—1——2— 3 3 3 3 4 4 5 7 13 —3—一、申請人名稱創領心律管理醫療器械（上海）有限公司二、申請人住所中國（上海）自由貿易試驗區張東路1661號、祖沖之三、生產地址上海市浦東新區芳春路400號3幢3樓A區—4—一、產品概述（一）產品結構及組成該產品由電極導線、附件組成。（二）產品適用范圍與兼容的植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室的起搏和感知。該產品與配套的起搏器組成磁共振環境條件安全醫療器械，在規定的特定條件下以及對患者和植入設備采取特殊保護措施的前提下，患者可接受臨床1.5T的磁共振成像檢查，關于磁共振成像檢查的具體要求詳見說明書。（三）型號/規格（四）工作原理本產品與植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室電極導線是由頭端、中間電極體、縫合鞘和尾端連接器組成。尾端連接器與起搏器連接，頭端通過四翼結構固定于心內膜，使電極與心肌組織牢固接觸并傳遞電信號。當患者自身的心率低于起搏器設定的頻率時，起搏器發放電脈沖，通過電極導線將電信號傳送至心臟，刺激心臟細胞使其除極；當患者的心率高于起搏器設定的頻率時，起搏器感知到心內—5—信號后抑制其脈沖發放，從而維系正常的心臟收縮及舒張功二、臨床前研究概述（一）產品性能研究微生物性能、有源植入式醫療器械通用要求、植入式心臟起搏器專用要求、心臟起搏器植入式心臟起搏器用的小截面接連器、植入式心臟起搏電極導線專用要求等。申請人針對上述各項性能提交了產品技術要求與產品檢測報告，檢測結果與產品技術要求相符。申請人提交了產品1.5T磁共振條件安全研究資料（含動物試驗資料證明產品在特定條件下可滿足患者1.5T磁共振掃描檢查需求。申請人提交了藥物釋放研究資料，證明產品藥物釋放速率滿足設計目標。（二）生物相容性該產品所含電極導線、縫合鞘、靜脈拉鉤與人體接觸。其中，電極導線與組織和循環血液持久接觸，縫合鞘與組織持久接觸，靜脈拉鉤與循環血液短暫/瞬態接觸。申請人根據GB/T16886.1-2022《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》進行了生物相容—6—性評價，提交了生物學試驗報告，生物學評價結果符合預期要求，證明產品生物相容性風險可接受。（三）滅菌該產品由生產企業滅菌，以無菌狀態提供，采用環氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌過程確認報告,證實產品無菌保證水平（SAL）滿足要求，環氧乙烷殘留量不大于10μg/g，符合要求。（四）產品有效期和包裝該產品貨架有效期為2年，使用期限為10年。申請人采用加速老化和實時穩定性試驗驗證產品有效期，提供了使用期限和包裝驗證資料，符合要求。（五）動物研究申請人采用犬模型開展了兩項動物試驗。1.共納入10只犬，其中5只犬建立病理模型，5只犬作為對照。通過觀察術后電極導線在6個月內的電學性能參數、不良事件等，評估電極導線的安全性和有效性。實驗結果表明，與電極導線相關或可能相關的不良事件發生數為0，安全性良好；植入后6個月內的電學性能均正常，均具有穩定且有效的起搏和感知功能。2.共納入10只犬，其中4只犬植入雙腔起搏系統，3只犬植入心房單腔起搏系統，3只犬植入心室單腔起搏系統。—7—在術后6周及以上進行MRI掃描，驗證起搏系統的磁共振條件安全性。整個實驗過程中，實驗犬未見與起搏系統相關的明顯異常，未發現與MRI掃描相關或可能相關的不良事件，表明起搏系統磁共振條件安全性良好。（六）安全性指標該產品符合以下安全標準要求：GB16174.1-2015《手術植入物-有源植入式醫療器械-第1部分：安全、標記和制造商所提供信息的通用要求》GB16174.2-2015《手術植入物-有源植入式醫療器械-第2部分：心臟起搏器》YY/T0491-2004《心臟起搏器植入式心臟起搏器用的小截面接連器》YY/T0492-2017《植入式心臟起搏器電極導線》申請人提交了相應檢測報告，證實該產品符合上述標準三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價，臨床試驗的目的為評價申報產品的安全性和有效性及起搏系統全身MRI條件兼容的安全性和有效性。