ICS11.040.60CCSC41團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)Specificationforthedesignofclinicaltrialprotocolsforradiofrequencyskintreatmentmedicaldevic中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟發(fā)布 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14設(shè)計(jì)依據(jù) 15設(shè)計(jì)原則 26設(shè)計(jì)內(nèi)容 26.1研究目的 26.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素 36.3研究參與者 46.4評(píng)價(jià)方法 56.5隨訪周期 76.6風(fēng)險(xiǎn)防控措施 76.7樣本量估算 86.8方案設(shè)計(jì)需考慮的實(shí)施要點(diǎn) 86.9偏倚控制 96.10特殊考慮因素 97設(shè)計(jì)驗(yàn)證 9參考文獻(xiàn) 本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利，本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本文件由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟提出。本文件由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟歸口。本文件起草單位：中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、昆山威脈通醫(yī)療科技有限公司、邦訊醫(yī)藥科技（上海）有限公司、拜德醫(yī)學(xué)研究云南有限公司。本文件主要起草人：任偉麗、曹詩琴、王寶璽、閆言、程金蓮、曹彩、王浩、張愛麗、董沖亞、李鏡、張曉燕。本文件為首次發(fā)布。引言自20世紀(jì)以來，隨著人們對(duì)抗衰老和美容需求日益增加，傳統(tǒng)的皮膚緊致與除皺方法具有明顯的創(chuàng)傷性，增加了患者的心理負(fù)擔(dān)。在全球范圍內(nèi)，面部年輕化技術(shù)日新月異的今天，射頻技術(shù)通過電磁波使組織產(chǎn)生熱效應(yīng)從而引起膠原收縮變性，啟動(dòng)創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，促進(jìn)膠原重塑和新生，以非侵入的方式治療面部老化。因其療效顯著、副作用低以及廣泛的適用性成為面部年輕化治療的重要手段。近年來射頻技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)美容中備受推崇，迅速贏得了廣大愛美人士的青睞，成為面部年輕化的主要選擇。為滿足射頻皮膚治療儀在醫(yī)療美容領(lǐng)域快速增長(zhǎng)的需求，眾多企業(yè)積極投身于此類產(chǎn)品的研制。然而隨著國家對(duì)于醫(yī)用治療設(shè)備的監(jiān)管要求日趨完善，行業(yè)亟需一套針對(duì)射頻皮膚治療儀用于面部年輕化治療的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求，以規(guī)范此類醫(yī)用治療設(shè)備的研發(fā)與臨床應(yīng)用并促進(jìn)行業(yè)的進(jìn)步。但截至目前國家監(jiān)管部門以及行業(yè)相關(guān)單位尚未發(fā)布這類醫(yī)用治療設(shè)備臨床試驗(yàn)的研究規(guī)范。我單位聯(lián)合企業(yè)以及臨床專家依據(jù)食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則的通告（2018年第6號(hào)）、國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)事項(xiàng)的通告（2022年第21號(hào)），結(jié)合射頻皮膚治療儀工作原理及特性，考慮了適應(yīng)證人群風(fēng)險(xiǎn)與受益，建立了本射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范，為科學(xué)驗(yàn)證該類設(shè)備的安全性和有效性提供參考，保障該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)研究質(zhì)量，確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性，以期推動(dòng)射頻技術(shù)在美容醫(yī)學(xué)中的進(jìn)步和行業(yè)創(chuàng)新。本文件是由從事射頻皮膚治療儀的研制企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于該產(chǎn)品臨床驗(yàn)證現(xiàn)狀而制定的一般規(guī)范，研制企業(yè)可根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范適用的條文加以應(yīng)用或（和）補(bǔ)充，本文件隨著知識(shí)更新和技術(shù)發(fā)展，將有可能需要進(jìn)行進(jìn)一步的更新與修訂。