抗高血壓藥第二十五章

案例

王先生，年齡42，性別：男，職業：私人公司董事長。因高血壓4年血壓控制不好而就診。不吸煙，喜吃肉、海鮮，偶爾少量飲酒。父親有高血壓，因腦出血去世，母親健在。查體

體重：84公斤身高：175厘米，BMI=27.4BP:160/110mmHg,心率:78/分，律齊，無雜音；雙肺（-），腹軟，肝脾肋下未觸及。雙下肢無浮腫。檢查項目血總膽固醇：5.82mmol/L血甘油三酯：4.40mmol/L空腹血糖：5.7mmol/LALT：52u/LBUN：6.1mmol/L尿酸:456umol/L肌酐:72umol/LB超中重度脂肪肝超聲心動左室肥厚心電圖正常尿常規（-）

當前服用藥物倍他樂克25毫克/日絡活喜5毫克/日壽比山2.5毫克/日高血壓的易患因素遺傳因素父母高血壓，子女70％高血壓性格（A型性格）精神、情緒（更年期、神經癥）年齡年齡增加一歲血壓增高1mmHg職業司機高空作業飲食習慣高鹽高血壓煙酒環境工作和生活氣候北方高南方低體重身高（CM)—105=標準體重（Kg）血液成分血脂、血糖、尿酸抗高血壓藥概述抗高血壓藥物的分類常用藥物其他經典藥物新型藥物高血壓藥物治療的新概念又稱降壓藥1998年美國高血壓預防、評價和治療聯合委員會第六次報告：理想血壓：<120/80mmHg正常血壓：<130/85mmHg

正常高限：<130~139/85~89mmHg

高血壓：≥140/90mmHg（18.7/12.0kPa)

根據血壓高度和損害的程度分為輕、中、重度或一、二、三期高血壓病。血壓水平的定義和分類分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130～13985～891級高血壓（輕）140～15990～99臨界高血壓140～14990～942級高血壓（中）160～179100～1093級高血壓（重）≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90臨界收縮期高血壓140～149<90

原發(高血壓病)90%繼發(癥狀性高血壓)10%腎A狹窄、腎實質病變、嗜鉻細胞瘤、妊娠等發病率：成人15%~20%靶器官：心、血管、腦、腎等抗高血壓藥的目的：降血壓的同時預防或逆轉心血管重構，降低并發癥的產生，降低死亡率高血壓腦卒中

冠心病其它心血管病中國人群腦卒中和冠心病死亡在總的心血管病死亡中所占比例AdaptedfromReddyKSCirculation1998,97:596腦血管意外血栓出血半身不遂中風心臟肥大心衰冠狀動脈栓塞腎衰15~20年壽命縮短：合理應用抗高血壓藥控制血壓推遲動脈粥樣硬化的形成和發展減少腦、心、腎等并發癥降低死亡率,延長壽命若控制體重、低鹽飲食、限制飲酒、適當的運動等，會取得更好的效果。血壓形成的條件1.形成

①循環血量②心輸出量（每搏輸出量，心率）③外周血管阻力2.調節

①交感神經系統②腎素-血管緊張素系統(RAS)

神經調節：交感神經系統中樞神經節末梢遞質釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調節：腎素-血管緊張素-醛固酮系統腎臟鄰球

腎素

轉化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定美加明利血平

普萘洛爾

1哌唑嗪

1

拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾

-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)血壓的調節及降壓藥作用環節利尿藥

氫氯噻嗪腎素血管緊張素Ⅱ

血管緊張素轉化酶抑制藥卡托普利

β受體阻斷藥

普萘洛爾

鈣拮抗藥

硝苯地平

中樞性交感神經抑制藥

可樂定神經節阻斷藥

美加明去甲腎上腺素能神經末梢阻滯藥

利血平

α受體阻斷藥

哌唑嗪

直接擴張血管藥

硝普鈉

各類抗高血壓藥作用部位示意圖各類抗高血壓藥作用部位示意圖利尿藥腦腎可樂定(中樞降壓)美加明(神經節阻斷)利血平(神經末梢阻滯)胍乙啶哌唑嗪氯（纈）沙坦普萘洛爾肼屈嗪(血管擴張)硝苯地平(鈣拮抗)卡托普利（?-R阻斷）（AT1受體阻斷）（轉化酶抑制）

（α-R阻斷）心抗高血壓藥物分類

（一）利尿藥氫氯噻嗪等（二）交感神經抑制藥1．中樞性抑制藥可樂定等2．神經節阻斷藥美加明等3．去甲腎上腺素能神經末梢阻滯藥利血平等4．腎上腺素受體阻斷藥α受體阻斷藥哌唑嗪等β受體阻斷藥普萘洛爾等（三）腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制藥1．血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑卡托普利等

2．血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦等3.腎素抑制藥雷米克林等（四）鈣拮抗藥硝苯地平等（五）血管擴張藥肼屈嗪硝普鈉等第一節利尿藥鈣拮抗藥β受體阻斷藥第一線抗高血壓藥物

常用抗高血壓藥物ACE抑制藥血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥第二節常用抗高血壓藥一、利尿藥（一）降壓機制

1.早期：排鈉利尿，減少細胞外液和血容量2.長期應用:①排鈉，降低動脈壁細胞內Na+的含量，減少

Na+-Ca2+交換，減少胞內Ca2+量②降低血管平滑肌對血管收縮劑NE的反應性③誘導動脈壁產生擴血管物質(二)臨床應用

一線藥：中效利尿藥高血壓危象和伴腎衰的患者:高效利尿藥劑量盡量小(建議﹤25mg),否則增加不良反應(三)不良反應（1）電解質紊亂單用

K+

Na+Mg2+（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂質代謝紊亂TCGLDL（4）腎素活性二、鈣拮抗藥

（-）心臟Ca2+（-）血管Ca2+優點：不易產生體位性低血壓降壓時不減少腎血流量不引起脂質和糖代謝異常反射性引起心率加快，腎素活性增加BP機制：硝苯地平(nifedipine)

第一代

氨氯地平(amlodipine)

(絡活喜)第三代長效(t1/2長)，起效和緩反射性作用小防止和逆轉心血管重構；特點：擴張小A+β受體阻斷藥（對抗心率加快）適用于各型高血壓踝部水腫為常見(與血管擴張有關)緩釋劑尼群地平(nitrendipine)

第二代特點:松弛血管作用較強降壓作用溫和而持久抑制RAAS藥物四、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利（captopril）:開博通

依那普利（enalapril）:悅寧定

雷米普利（ramipril）:瑞泰

賴諾普利（lysinopril）:帝益洛

培哚普利（perindopril）:雅施達

藥理作用及機制1.抑制循環RAS

初期降壓

直接作用：血管、腎

間接作用：影響交感神經系統及醛固酮的分泌2.抑制局部組織RAS

長期降壓與組織ACE結合較持久

3.減少緩激肽（bradykinin,BK)的降解促EDHF（NO）釋放：擴血管及抑制血小板聚集粘附促PGI2合成：增加擴血管效應

藥理作用及機制（續）血管緊張素轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥作用環節血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ激動AT1受體轉化酶血管收縮外周阻力增加血壓升高醛固酮保鈉保水排鉀激肽原緩激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血壓下降降解產物激肽酶Ⅱ抑制抑制阻斷血管緊張素ⅡACEIAT1RB卡托普利(巰甲丙脯酸)依那普利等

不良反應:血管神經性水腫頑固性咳嗽氯沙坦纈沙坦坎地沙坦等平滑肌細胞增殖肥大心血管重構臨床應用各型高血壓+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等降低糖尿病、腎病者腎小球損害不引起電解質紊亂和脂質代謝障礙，預防和逆轉心血管重構不良反應低血壓：開始劑量過大咳嗽：激肽及前列腺素等的聚積高血鉀胎兒：持續應用有致畸作用其他：血管神經性水腫、腎功能受損、血鋅降低五、AT1受體阻斷藥AT1：血管平滑肌、心、腦

AT2：神經系統

在受體水平抑制RAAS與ACEI相比的優點1.選擇性強，不影響緩激肽系統無血管神經性水腫頑固性咳嗽2.對ATⅡ拮抗更完全，對ACE途徑及糜蛋白酶途徑產生的ATⅡ均有作用血管緊張素Ⅱ受體三、腎上腺素受體阻斷藥（一）β受體阻斷藥長期用藥特點:①心率減慢,心排量減少②不引起體位性低血壓③無鈉水潴留④不易產生耐受性⑤血漿腎素活性降低⑥甘油三酯高密度脂蛋白