臨床試驗的設計為隨機對照設計，包含兩部分隨機對照—8—對照組將植入已上市同類產品電極導線，其他受試者將植入申報產品。B研究采用前瞻性、多中心、平行、隨機、對照設計，評價申報產品心室和心房電極導線的安全性和有效性。B研究計劃入選200名受試者，其中對照組（以下稱為BC組均使用KORA250DR。對照起搏電極導線將使用已上市電極導線，與KORA250配合組成的起搏系統簡稱為“K-S起搏系統”。B研究的BC組和BT組受試者將于起搏系統植入電極導線的安全性和有效性數據。B研究也將對KORA250相關的數據進行采集，用于其安全性和有效性評價。M研究主要采用前瞻性、多中心、平行、隨機、對照設計，評價KORA250與申報產品組成的K-B起搏系統MRI條件兼容全身掃描的安全性和有效性。M研究計劃入選290名受試者（包括納入B研究BT組的100名受試者以1:2的比率隨機進入對照組（以下稱為MC組）或試驗組（以下稱為MT組分別為97例和193例，其中單腔起搏系統受試者分別為11例和22例，雙腔起搏系統受試者分別為86例和171例。B研究BT組的受試者將在180天隨訪結束后進行MRI掃描條件判斷，符合要求的受試者將入選M研究。M研究受試者將于K-B起搏系統植入術后即刻和術后7天進行訪視，于術后42天以上進行MRI掃描條件判斷，符合—9—要求者進入MRI掃描或對應的等待期（等待期指受試者進行MRI掃描條件判定通過后，進入對照組MC組，但不進行MRI掃描，而只在對應于MRI掃描的約半小時左右進行等待）。M研究的受試者均需在MRI掃描或等待期前當天、MRI掃描或等待期后當天及MRI掃描或等待期后30天進行隨訪，收集K-B起搏系統MRI條件兼容的安全性和有效性數據。M研究將也將對KORA250相關的數據進行采集，用于其安全性和有效性評價。臨床試驗的主要有效性評價指標為：1.申報產品的有效性以“術后180天時心房、心室電極導線的‘有效起搏率’”作為有效性主要終點，評價申報產品的有效性。有效起搏率定義為：6個月時心房（心室）有效起搏人數/所有心房（心室）被試人數×100%。評價申報產品有效性時，通過比較BT組與BC組的有效起搏率，當非劣效假設成立時，說明申報產品的有效性成功。“有效起搏”定義為：某一電極導線五方面評價指標（起搏閾值、起搏穩定性、感知幅值、起搏阻抗及阻抗穩定性）均滿足評價原則中的要求，該例電極導線計為“有效起搏”。只有當每一受試者的導線程控儀測量的上述五方面指標全部達到評價原則要求時，才認為被試產品的起搏有效性能夠滿足臨床要求，達到“有效起搏”。對于含有3個評價時—10—間點的指標“起搏穩定性”和“阻抗穩定性”，要求每一項指標中至少有2個及以上的時間點滿足評價原則中的要求，方可計為該指標達標，否則，該指標計為失敗。所有植入起搏系統的受試者，在術后7(±3）天內，如發生電極導線脫位或由其導致電學參數不滿足接受標準，由研究者決定是否重新放置電極導線或更換新的電極導線。如重新放置或者更換新的電極導線，則該操作日期記為新的第0天，重新放置前收集的電學數據不納入有效性分析。2.K-B起搏系統全身MRI條件兼容的有效性以“MRI掃描后30天相比于MRI掃描前的心房、心室起搏閾值穩定的受試者比率”作為有效性主要終點，評價K-B起搏系統MRI條件兼容的有效性。起搏閾值穩定定義：對于每一例電極導線，相比MRI掃描或等待前當天，在MRI掃描或等待后30天時，在脈寬0.5ms下，若未發生起搏閾值升高大于0.5V，則該例電極導線MRI掃描或等待后起搏閾值穩定。穩定的受試者比率=心房、心室起搏閾值穩定的受試者數/進行MRI掃描的受試者總數×100%以“MRI掃描后30天心房、心室感知幅值穩定的受試者比率”作為有效性次要終點，評價K-B起搏系統MRI條件兼容的有效性。