1T/CGCPU030-2024射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范本文件規(guī)定了射頻皮膚治療儀用于減輕皮膚皺紋的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范，包含設(shè)計(jì)依據(jù)、設(shè)計(jì)原則、設(shè)計(jì)內(nèi)容和設(shè)計(jì)驗(yàn)證。本文件適用于研制企業(yè)開展以注冊(cè)為目的的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T19000-2016質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語(ISO9000:2015,IDT)GB/T42061-2022醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求(ISO13485:2016,IDT)GB/T42062-2022醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用（ISO14971:2019,IDT）3術(shù)語和定義GB/T19000-2016質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語、GB/T42061-2022醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求、GB/T42062-2022醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用界定的術(shù)語和定義適用于本文件。3.1缺陷defect與預(yù)期或規(guī)定用途有關(guān)的不合格[源自：GB/T19000-2016，3.6.10]3.2驗(yàn)證veridication通過提供客觀證據(jù)對(duì)規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定[源自：GB/T19000-2016，3.8.12]3.3風(fēng)險(xiǎn)risk不確定性的影響[源自：GB/T19000-2016，3.7.9]4設(shè)計(jì)依據(jù)應(yīng)將下述有關(guān)文件作為設(shè)計(jì)依據(jù)，如：a)國家相關(guān)法律法規(guī)；2T/CGCPU030-2024b)行業(yè)主管部分發(fā)布的相關(guān)規(guī)定；c)及其他相關(guān)委托（和）或合同。5設(shè)計(jì)原則為確保醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，維護(hù)研究參與者權(quán)益和安全，應(yīng)遵守如下原則：——倫理性臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過獨(dú)立倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，維護(hù)研究參與者的權(quán)益，公平招募研究參與者，確保試驗(yàn)的倫理合理性。研究參與者在充分了解試驗(yàn)?zāi)康摹⑦^程、潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益的基礎(chǔ)上，自愿簽署知情同意書。臨床試驗(yàn)中收集的個(gè)人數(shù)據(jù)確保其隱私權(quán)得到尊重和保護(hù)。——科學(xué)性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)明確試驗(yàn)?zāi)康模捎秒S機(jī)化、對(duì)照、盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)減少偏倚，選擇客觀、可測(cè)量、敏感、精確的評(píng)價(jià)指標(biāo)，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。合理的樣本量用以統(tǒng)計(jì)分析治療效果，試驗(yàn)結(jié)果（包括負(fù)面結(jié)果）應(yīng)科學(xué)、準(zhǔn)確、完整、可重復(fù)以驗(yàn)證其科學(xué)性。——合規(guī)性遵循我國相關(guān)法律法規(guī)和相關(guān)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，并遵循國際公約以及適用的國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、數(shù)據(jù)采集與處理指導(dǎo)原則、有效的質(zhì)量控制體系設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，確保試驗(yàn)實(shí)施過程的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。定期進(jìn)行監(jiān)查和審計(jì)，以確保臨床試驗(yàn)方案的合規(guī)性。——安全性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)使風(fēng)險(xiǎn)最小化，盡可能減少對(duì)研究參與者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，確保試驗(yàn)的安全性。