第一章緒論

(Introduction)一、藥物化學的研究內容和任務（ScopeandpurposeofMC）1、藥物：（drug,medicine）:

對疾病具有預防、治療或診斷作用，或可調節人體生理功能、提高生活質量、保持身體的物質。2、化學藥物(medicine、drug、chemical)對疾病具有預治療或診斷作用，或可調節機體生理功能符合藥品質量標準并經政府有關部門批準的化合物。含義：具有以上功能的化合物。3、分類：（按藥物的來源）

中藥和天然藥物尤其以植物更為主要，例如嗎啡：罌粟的漿果濃縮物即阿片中提取物紫杉醇：從紫杉樹皮中分離得到治療卵巢癌等實體瘤的。生物制品（微生物和生化藥物）例如:抗生素青霉素G

HMG-COA還原酶抑制劑---洛伐他汀化學藥品包括無機藥物、合成藥物和半合成藥物無機藥物：

氯化銨（NH4Cl）----祛痰藥碳酸氫鈉(NaCO3)----抗酸劑合成藥物：（以化工原料）用化學合成方法獲得的全合成和半合成的化學藥物。阿司匹林、氧氟沙星、磺胺藥物、卡托普利阿莫西林、地塞米松、頭孢類抗生素藥物化學研究的對象就是化學藥物，也包括從天然藥物中提取出的有效成分或單體或通過發酵方法得到的抗生素和半合成抗生素。4、藥物化學定義：藥物化學是一門化學學科，也涉及到生物學、醫學和制藥科學。它主要研究生物活性物質的發現、設計、確證和制備，并在分子水平上研究其代謝和作用機理，建立結構與活性的關系。MCisaninterdisplinaryresearchareaincorporatingsyntheticorchemistry,biochemistry,pharmacology,molecularbiologyandpharmaceuticalchemistryinthesearchforbetterdrugs.

Medicinalchemistry簡寫medchem早期也稱Pharmaceuticalchemistry簡寫pharmacochem5、藥物化學的任務（1）、為有效利用現有化學藥物提供理論基礎。

為臨床用藥時的各個環節提供怎樣保證藥物質量或改進藥效的化學知識。藥物的使用青霉素G藥物的保存VC 阿司匹林

劑型的選擇

普魯卡因青霉素G分析檢驗（藥物分析）結構的修飾化學結構修飾---保持藥物的基本結構，僅在官能團上作一些修改，以改進藥物的缺點。（2）、研究化學藥物的合成原理和路線，選擇和設計適合國情的產業化工藝。

為化學藥物提供生產路線，研究制造化學藥物的新原料，新工藝，新技術，新方法和新試劑是主要內容。提高產品的質量和產量，改進合成的路線和工藝，降低生產成本是其中環節。（3）、創制新藥、發現具有進一步研究開發前景的先導化合物。新藥的研究與開發是藥物化學的主要任務。新藥的研究與開發過程可分為兩個階段：研究階段和開發階段。新藥的研究階段也稱新藥的發現，這一階段主要是為了發現可能成為藥物的化合物，也稱新化合物實體（NCE）。新藥的開發則是在得到NCE后，通過一系列研究與評價使其成為上市新藥。新的化學實體（NCE、NewChemicalEntities）

具有知識產權的創新藥物。先導化合物（LeadCompound）具有可以作為改造起點的新結構類型的化合物。是指有獨特結構的具有一定活性的化合物，可以用來進行結構改造從而獲得預期藥理作用的藥物。原料藥：是指能提供給制劑學家（和制劑企業）做成不同劑型藥物的“原料”（固體或液體），實際上是最重要的真正的藥物，但它不能直接用于臨床。制劑藥：是將原料藥經相應的制劑技術，并加入不同輔料而得到的不同劑型的藥物，它可在SFDA（英文）批準后進入醫藥市場，提供給臨床使用的藥物。新藥:

在我國規定,國內沒有上市銷售的藥物為新藥,它包括了具有知識產權的創新藥物和國內沒有上市而國外已上市的藥物。新藥發現：也稱新藥研究階段，也即先導化合物的發現和優化。這是關鍵的一步。①、從天然產物（植物、抗生素或微生物、內源性活性物資）中發現