機制:①心臟β1受體阻斷：減少心輸出量②腎近球小體β1受體阻斷：抑制腎素分泌③突觸前膜β1受體阻斷：抑制正反饋，使NA釋放減少④抑制中樞交感活性：中樞性降壓⑤PGI2合成↑擴張血管作用特點：降壓作用緩慢平穩應用:輕度、中度高血壓伴排血量偏高.高腎素者.心絞痛.心動過速禁忌癥：心衰、支氣管哮喘普萘洛爾(心得安)選擇性β1受體阻斷藥

美托洛爾/阿替洛爾/醋丁洛爾對心臟的β1受體有較大選擇性對血管、支氣管的β2受體影響較小口服用于治療各種程度高血壓（二）α1受體阻斷藥——

哌唑嗪(prazosin)

選擇性阻斷α1受體，擴張小A、V不加快心率，對腎血流無影響優點：長期使用血漿腎素活性恢復正常降低血脂不良反應首劑現象：

部分病人首次給藥后0.5~1h，出現體位性低血壓、暈厥、心悸等首劑減半，用0.5mg臥位或睡前第三節其他經典抗高血壓藥物

一、中樞性降壓藥α2R

→NA↓βR→ISO↑交感負反饋交感正反饋咪唑啉I1RCNS交感1.降壓作用

機制：A.激動延髓腹外側核吻側端的咪唑啉受體，B.激動外周交感神經突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體D.降低腎素和醛固酮水平E.促內源性阿片肽的釋放

2.抑制胃腸分泌及運動3.中樞抑制(激動中樞α2受體鎮靜)可樂定(clonidine)臨床應用中度高血壓，常用于其他藥無效時,尤其伴潰瘍者重度高血壓,與利尿藥合用有協同作用戒毒，可消除戒斷癥狀開角型青光眼嗜睡、便秘等停藥反應（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神經功能亢進現象

反跳機制：突觸前膜α2-R下調，NE過多釋放，用酚妥拉明取消

不良反應甲基多巴(methyldopa)腎功能不良的中度高血壓莫索尼定

第二代中樞性降壓藥選擇性激動Ⅰ1咪唑啉受體可逆轉左室肥厚二、擴血管藥肼屈嗪

擴張小A→外周阻力↓→血壓↓反射交感擴張小A→外周阻力↓擴張小V→回心血量↓→心排出量↓反射交感缺點：1.激活交感神經，增加心肌耗氧2.增強腎素和醛固酮分泌3.久用易產生耐受性

+利尿藥及β受體阻斷藥硝普鈉肼屈嗪(hydralazine)應用+利尿藥及β受體阻斷藥中度高血壓用藥注意：誘發心絞痛引起藥物性SLE(全身性紅斑性狼瘡綜合征)硝普鈉(sodiumnitroprusside)硝基擴血管藥Na2Fe(CN)5NO2H2O降壓作用特點:降壓迅速、強大、短暫機制：與血管內皮細胞接觸，釋放NO，舒張平滑肌應用高血壓危象、急性心衰、急性心梗、麻醉時控制血壓

一、鉀通道開放藥(potassiumchannelopeners)降壓機制:

促血管平滑肌ATP敏感性K+通道開放，膜超極化，電壓依賴性Ca2+通道阻滯，胞內Ca2+，血管舒張缺點:反射性心動過速和心輸出量增加克服上述缺點:+利尿藥及β受體阻斷藥米諾地爾(minoxidil)吡那地爾（inacidil）第四節新型抗高血壓藥二、前列環素合成促進藥沙克太寧三、腎素抑制藥依那克林四、5-HT受體阻斷藥酮色林五、內皮素受體阻斷藥波生坦抗高血壓藥物的應用原則1.根據高血壓程度選藥一聯：利尿藥二聯：利尿藥+β受體阻斷藥/ACEI/鈣拮抗藥三聯：以上藥+米諾地爾等血管擴張藥2.根據并發癥選藥合并嚴重CHF，用氫氯噻嗪、ACEI等β受體阻斷藥合并竇性心動過速，年齡<50歲，宜用β受體阻斷藥合并腎功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性潰瘍，宜用可樂定利舍平合并支氣管哮喘，宜用鈣拮抗藥β受體阻斷藥合