嚴(yán)格制定研究參與者的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、制定安全監(jiān)測(cè)計(jì)劃、建立風(fēng)險(xiǎn)控制體系識(shí)別和控制試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，定期開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)審數(shù)據(jù)安全性，確保研究參與者的健康。——可行性研究目標(biāo)可通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)有效實(shí)現(xiàn)，樣本量具有足夠的統(tǒng)計(jì)效能得出試驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)格招募研究參與者避免資源浪費(fèi)，排除試驗(yàn)執(zhí)行中難以采集分析的數(shù)據(jù)和執(zhí)行復(fù)雜的過程。提供適當(dāng)?shù)碾S訪支持確保研究參與者在試驗(yàn)期間得到必要的醫(yī)療照顧，研究團(tuán)隊(duì)持續(xù)培訓(xùn)具備試驗(yàn)實(shí)施能力和風(fēng)險(xiǎn)處理能力，利益相關(guān)方參與試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)確保方案符合實(shí)際需求。6設(shè)計(jì)內(nèi)容6.1研究目的射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康摹Ｉ贽k者和研究者可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康摹Ｑ芯磕康娜缦拢?T/CGCPU030-2024——確認(rèn)試驗(yàn)射頻皮膚治療儀的有效性（或者安全性）是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)射頻皮膚治療儀的安全性；——在新增適用人群、新增適應(yīng)證、在特定使用環(huán)境和使用方法下或者器械重大設(shè)計(jì)變更后，試驗(yàn)射頻皮膚治療儀的有效性或者安全性。6.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素6.2.1隨機(jī)化為保障研究參與者在各種已知和未知的、可能影響試驗(yàn)結(jié)果的基線變量上具有可比性，使研究參與者被分配到同一組別的概率相同，可采用以下隨機(jī)分配方法：——簡(jiǎn)單隨機(jī)；——區(qū)組隨機(jī)；——分層隨機(jī)。為使研究者和其他人員均不能預(yù)測(cè)研究參與者的具體入組情況，可視具體應(yīng)用選擇如下隨機(jī)化隱匿方法：——中心隨機(jī)化，由一個(gè)獨(dú)立的中央機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)所有的隨機(jī)化分配，研究者只負(fù)責(zé)招募研究參與者并將他們送到中央機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨機(jī)化處理；——密封信封法，將每個(gè)研究參與者的隨機(jī)化結(jié)果密封在不透明的信封中，在研究參與者完成基線評(píng)估并滿足納入標(biāo)準(zhǔn)后才打開相應(yīng)的信封；——電子隨機(jī)化系統(tǒng)，使用專門的軟件或在線平臺(tái)進(jìn)行實(shí)時(shí)隨機(jī)化分配，并即時(shí)反饋給研究者結(jié)果；——電話隨機(jī)化服務(wù)，通過撥打指定的電話號(hào)碼獲取隨機(jī)化結(jié)果，這種方式也較為常見且易于操作。非隨機(jī)設(shè)計(jì)可能造成各種影響因素在組間分布不均衡，降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度。因此，通常不推薦非隨機(jī)設(shè)計(jì)。如果申辦者和研究者有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)，需詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施。6.2.2盲法為避免研究者知曉研究參與者分組信息而更加關(guān)注試驗(yàn)組，從而產(chǎn)生研究者對(duì)療效與安全性評(píng)價(jià)受主觀因素的影響，建議根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)盲，如：a)完整設(shè)盲，在臨床試驗(yàn)中研究參與者、研究者和研究者（評(píng)價(jià)者）對(duì)分組信息均處于盲態(tài)；b)不完整設(shè)盲，由于射頻皮膚治療儀設(shè)備類型眾多，當(dāng)試驗(yàn)器械與對(duì)照器械存在明顯不同時(shí)，難以對(duì)研究者設(shè)盲，建議盡量對(duì)研究參與者設(shè)盲，即研究參與者不知曉其被分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)（如中心閱片室、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核；c)不設(shè)盲，申辦者和研究者需要對(duì)不設(shè)盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理由進(jìn)行論述，詳述控制偏倚的具體措施（如4T/CGCPU030-2024采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評(píng)價(jià)偏倚，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實(shí)施偏倚等）。6.2.3對(duì)照對(duì)照包括陽性對(duì)照和安慰對(duì)照（如假處理對(duì)照、假手術(shù)對(duì)照等）和空白對(duì)照。陽性對(duì)照需采用在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市器械或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。以上對(duì)照方法結(jié)合設(shè)備特性選擇。建議對(duì)照的選擇順序如下：a)優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品，如針對(duì)單極射頻皮膚治療儀用于面部除皺類的產(chǎn)品的對(duì)照醫(yī)療器械，應(yīng)選擇在國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫登記注冊(cè)且其療效和安全性也已得到臨床公認(rèn)的醫(yī)療器械；b)因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，選用盡可能作用原理相似、適應(yīng)證范圍相似的產(chǎn)品作為陽性對(duì)照；c)最后可依據(jù)實(shí)際情況選擇空白對(duì)照、自身對(duì)照。注1：試驗(yàn)器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法、或有合理的理由時(shí)可考6.3研究參與者根據(jù)射頻皮膚治療儀預(yù)期使用的目標(biāo)和適應(yīng)證人群，考慮倫理學(xué)要求、研究參與者的安全性因素制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)暫停與終止的考慮。入選標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：a)有皺紋改善需求的成人；b)自愿參加本研究并簽署知情同意書；c)研究參與者依從性良好，如遵守試驗(yàn)期間的護(hù)理要求，研究參與者接受的額外護(hù)理或禁忌行為；d)產(chǎn)品相關(guān)的其他入選要求。排除標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：a)體內(nèi)有金屬植入（例如金屬鑲牙）、有源植入物的研究參與者；b)植入心臟起搏器、除顫器以及不宜靠近設(shè)備運(yùn)行工作場(chǎng)所的研究參與者；c)治療部位有損傷、炎癥等局部病灶；d)患有腦部異常放電相關(guān)疾病的研究參與者，如癲癇；e)妊娠/哺乳期女性，或有生育計(jì)劃者；f)期望值過高的研究參與者；g)其他可能會(huì)影響療效評(píng)價(jià)或存在安全隱患的情況由研究者在選擇研究參與者時(shí)進(jìn)行判斷；h)產(chǎn)品相關(guān)的其他排除標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)暫停與終止的考慮：a)在試驗(yàn)進(jìn)行過程中發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)需要暫停試驗(yàn)以進(jìn)行全面評(píng)估；b)研究方案調(diào)整或其他臨時(shí)性原因需要暫時(shí)停止試驗(yàn)的全部或部分活動(dòng)，待問題解決或條件改善后5T/CGCPU030-2024再恢復(fù)試驗(yàn)；c)研究者判斷設(shè)備缺陷對(duì)研究參與者安全存在重大威脅；d)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)醫(yī)療器械設(shè)計(jì)或者內(nèi)置軟件缺陷，但可以在短時(shí)間內(nèi)更新或者升級(jí)時(shí)試驗(yàn)暫停；e)當(dāng)試驗(yàn)達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)、發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題、經(jīng)調(diào)查器械缺陷對(duì)研究參與者安全影響嚴(yán)重且無法通過更新的方式彌補(bǔ)、倫理委員會(huì)決定或不可克服的外部因素等原因，無法繼續(xù)或不宜繼續(xù)進(jìn)行時(shí)試驗(yàn)終止。6.4評(píng)價(jià)方法6.4.1有效性評(píng)價(jià)方法主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議選擇面部皺紋改善率進(jìn)行評(píng)價(jià)。考慮此類設(shè)備適用于對(duì)面部皮膚皺紋的整體改善，推薦使用全局美容效果分級(jí)參考量表（GAIS）由處于盲態(tài)的獨(dú)立第三方進(jìn)行評(píng)分。表1提供了全局美容效果分級(jí)參考量表使用的示例。考慮到此表使用過程中主觀程度較強(qiáng)，各研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)規(guī)定詳盡的評(píng)價(jià)依據(jù)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。表1全局美容效果分級(jí)參考量表（示例）分級(jí)全局美容效果1改善非常明顯2改善明顯3有一定程度改善4沒有變化5比以前更糟次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議選擇面部皺紋改善率。