紫杉醇的發現從微生物中：青霉素G的發現；洛伐他汀的發現②、從化工產品或現有藥物中發現或改進：利尿藥---磺胺類碳酸酐抑制劑降血糖藥---磺酰脲類藥③、根據生理病理機制設計，即合理藥物設計，或新藥設計（進行藥物篩選）。新藥設計是指通過科學的構思和方法，提出具有特定藥理活性的新化學實體或新的先導化合物的結構，并根據初步篩選結果進行結構優化，以獲得新藥，這是科學地發現或發明新藥的重要過程。合理藥物設計（RationalDrugDesign)計算機輔助的藥物設計（Computer-AidedDrugDesign）

虛擬藥物篩選（DrugScreeninginSilicon）

H2受體拮抗劑----西咪替丁ACEI抑制劑----卡托普利新藥的開發

一個NCE在確證其結構和初步藥效后，即進入藥物的開發階段，通過各種評價使其成為可上市的藥物。藥物的發現強調學術價值和技術意義，而藥物的開發強調市場價值和實用意義。藥物的開發階段分為三個階段:臨床前(preclinical)研究臨床(clinical)研究新藥注冊(registration)每年，世界上新的化學實體約40-50個左右，大多數都來自于美國、日本、英國、德國等發達的國家。每一個NCE從化合物申請專利開始到開發上市需要平均大約10-12年，花費約3-5億美元。近年來世界上每年上市的NCE①、臨床前研究新藥研究開發需要而形成的由多個分支組成的綜合性科學。藥物從發現到供臨床應用前必須通過臨床前新藥研究，必須做的工作很多，主要有以下內容：A、藥物工藝學（合成、制劑）和新藥化學結構確定及其相關研究。B、藥物質量研究，質量標準制定。C、藥效學和一般藥理作用評價。D、毒理學（安全性）評價。另外，還需要進行體內生化代謝和藥代動力學的研究等。②、臨床研究臨床前研究的大多數生物學試驗都是在動物中進行，臨床研究以人為試驗對象。臨床前研究工作基本完成后，必須向國家新藥評審部門申請臨床研究。臨床試驗是評價新藥的關鍵階段，臨床研究分為四期：Ⅰ期臨床：初步臨床藥理學和人體安全性評價實驗，觀察新藥耐受程度和藥代動力學。

Ⅱ期臨床：治療作用的初步評價階段，包括對適應證的作用和安全性，以及為Ⅲ期臨床研究設計和給藥計量提供依據。Ⅲ期臨床：治療作用確診階段，進一步驗證藥物的治療作用和安全性，評價利益和風險關系，為注冊申請獲得批準提供充分依據。一般為隨機盲法對照試驗。Ⅳ期臨床：新藥上市后有申請新藥證書人自行進行的應用研究階段，考察上市后藥物療效和不良反應等。

③、新藥注冊（申報新藥證書和生產批文）

在Ⅲ期臨床研究完成后，肯定新藥的療效、療程、用法、用量、劑型、適應證以及毒副作用等，必須向國家食品藥品監督管理局申請新藥生產（在美國稱NDA），經審評符合有關規定的，國家食品藥品監督管理局發給新藥證書和藥品生產批準文號，只有在獲得新藥證書和批準文號后，該藥品才可以銷售。新藥上市后監察（包括Ⅳ期臨床）新藥上市后，繼續收集有關療效和毒副作用情況的階段。收集這方面的資料和注意市場信息反饋，建立新藥情報檔案，為以后制定計劃、研究和發展新品種提供參考。新藥制備工藝的改進和優化：