感知幅值穩定定義：對于每一例電極導線，相比MRI掃描或等待前當天，在MRI掃描或等待后30天時，若感知幅值的降低不大于50%，則該例電極導線MRI掃描—11—或等待后感知幅值穩定。穩定的受試者比率=心房、心室感知幅值穩定的受試者數/進行MRI掃描的受試者總數×100%。3.KORA250的有效性以“術后和各隨訪點的起搏閾值、感知幅值和起搏阻抗的統計學描述”作為有效性次要終點，評價KORA250起搏和感知的有效性。電學參數的統計學描述采用均值、標準差、最大值、最小值等。次要評價指標包括手術成功指標；安全性指標包括不良事件等。手術成功評價標準為申報產品植入的的手術成功指標：申報產品植入成功率。心房、心室電極導線的植入成功率=成功植入的心房、心室電極導線數/心房、心室電極導線植入的總數同時滿足以下條件，則認為電極導線植入手術成（2）塑形鋼絲能順利插入電極導線；（3）電極導線能順利通過血管；（4）電極導線在對應的心腔固定成功；（5）電極導線在X射線下清晰可見。臨床試驗結果：B研究受試者術后180天時電極導線右心室有效起搏率在BT組和BC組分別為100%（78/78）和96.3%（79/82右心房有效起搏率在BT組和BC組分別為—12—心室起搏閾值穩定的受試者比率在MT組和MC組分別為（62/62）。MRI掃描后30天時右心室起搏感知幅值穩定的（70/71右心房起搏感知幅值穩定的受試者比率在MT組和MC組分別為98.6%（136/138）和98.4%（60/61）。術后和各隨訪點受試者右心室雙極、右心室單極、右心房雙極、右心房單極起搏閾值、感知幅值和起搏阻抗接近。B研究受試者術后180天時電極導線右心室、右心房有效起搏率在BT組和BC組間漸進差值95%CI上限均小于9.5%，M研究受試者掃描中和掃描后30天內不發生與MRI掃描相關并發癥的受試者比率95%CI下限大于目標值90%，達到預期。掃描后30天時右心室、右心房起搏閾值穩定的受試者比率在MT組和MC組間漸進差值的95%置信區間上限均小于界值10%。安全性結果：163例隨機分入MT組受試者中，99.39%受試者（162例）掃描中和掃描后30天內未發生與MRI掃描相關并發癥。在B研究中，試驗期間BT組共有58例（59.2%）受試者發生了151例次不良事件，其中嚴重不良事件在16例（16.3%）受試者中發生了22例次，3例死亡病—13—例；BC組共有62例（64.6%）受試者發生了146例次不良事件，其中嚴重不良事件在16例（16.7%）受試者中發生了18例次，1例死亡病例。在M研究中，試驗期間MT組共有86例（52.8%）受試者發生了187例次不良事件，其中嚴重共有38例（41.3%）受試者發生了87例次不良事件，其中究未發生受試者死亡的嚴重不良事件。本試驗期間申報產品電極導線有1例發現包裝破損。未見其它試驗器械缺陷。綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評四、產品受益風險判定（一）產品受益與兼容的植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室的起搏和感知。該產品與配套的起搏器組成磁共振環境條件安全醫療器械，在規定的特定條件下以及對患者和植入設備采取特殊保護措施的前提下，患者可接受臨床1.5T的磁共振成像檢查，關于磁共振成像檢查的具體要求詳見說明書。（二）產品風險該產品臨床可能會發生與患者相關的不良事件，包括但不限于：瓣膜損傷、纖維性顫動和其他的心律失常、心臟穿孔、心壁破損、心臟壓塞、血栓或空氣栓塞、心包炎、心包—14—摩擦、氣胸、肌肉或神經刺激、心肌應激、感染。申請人已在說明書予以警示。該產品在臨床使用過程中主要有以下風險：電極導線脫位、電極導線導體斷裂或絕緣層失效、閾值升高等。申請人通過設計、說明書警示等措施將風險降至可接受水平。（三）受益-風險的確定綜上，申請人