研究者、研究參與者對(duì)全局美容效果進(jìn)行評(píng)價(jià)；由第三方盲態(tài)評(píng)價(jià)進(jìn)行菲茨帕特里克皺紋量表（FWCS）評(píng)分；研究參與者對(duì)美容效果滿意度進(jìn)行評(píng)價(jià)；采用客觀的且被認(rèn)可的計(jì)算機(jī)輔助評(píng)價(jià)方式；對(duì)研究參與者進(jìn)行疼痛評(píng)分（如VAS或NRS）；依據(jù)產(chǎn)品特性而制6T/CGCPU030-2024定的其他次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。表2提供了菲茨帕特里克皺紋分級(jí)系統(tǒng)使用的示例。表2菲茨帕特里克皺紋分級(jí)系統(tǒng)分類皺紋評(píng)分彈性等級(jí)Ⅰ細(xì)皺紋輕微（細(xì)微紋理變化，皮膚線條微妙突出）Ⅱ細(xì)到中等深度的皺紋、中等數(shù)量的皺紋4-6分中度（明顯的彈力組織變性【直接照射下透明黃色的個(gè)別丘疹】和色素異常）Ⅲ細(xì)到深的皺紋，無數(shù)的皺紋，有或無多余的皮膚褶皺7-9分色增厚、顏色蒼白】接近或符合菱形皮膚）設(shè)備性能評(píng)價(jià)對(duì)試驗(yàn)器械和對(duì)照器械在試驗(yàn)使用期間進(jìn)行運(yùn)行穩(wěn)定性、可操作、使用性評(píng)價(jià)：——運(yùn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)由研究者對(duì)設(shè)備發(fā)生死機(jī)、卡頓、無法操作等不穩(wěn)定情況導(dǎo)致的不能繼續(xù)開展相關(guān)試驗(yàn)操作進(jìn)行評(píng)價(jià)；——可操作評(píng)價(jià)由研究者對(duì)不因設(shè)備操作系統(tǒng)異常導(dǎo)致的不能繼續(xù)開展相關(guān)試驗(yàn)操作進(jìn)行評(píng)價(jià)；——使用性評(píng)價(jià)由研究者對(duì)設(shè)備整體操控性進(jìn)行評(píng)價(jià)。6.4.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)以不良事件發(fā)生情況、嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況、器械缺陷情況進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。射頻皮膚治療儀使用后可能發(fā)生的不良事件（AE）包括：a)疼痛，是最常見的不良反應(yīng)，但是疼痛在一定程度內(nèi)與療效成正比，調(diào)整治療等級(jí)或停止治療后即可緩解；b)一過性紅斑，大部分24小時(shí)內(nèi)消退；c)水腫，治療后即刻即可出現(xiàn)，一般1-3天可自行消退；d)Ⅱ度燒傷，治療后可觀察到持續(xù)性紅斑，形狀大小與治療頭接觸區(qū)域近似，之后出現(xiàn)清晰的結(jié)痂或小水皰，初始治療后6-7天水皰可消退；e)偶見瘢痕形成，多因治療頭接觸不完全引起，也可因水皰發(fā)生后處理不當(dāng)所致；f)色素沉著，偶見于點(diǎn)陣射頻，與操作能量、密度有關(guān)，通常可以自行恢復(fù)；g)少見有皮下結(jié)節(jié)、血腫，一般治療過程中能量密度設(shè)置過大、未及時(shí)增加適當(dāng)?shù)睦淠z等引起；h)少見有治療區(qū)域皮膚麻木，一般沿著神經(jīng)分布，可自行消退，無需特殊處理；7T/CGCPU030-2024i)暫時(shí)性皮膚凹陷，罕見。皮膚較薄區(qū)域更容易出現(xiàn)，由于治療能量過高，脈沖重復(fù)疊加，深層組織過度加熱導(dǎo)致脂肪萎縮和纖維間隔的過度收縮，一般1-3個(gè)月可自行恢復(fù)；j)脂肪壞死和脂肪萎縮非常罕見，可能是由于在局部過度操作而產(chǎn)生的脂肪液化變性。器械缺陷是試驗(yàn)過程中試驗(yàn)用醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危機(jī)人體健康和生命安全的不合理風(fēng)險(xiǎn)，如：a)標(biāo)簽錯(cuò)誤：生產(chǎn)過程中標(biāo)簽貼錯(cuò)、運(yùn)輸中標(biāo)簽脫落、破損或其他情況導(dǎo)致的標(biāo)簽無法識(shí)別或錯(cuò)誤，但與設(shè)備的性能無關(guān)；b)質(zhì)量問題：由于配件損壞、松動(dòng)、斷電、連接不穩(wěn)、儲(chǔ)存丟失等導(dǎo)致設(shè)備無法正常使用；c)故障：有源設(shè)備部分元件功能失效而導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)功能惡化的事件。注1：根據(jù)故障持續(xù)時(shí)間，分為永久故障、瞬6.4.3安全性事件監(jiān)測(cè)、評(píng)估、記錄與報(bào)告建立安全性事件監(jiān)測(cè)機(jī)制，系統(tǒng)全面地收集與安全性事件相關(guān)的數(shù)據(jù)，申辦者、研究者、倫理委員會(huì)對(duì)報(bào)告的安全性事件進(jìn)行評(píng)估和審查，確保所有安全性事件能夠及時(shí)記錄和報(bào)告。