為了進一步解決原料來源的可能變化，或降低合成方面的成本，或減少污染等原因所進行的后續研究。二、藥物化學的發展及現狀1、藥物的起源（利用天然藥物的經驗時期）

19世紀前的幾千年前，藥物起源于人類的生存和在大自然中進行競爭的需要。同樣，我國中草藥在藥物發展史上對中華民族的健康昌盛做出了重要的貢獻。2、19世紀天然藥物和有機化學相互促進了藥物化學的形成1805年從阿片中提純了嗎啡，后又從古柯堿葉中得到可卡因，從此人類開始了長達200年的從天然產物中尋找新藥并試圖改造其結構的藥物化學研究。同時人類也從有機化合物中尋找活性物質，1869年發現了具鎮靜作用的水合氯醛（應用到20世紀60年代），1899年發現解熱鎮痛藥阿司匹林（應用至今），于是藥物化學作為一門學科也開始形成。19世紀前半世紀，化學家開始研究天然藥物的有效成分。例如：1805年，分離出嗎啡1832年，分離出可待因1833年得到阿托品1855年，分離得到可卡因3、20世紀藥物化學百年發展史A、新的生物篩選模型和結構測定儀器為20世紀里程碑發展奠定了基礎B、天然產物結構改造的第一成功例子“普魯卡因”C、從染料到磺胺藥的發展和抗代謝學說D、青霉素的發現以及當今抗生素的發展E、從阿司匹林到心腦血管疾病藥物的發展

1964年最早上市的β-受體阻斷劑1975年最早上市的鈣通道阻滯劑硝苯地平1977年最早上市的ACEI卡托普利1978年篩選微生物發酵產物對HMG-COA還原酶具明顯抑制作用的洛伐他汀，治療高膽固醇癥-冠心病，開辟了一個微生物不僅僅是抗菌、抗原蟲或抗腫瘤藥，而且可以是酶抑制劑或心腦血管疾病藥物的新時代

80年代最早應用溶栓藥物及小劑量阿司匹林（環氧化COX-2抑制劑）作為抗血小板藥物。

90年代起心腦血管疾病新藥研究占全世界新藥研制的30%以上。

β-受體阻斷劑鈣通道阻滯劑血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)羥甲戊乙酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）F、從水合氯醛、巴比妥類、苯并二氮雜卓到非苯并二氮雜卓類中樞抑制藥物的發展

G、從腎上腺素分離到內源性活性物質的應用H、腫瘤---“世紀病”和抗腫瘤和抗愛滋病藥物的發展三、藥物的質量（一）藥物質量的重要性藥物質量評定：

藥物的療效和毒副作用藥物的純度雜質—藥物以外的其他化學物質。來源—生產過程中原料不純、反應不完全殘留原料及試劑、反應過程中產生中間體、副產物以及反應所用容器引入其他物質等。—貯存過程中受外界因素影響，藥物發生水解、分解、氧化、還原、聚合等化學反應產生雜質。牢固樹立藥品“質量第一”觀念化學試劑≠藥品案例：“齊二藥”假藥案件（導致11人死亡）在重癥監護室的病人用工業試劑代替藥品生產假藥

（二）藥品質量標準藥品標準

是國家對藥物各品種質量規格及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和管理部門共同遵循的法定依據，具有法律約束力。國家藥品標準

《中華人民共和國藥典》和藥品標準（簡稱局頒標準）。現行中國藥典分為“一部（中藥）”、“二部（化學藥品）”和“三部（生物制品）”，化學藥物收載于“二部”內。2010年版《中國藥典》2010年版《中國藥典》分為三部出版，一部為中藥，二部為化學藥，三部為生物制品。各部內容主要包括凡例、標準正文和附錄三部分，其中附錄由制劑通則、通用檢測方法、指導原則及索引等內容構成。藥典二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等。藥典三部收載生物制品。新版藥典在凡例、品種的標準要求、附錄的制劑通則和檢驗方法等方面均有較大的改進和發展，特別是對藥品的安全性、有效性和質量可控性方面尤為重視。

四、藥物的名稱通用名（漢語拼音）規則：

中文名盡量與英文名對應，以音譯為主，長音節可減縮，且順口。如Cimetidine西咪替丁Amoxicillin阿莫西林化學名稱（中文及英文）：

英文化學名是國際通用的名稱，只有用化學命名法命名藥物才是最準確的命名，不可能有任何誤解與混雜。（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜環