題。中國是人類基因組計劃的主要完成國之一，近年來在生命時空組學技術領域的發展趨勢已從最初的跟隨轉變為同步共進，逐漸形成超越和引領的全球領導地位。在此過程中，中國積累了豐富的底層技術研發能力、廣泛的科研應用能力和成熟的大科學攻關模式，必將在全球范圍內引領生命時空組學技術的全面發展，這將加速推動臨床檢測和病理應用領域的產品轉化與臨床應用，為疾(3)人工智能輔助腫瘤早篩早診腫瘤作為全球主要的健康威脅之一，其早期發現和診斷對提高患者生存率、降低治療成本至關重要。人工智能(AI)技術的迅速發展為腫瘤早篩早診帶來了新的機遇。通過深度學習算法，AI能夠從海量的醫療數據中提取有價值的信息，識別腫瘤的早期跡象。此外，AI還能夠分析患者的歷史病歷、基因組數據以及生物標志物，綜合評估個體化風險，從而為醫生提供更為準確的診斷依據。該領域涉及的主要技術包括：圖像識別與分析技術，利用AI分析醫學影像資料；機器學習，通過機器學習算法，AI能夠從大量數據中學習并識別癌癥及某些良性病變的模式；自然語言處理，AI可以處理和分析電子健康記錄中的非結構化數據，以輔助評估、診斷和管理；預測模型，構建模型以預測個體罹患癌癥的風險。當前，AI技術在甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌等腫瘤的早期篩查中應用廣泛。AI聯袂物聯網和元宇宙等即可拓展為新質生產力，將在腫瘤早篩早診中展現出巨大潛力。但是，其也將面臨一些挑戰，例如數據隱私和安全性、算法的透明度和公平性、技術準確性、法律和倫理問題，以及數據中心化和難以共享等。相信隨著技術的進一步成熟和相關法律法規的不斷完善，AI輔助腫瘤早篩早診將在癌癥防控中發揮越來越重要(4)人類表型組解析技術基因和環境相互作用決定人體特征，人體特征即表型(phenotype)。表型組(phenome)是生物體從胚胎發育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，形態特征、功能、行為、分子組成規律等所有生物、經歷了前基因組時代的單一遺傳位點研究，到基因組時代的全基因組解析，已進入后基因組時代，即跨尺度多維度的人類表型組解析，人類表型組解析技術的重要性凸顯。由我國學者發起的國際人類表型組計劃建成了全球首個跨尺度、多維度的人類表型精密測量平臺，全球首套多組學標準物質Quartet,全球首個測量了23個類別24000種表型的自然人群深度表型千人核心隊列，并繪制出全球首張人類表型組導航圖。對人類表型組一站式的測量與解析是表型組解析技術的主要趨勢。目前，我國復旦大學與上海國際人類表型組研究院、美國系統生物學研究所與表型組健康組織、以色列魏茨曼科學研究所都建設了一站式表型組測量與大數據分析平臺，并加速發展多模態數據人工智能模型。實現不同維度表型組在統一框架下的高通量深度覆蓋檢測與關聯分析，將是人類表型組解析技術的關鍵。高度敏感且無創的分子影像可以提供機體可視化和量化的空間覆蓋及分子過程；結合了分子生物學、組織學和成像技術的空間組學為表型組研究提供了空間解析能力。因此，分子影像和空間組學技術將是人類表型組解析技術未來重要的發展方向。同時，針對目前尚缺的跨尺度、多維度表型組關聯解析，構建人類表型組解析技術的國際標準化體系，發展跨尺度、多模態大數據人工智能模型，深入理解健康與疾病機制，促進我國生物醫藥領域新質生產力躍升。(5)人工智能輔助手術導航系統人工智能輔助手術導航系統是在圖像三維重建技術的基礎上發展起來的一種術中輔助定位技術。該系統通過將術中實際所見與術前影像進行匹配，輔助醫生在手術過程中更精準地定位病變的部位、范圍及其與周圍組織結構的毗鄰關系，幫助醫生在徹底切除病變的同時能夠保護病變周圍重要的結構和功能區，從而保障手術安全。因此，該系統不僅能夠提高手術的精準性、減少手術并發癥、縮短術后恢復時間，還能提高整體手術的安全性和手術療效。隨著科學技術的進步，人工智能輔助手術導航系統正經歷快速發展并展現出廣闊的應用前景。手術導航技術最初由Roberts等在1986年引入神經外科手術，后來在神經外科領域的臨床應用價值越來越高，成為手術不可或缺的輔助設備。此外，手術導航系統在耳鼻喉科、頭頸外科、脊柱外科、口腔科等都有廣泛應用。GlobalInformation于2023年6月發布的一份市場調研報告預測，到2030年，全球神經導航系統的市場需求將從2022年的43.3億美元增長至近101.4億美元，預計該期間的年復合增長率為10.0%。根據《2021年我國衛生健康事業發展統計公報》,全國三甲醫院有1651家，僅占全國醫院總數的4.5%,目前僅有少數三甲醫院擁有手術導航設備。這表明，導航系統在旺盛的臨床需求與較低的普及率之間存在巨大的矛盾，而造成這種供需矛盾的主要原因包括產品價格昂貴、智能化程度低、配套部件較多、操作繁瑣、占用空間大等。手術導航系統最早是在北美及歐洲市場發展起來的，以Brainlab、Medtronic、Stryker等為代表，核心技術大多被國外尖端醫療企業所壟斷。相較于國外神經導航技術的發展，國內起步較晚，但近幾年來發展迅速，但多是基于國外公司核心技術和模塊的組裝貼牌。因此，研發具有智能化、高性價比、低誤差和高直觀性的人工智能輔助手術導航系統具有重大的社會和經濟價值。導航總體研發思路應該是“硬件做減法、性能做加法”。一方面，通過優選設備器件和優化設備配置方案，簡化系統硬件結構；另一方面，基于大數據和人工智能技術，通過開發新型算法和加強功能集成，提高計算效能、降低系統誤差，從而提升系統整體性能。此外，AI結合增強現實(AR)/虛擬現實(VR)技術，可以為醫生提供實時的三維可視化導航，增強醫生的空間感知能力；人工智能輔助手術導航系統與外科手術機器人系統相結合，手術導航系統通過實時數據反饋，幫助機器人完成更精確的操作，可以大幅減少醫生操作的誤差。未來的人工智能輔助手術導航系統通過更精確的定位與導航，使醫生能夠以更小的切口(損傷)進行復雜的操作，從而減少患者的手術創傷、恢復時間和并發癥。AI結合先進的成像技術可能推動無創干預手術的發展，利用微型機器人或納米技術在體內進行診斷和治療，進一步減少對人體組織的損傷。總之，人工智能輔助手術導航系統正在從傳統的圖像引導手術向智能化、個性化、自動化方向發展。未來，隨著科學技術的進步，人工智能輔助手術導航系統有望大幅提升手術的安全性、效率系統實時性以及穩定性和安全性、醫生與AI協同、倫理和責任等問題也同樣關鍵。這些創新將進一步推(6)通用型癌癥疫苗通用型癌癥疫苗是一種可激活人體免疫系統識別和攻擊多種惡性腫瘤類型的癌癥疫苗，其不單單僅針對一種惡性腫瘤類型發揮作用，旨在創造一種更通用、更廣泛適用的癌癥治療方法。不同類型的惡性腫瘤全球工程前沿2024組織存在異質性，通用型癌癥疫苗的核心在于挖掘出現在多種惡性腫瘤類型中的共享腫瘤抗原，并將以多肽、蛋白、核酸(DNA/RNA)等形式應用到疫苗制劑中。此外，佐劑對于增強通用型癌癥疫苗的有效性至關重要，它可增強人體對上述共同腫瘤抗原的免疫反應，提高對惡性腫瘤細胞的殺傷效果。通用型癌癥疫苗可用于不同類型癌癥患者的治療，發揮抑制惡性腫瘤生長、降低惡性腫瘤轉移、預防惡性腫瘤復發的作用，提高患者生活質量，延長患者生存期。由于全世界惡性腫瘤患者人數的逐年增加，我國和歐美發達國家均高度重視癌癥疫苗的投入，然而目前的癌癥疫苗多針對某單一腫瘤類型而開發，缺少通用型設計，目前仍無通用型癌癥疫苗產品上市。共享腫瘤抗原的挖掘和先進佐劑的開發，將是促進通用型腫瘤疫苗技術突破的關鍵。通用型癌癥疫苗技術與臨床大數據、人工智能、免疫學、材料科學等的深度融合，將為眾(7)腫瘤類器官芯片在藥物篩選中的應用類器官芯片(organ-on-chip,OOC或organoidchip),是一種結合類器官構建和微流控芯片或微孔板技術的微生理系統(microphysiologicalsystem,MPS)。腫瘤類器官芯片(cancer-on-chip,cOC)是將利用患者腫瘤組織構建的類器官接種于微流控裝置或者微孔板，模擬三維腫瘤結構甚至包括腫瘤微環境成分，在器官水平上模擬腫瘤的表型及生物學特征，是抗腫瘤藥物敏感性分析和藥物篩選的新型實驗模型。腫瘤類器官芯片構建的關鍵技術包括患者來源(腫瘤組織)類器官(patient-derivedorganoid,PDO)構建、將PDO懸浮液注入微流控芯片或微孔板、載有PDO的芯片在37℃培養箱內培養、確保芯片有培養基等營養物質和氣體的持續灌流、向芯片PDO添加抗癌藥物和評估藥物對類器官的細胞毒性作用等。其中，類器官評估指標包括細胞形態學觀察和生化指標等。類器官和類器官芯片技術已經被廣泛用于藥物毒性分析、藥物敏感性分析和新型化合物藥效篩選研究。該技術的問世顛覆了傳統藥物研發流程，大大降低了對實驗動物的需求量。由于腫瘤類器官芯片更加接近人體的病理和生理微環境特征，有望成為腫瘤患者個性化治療的試藥替身。我國與歐美發達國家均高度重視腫瘤類器官芯片技術的研發與投入，以類器官芯片研制為主營業務的高科技企業逐漸形成規模。未來，腫瘤類器官芯片技術將從單一腫瘤細胞芯片向腫瘤-微環境(如癌相關成纖維細胞、血管細胞和免疫細胞)共培養芯片轉變。此外，多器官、多型組織的組合式芯片(如PDO+心、肝、腎等器官的組合芯片)等裝置的成功開發，將有助于在藥效篩選的同時明確對重要器官的毒副作用。因此，腫瘤類器官芯片技術在藥物篩選、毒性測試、疾病建模和個性化醫學中將發揮重要作用。(8)生物工程器官生物工程器官是利用工程學、生物學和再生醫學等前沿技術，通過整合干細胞、生物材料、生化因子等要素構建器官，其目標是修復、替代或增強機體功能，解決器官移植供體短缺問題，并為疾病研究和藥物篩選提供新策略。生物工程器官的關鍵技術問題主要體現在：種子細胞的選擇與擴增，細胞的質量和數量決定構建器官的成功率與功能性；生物基質材料的設計與制備，基質材料的生物相容性和機械強度決定細胞生長與組織形成；細胞-基質材料的工程組裝，宏微觀結合的組裝策略影響復雜器官的結構與功能；組織微環境的模擬與調控，關鍵理化信號引導細胞有序行為及功能維持。生物工程器官在醫學等多個領域已展現出廣泛的應用前景，不僅為器官修復和再生醫學提供了新技術，也為疾病研究和藥物篩評等提供了新工具、新模型。生物工程器官領域發展迅速，逐漸從實驗室研究階段向應用轉化。中國及歐美國家均高度重視并積極投入，推動器官工程產品的轉化應用。研究者正在探索更為復雜的實質性器官(如肝臟、腎臟、心臟等)的構建與移植。隨著生物學、工程學和制造技術(如類器官、器官芯片、生物材料、3D打印)的快速發展，復雜實質性器官的可控構建，將有望在再生醫學及生物醫藥領域引發革新。(9)腦機接口芯片腦機接口(brain-computerinterface,BCI)是在人或動物腦與計算機或其他電子設備之間建立不依賴于常規大腦信息輸出通路的連接的一種全新通信和控制技術，是人機交互的最高形態。腦機接口芯片(BCIchip)作為腦機接口系統的核心硬件之一，扮演著至關重要的角色，它的主要功能是對腦電信號進行采集、放大、濾波、模數轉換等處理，將其轉換為計算機可識別的信號，通過對信號進行預處理、提取特征和模式識別，最后實現對外部設備的控制。腦機接口芯片按照功能主要分為采集芯片、編解碼芯片、傳輸芯片和控制芯片。其中，采集芯片，主要負責從大腦中提取極其微弱的神經信號，并具有基本的放大、濾波、降噪等功能，高靈敏度、低輸入噪聲、強抗干擾能力是其基本要求；編解碼芯片，又稱計算芯片，具有高度的集成度和強大的數據處理能力，通過高能效的布線與設計，能夠執行復雜的計算任務和控制管理功能，為神經電生理信號處理提供低功耗、高性能、高集成度、高靈活性的計算平臺；傳輸芯片，負責將編解碼芯片處理后的數據傳輸到外部設備或計算機，實現數據的實時共享和處理，高數據速率、低功耗、穩定可靠是其基本特點；控制芯片集成了處理器、存儲器、輸入/輸出接口以及特定的控制算法等功能模塊，可以自主運行程序，完成數據處理和控制任務，能夠接收外部指令和數據，通過內部的邏輯電路和算法進行處理，并輸出控制信號來驅動外部設備或系統。近年來，以美國Neuralink公司、比利時微電子研究中心(IMEC)、瑞士洛桑聯邦理工學院，以及中國的天津大學、清華大學等為代表的國內外商業和學術機構在腦機接口芯片領域取得了一系列重大進展和突破，推動了腦機接口技術在腦活動記錄、癲癇治療、癱瘓患者康復、腦控打字等領域的商業化應用。未來，隨著芯片設計、神經科學、計算機科學和人工智能等領域的不斷發展，腦機接口芯片功能不斷擴展，芯片將向著微型化、智能化、高集成、低功耗、高能效、高計算能力等方向發展，能夠更準確地讀取和解碼大腦信號，從而提高設備的控制精度、響應速度和智能化程度，推動腦機接口技術更好地服務于人類生活。(10)大語言模型在醫療輔助決策中的應用大語言模型(largelanguagemodel,LLM),是先進的人工智能系統，旨在理解、生成和解析復雜的人類語言。這些模型在大量文本數據的基礎上進行訓練，使它們能夠準確、流暢地執行各種基于語言的任務。其關鍵技術問題包括：數據的質量與規模、模型架構與訓練、理解與生成能力、模型的可解釋性與透明性、模型對齊與人類反饋機制、多模態融合等。隨著大語言模型在醫療領域的深入研究，它們將逐步應用于醫療輔助決策。臨床診斷方面：通過分析患者描述的癥狀和病史，提供可能的診斷建議，幫助醫生進行初步判斷；結合圖像識別技術，對CT、MRI、病理圖像等進行分析，輔助診斷疾病。同時，采用多模態技術(文本、影像和圖像、檢驗報告等),可進一步提高臨床診斷的準確性。治療方案推薦：根據患者的具體情況(如基因數據、病史、生活習慣等),基于循證醫學的原則推薦個性化的治療方案，優化治療效果；分析患者當前使用的藥物，提示可能的藥物相互作用，避免不良反應。健康監測和預防：結合可穿戴設備的數據，實時監測患者的健康狀況，提供預警和健康建議；基于大數據分析，預測患者未來可能面臨的健康風險并提供預防性干預措施。因其在醫療輔助決策領域的廣闊前景，我國和歐美發達國家均高度全球工程前沿2024重視對大語言模型技術研究的投入。大語言模型在臨床輔助診斷、診療建議、健康監測和預防、醫療機器人等應用領域已初步形成規模，并且其市場規模持續高速增長。大規模多模態數據融合、高效的預訓練和微調技術、具備可解釋性和透明性的模型架構，將是推動大語言模型在醫療輔助決策中取得突破的關鍵。大語言模型與醫學影像分析、基因組學、大數據分析、機器人技術等領域的深度融合，將為醫療健康領域大片段DNA插入(largeDNAfragmentinsertion)是指通過基因編輯技術在基因組的特定位點精確地插入較長的DNA序列(>1kb或者>200bp)。插入的DNA在功能基因研究、非熱點突變與序列缺失的基因治療、疾病模型的構建以及動植物育種等領域，大范圍的基因組插入在其中扮演關鍵角色。大片段DNA插入不僅推動了基礎科學的深入研究，還為實際應用的發展提供了新的可能性，有望在未來帶來廣泛的科技進步和社會效益。靶向基因組大片段DNA插入技術的發展始于1980年的同源重組技術，可作為制造基因修飾動物的工具，但是效率極低。2013年，CRISPR技術成功用于哺乳動物細胞，實現了在部分細胞系中的大片段插入。近年來，CRISPR衍生技術和整合酶系統在提高插入效率和準確性方面取得顯著進展。殷昊團隊在PE系統的基礎上開發了無需細胞周期和外源DNA的高效精準的DNA插入工具GRANDediting,實現了200bp~1kb級別的DNA插入。Gootenberg團隊和DavidLiu團隊分別結合PE系統和整合酶，開發基因編輯工具PASTE,實現了約36kb的插入。在水稻和玉米中，高彩霞團隊研發的PrimeRoot系統實現了長達11.1kb的精準插入。大片段DNA插入的廣泛目前的方法在插入產物中留下瘢痕，不容易做到無痕插入。第三，大片段插入系統的普適性是一個重要問即展示出的數據不能代表全貌。第四，遞送載體和方法的限制嚴重影響了在非模式細胞或生物中大片段插入的效率和長度。面對這些挑戰，需要關注以下幾個領域：①探索②探索無痕插入的新方法；③闡明限制目前大片段DNA插入工具酶的內源性分子機制，從而有針對性地提高效率；④優化現有遞送方案，以及尋找新型遞送方案。2018—2023年，“靶向插入大片段DNA的基因編輯技術”前沿方向的核心專利有133件，產出數量較多的國家有中國、美國和英國(表9.11),而中國的專利占比達到了68.42%,在專利數量方面居首位，是該工程開發前沿的重點研究國家之一；從主要國家間的合作網絡來看，美國與中國、英國之間存在合作關系(圖9.10)。核心專利產出數量排名前列的機構是湖北大學、南方醫科大學、中國醫學科學院血液病醫院和天津科技大學(表9.12);主要機構之間不存在合作關系。靶向插入大片段DNA的基因編輯技術在未來的發展重點可以歸納為四個方向：一是技術本身進步，更為高效的新工具，可插入更大片段的工具，具備位點普適性工具和無痕工具；二是關聯技術的進步，包括體內和體外的遞送方法、大片段DNA的供體制備技術等；三是在醫學方面的應用擴展，插入大片段DNA的基因編輯技術有望為數千種遺傳性疾病的治療帶來革命性的進展，但目前的技術水平導致應用范圍狹窄；四是在合成生物學和農業方面的應用前景極為廣闊。隨著對靶向插入大片段DNA的基因編輯技術的研究，許多前沿技術將會涌現，例如原位核酸合成技術、無痕且無需切割的DNA插入方法、多元與組合編輯工具、新型CRISPR-Cas的挖掘和定向進化路徑，以及新的載體與遞送系統等。在未來5~10年內，靶向插入大片段DNA技術的應用場景將大幅擴展，主要包括以下關鍵領域：基因與細胞治療、合成生物學與基因回路設計、農業與動物育種，以及個人化醫療與精準醫學。這些應用場景展示了靶向插入大片段DNA技術在推動醫學、農業、工業和基礎研究等領域的巨大潛力，預示著未來將帶來的重大突破和變革(圖9.11)。國家公開量1中國2美國3英國34西班牙225日本226117108匈牙利10西班牙美國全球工程前沿2024132393中國醫學科學院血液病醫院364天津科技大學335哈佛大學26中山大學27268259Inscripta基因編輯技術公司24中國藥科大學22新型CRISPR-Cas的挖掘或定向進化前沿方向生命時空組學(spatiotemporalomics)技術可以對生物體組織和器官在時間和空間維度內全面解析遺傳分子表達特征，涵蓋基因組、表觀組、轉錄組和蛋白組等多組學水平。與傳統的測序技術或檢測技術相比，生命時空組學技術可以同步在連續的時間和空間維度進行檢測，提供全新的解析視角，帶來全新的發現和突破；精度高，可以實現亞細胞精度單細胞水平；視野大，可以實現大組織切片的檢測；適應性強，可以適用不同的組織類型和狀態。因此，生命時空組學技術在發育生物學、復雜疾病、植物學和腦神經科學等重大研究領域都有應用并獲得了重大發現。自人類基因組技術出現以來，基于“拍照”的生命時空組學技術快速發展，并進一步發展為原位測序技術和原位雜交技術兩種技術實現方案。2016年，瑞典卡羅林斯卡研究所發布空間轉錄組學(spatialtranscriptomics)技術，首次開啟了基于測序的生命時空組學技術的賽道，展示了其強大的技術前景和應用潛力。2020年，“空間轉錄組學技術”被NatureMethods雜志評為年度技術之一。2022年，“空間組學”(spatialomics)技術被Nature雜志評為年度七大值得關注的“顛覆性”技術之一。2022年5月，由中國科學家完全自主研發的世界上首個亞細胞精度、厘米級視場的空間轉錄組學技術Stereo-seq在Cell雜志上首次全球公開發布，自此在生命時空組學技術領域，中國實現從追趕、同行再到超越和引領的突破，為推動世界范圍內的生命科學時空技術發展引領方向和明確規范，加速該技術生命時空組學技術領域擬解決的重要問題包括：提升檢測靈敏度和精度，進一步解決遺傳分子捕獲時的彌散問題、捕獲效率低的問題，以及提高空間分割精度到單細胞級別和亞細胞級別的問題，以完成空間單細胞尺度下的生物學特征精確解析；解決多組學同解析的問題，包括時間和空間維度同解析，基因組、表觀組、轉錄組和蛋白組的同測序；解決3D空間檢測技術的問題；解決長度長技術在生命時空組學技術中應用的問題；解決活體檢測應用的問題；解決與更多應用的樣本類型兼容的問題，包括新鮮冷凍樣本、石蠟包埋樣本以及多種方式固定樣本；解決更多檢測通量、更低檢測成本和廣泛應用可及性問題；解決生物信息學分析在大數據量上高效應用的問題；解決跨組學數據的通用分析手段構建問題；解決分析技術先進、用戶使用友好的全面數據庫構建問題；解決在臨床方向的廣泛應用問題；解決全球實驗室廣泛協作攻關重大科研項目的協作問題。對基于生命時空組學技術實際應用有關鍵影響的分支領域包括：①推動時空平臺和數據庫；③優化不同研究領域的應用場景，尤其在臨床診斷和病理檢測方向；④推動范式的國際2018—2023年，“生命時空組學技術”前沿方向的核心專利有297件，產出數量較多的國家是中國、美國和德國(表9.13),其中中國的專利占比達到了52.19%,在專利數量方面位居首位，是該工程開發前沿的重點研究國家之一；從核心專利主要產出國家間的合作網絡來看，美國與德國、瑞典之間存在合作關系(圖9.12)。核心專利產出數量排在前列的機構是美國的10xGenomics有限公司、Prognosys生物科學公司和麻省理工學院(表9.14);麻省理工學院-哈佛大學布羅德研究所、麻省理工學院和美國麻省總醫院之間存在合作關系(圖9.13)。迄今為止，生命時空組學技術已經廣泛應用在諸多重要領域，包括發育生物學、復雜疾病、腦神經科學和植物學等。時空組學技術結合空間位置和表達特征觀測生命進程，可以進一步區分表達相近但空間位置不同且功能不同的細胞類型/亞型；可以全面構建器官發育的單細胞分辨率的時空動態圖譜；可以繪制細胞的時空發育軌跡。時空組學可以真實地檢測細胞間的相對空間位置和微環境特征，進一步研究微環境對疾病的影響。通過空間信息的增加，可以精準重構疾病的分子分型，同時可以為精準治療提供新的潛在靶點。對神經元的精確定位使轉錄組亞型能夠與神經元投射相結合，從而更深入地揭示神經回路的功能機制。在神經疾病方面，已有研究使用空間組學技術進一步揭示疾病中的復雜機制，為未來更全面的疾病治療提供了研究方向