6.5隨訪周期醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期用途設(shè)置合理的隨訪時(shí)間點(diǎn)，并在隨訪時(shí)觀察療效指標(biāo)（如皮膚狀態(tài)的檢查、療效評(píng)估）、收集安全性事件，以評(píng)估射頻皮膚治療儀的治療效果、治療后的長(zhǎng)期效應(yīng)以及潛在的遲發(fā)性副作用。6.6風(fēng)險(xiǎn)防控措施為保護(hù)研究參與者權(quán)益，提高研究質(zhì)量和效率，需制定風(fēng)險(xiǎn)防控措施，包括：a)試驗(yàn)方案經(jīng)過倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)；b)試驗(yàn)開始前向研究參與者詳細(xì)說明試驗(yàn)的目的、過程、可能的風(fēng)險(xiǎn)和收益，確保他們完全知情并簽署知情同意書；c)嚴(yán)格篩選研究參與者，排除有禁忌癥或高風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體；d)參與試驗(yàn)的研究者接受充分的培訓(xùn)，掌握設(shè)備的操作流程和應(yīng)急處理措施；e)治療過程中定期監(jiān)測(cè)研究參與者的安全性事件，及時(shí)評(píng)估治療效果和安全性；f)如有必要進(jìn)行中期審查評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和效果，必要時(shí)調(diào)整試驗(yàn)方案；g)如果有必要設(shè)立獨(dú)立的安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)，以定期評(píng)估安全性數(shù)據(jù)；8T/CGCPU030-2024h)制定應(yīng)急預(yù)案以供出現(xiàn)安全性事件或意外情況時(shí)能迅速采取措施，保護(hù)研究參與者的安全，如停止使用、提供必要的醫(yī)療救治措施和護(hù)理；i)采用合適的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性；j)試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)研究參與者進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪，評(píng)估長(zhǎng)期效果和潛在的副作用。6.7樣本量估算設(shè)計(jì)射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)樣本量時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)參考國家藥品監(jiān)督管理局組織制定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則。樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)假設(shè)檢驗(yàn)（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。此外，還需考慮研究參與者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪/分析時(shí)可能發(fā)生的剔除情況，按照預(yù)估的脫落/失訪/剔除率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。例如某射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)采用已上市批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品作為陽性對(duì)照的非劣效設(shè)計(jì)。結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，研究者既往經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)調(diào)研的結(jié)果，假設(shè)對(duì)照產(chǎn)品治療后第90天使用GAIS量表評(píng)價(jià)的皺紋改善有效率為94%，假設(shè)試驗(yàn)產(chǎn)品療效與對(duì)照產(chǎn)品相當(dāng)，非劣效界值取-10%，采用單側(cè)α=0.025，把握度(1-β)為80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組采用1:1分配，計(jì)算得樣本量需每組89例。考慮到試驗(yàn)期間15%的研究參與者脫落剔除率，則樣本量最終為212例，試驗(yàn)組106例，對(duì)照組106例。計(jì)算公式為：6.8方案設(shè)計(jì)需考慮的實(shí)施要點(diǎn)6.8.1射頻皮膚治療儀的操作與管理為保護(hù)研究參與者安全和確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，需對(duì)設(shè)備的操作進(jìn)行管理，包括：a)規(guī)定設(shè)備運(yùn)行參數(shù)，包括設(shè)備啟動(dòng)/暫停/中止/停止的操作指令、治療運(yùn)行參數(shù)、治療時(shí)間和頻率、射頻參數(shù)；b)試驗(yàn)期間每次使用設(shè)備前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)，以保證治療條件下設(shè)備輸出的功能和性能符合試驗(yàn)方案要求，并記錄校準(zhǔn)情況；c)由專人負(fù)責(zé)射頻皮膚治療儀的管理并進(jìn)行日常維護(hù)，若發(fā)現(xiàn)故障時(shí)應(yīng)有明確的處理流程以及備用設(shè)備和應(yīng)急預(yù)案；d)確定設(shè)備運(yùn)行的環(huán)境溫濕度要求，防止外部條件影響設(shè)備性能或研究參與者的皮膚狀態(tài)；e)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、制造工藝、使用說明等應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證合格，確保產(chǎn)品在試驗(yàn)中的安全性和一致性；9T/CGCPU030-2024f)試驗(yàn)中射頻參數(shù)驗(yàn)證的控制與記錄。6.8.2對(duì)研究者的培訓(xùn)與關(guān)注確保研究者操作設(shè)備的規(guī)范性、提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，確認(rèn)設(shè)計(jì)是否符合設(shè)計(jì)輸入要求，需對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)和關(guān)注的內(nèi)容包括：a)制定射頻皮膚治療儀標(biāo)準(zhǔn)操作手冊(cè)，規(guī)定在預(yù)期用途下研究者的技能范圍；b)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)研究者，包括設(shè)備操作規(guī)范和療效評(píng)估規(guī)范，各研究者經(jīng)培訓(xùn)考核合格后進(jìn)行相關(guān)操作、評(píng)價(jià)；c)確保不同研究者操作和評(píng)估行為規(guī)范的一致和依從性；d)對(duì)于使用方法新穎的射頻皮膚治療儀，應(yīng)標(biāo)記并區(qū)分學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)/外的研究數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析并報(bào)告學(xué)習(xí)曲線斜率對(duì)產(chǎn)品說明書相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求的影響；e)對(duì)射頻皮膚治療儀使用相關(guān)的人為因素進(jìn)行關(guān)注，指導(dǎo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)或使用說明書的制定。6.9偏倚控制在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)階段需綜合多種方法以達(dá)到適宜的混雜控制效果，可選擇的偏倚控制方法如下：——限制，即嚴(yán)格制定參與研究者的入排標(biāo)準(zhǔn)，限制混雜因素變量進(jìn)入試驗(yàn)；——隨機(jī)分組，即使用隨機(jī)分組方法使每個(gè)研究參與者有相同的機(jī)會(huì)進(jìn)入各研究組別；——自身對(duì)照設(shè)計(jì)，即對(duì)比同一研究參與者在治療與非治療期結(jié)局發(fā)生的情況，以判斷治療與結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)；——設(shè)盲，為確保臨床試驗(yàn)客觀性評(píng)價(jià)，盡量采用完整設(shè)盲；當(dāng)試驗(yàn)器械外觀與對(duì)照器械存在明顯不同，試驗(yàn)過程中無法對(duì)研究者和研究參與者設(shè)盲，為避免評(píng)價(jià)偏倚設(shè)計(jì)采取不完整盲法，則應(yīng)盡量對(duì)研究參與者設(shè)盲，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核；——影像數(shù)據(jù)采集，需制定數(shù)據(jù)采集、顯示、存檔和評(píng)估過程的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，統(tǒng)一實(shí)施此標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，控制采集影像圖片（如研究者拍攝時(shí)保持拍攝條件一致，使用同一臺(tái)拍攝設(shè)備，控制光線、距離、位置、研究參與者表情等參數(shù)）；——盲態(tài)評(píng)價(jià)規(guī)范化培訓(xùn)，為保證多個(gè)研究者評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性及可比性，應(yīng)在進(jìn)行盲態(tài)評(píng)價(jià)前進(jìn)行系統(tǒng)完整的培訓(xùn)；——研究參與者培訓(xùn)，因在研究過程中需要對(duì)研究參與者進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)，研究者應(yīng)詳盡的對(duì)研究參與者進(jìn)行培訓(xùn)告知評(píng)價(jià)方式及相關(guān)評(píng)價(jià)意義。6.10特殊考慮因素針對(duì)射頻皮膚治療儀臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)尤應(yīng)關(guān)注研究參與者選擇、方案設(shè)計(jì)整體嚴(yán)謹(jǐn)性、風(fēng)險(xiǎn)防控措施。7設(shè)計(jì)驗(yàn)證T/CGCPU030-2024射頻皮膚治療