中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病

臨床診治進展

海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉建國戚曉昆

髓鞘:包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細胞膜周圍神經(jīng)髓鞘:來源于雪旺細胞中樞神經(jīng)髓鞘:來源于少突膠質(zhì)細胞保護軸索傳導沖動絕緣作用髓鞘組成&生理功能髓鞘的生理功能髓鞘的結(jié)構(gòu)圖破壞的神經(jīng)髓鞘神經(jīng)纖維損傷的髓鞘神經(jīng)細胞正常的神經(jīng)神經(jīng)脫髓鞘示意圖脫髓鞘疾病(demyelinatingdiseases):

一組腦&脊髓髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn)①神經(jīng)纖維髓鞘破壞,病灶呈多發(fā)性、播散性②分布于CNS白質(zhì),沿小靜脈周圍炎癥細胞浸潤③神經(jīng)細胞\軸突&支持組織保持相對完整病理特點脫髓鞘疾病概念中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病總分類正常髓鞘的脫髓鞘病原發(fā)性或特發(fā)性繼發(fā)性多發(fā)性硬化視神經(jīng)脊髓炎同心圓硬化播散性腦脊髓炎其他缺血性卒中CO中毒\有機磷中毒\營養(yǎng)不良電解質(zhì)紊亂：髓鞘中央溶解癥其他因素：腦外傷、腫瘤等髓鞘形成障礙性疾病異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良免疫介導的炎細胞浸潤CNS特發(fā)性炎性脫髓鞘病病因上與自身免疫相關(guān)，病理上以髓鞘脫失及炎癥為主,皮質(zhì)也可受累,軸索損傷也很常見；不同亞型在臨床癥候、影像學上有差異；構(gòu)成一個較為豐富多彩脫髓鞘病的疾病譜。

戚曉昆.中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病的新分類(專論).中華神經(jīng)科雜志,2008,41(2):73-75.重點介紹下面幾點一、臨床孤立綜合征(CIS)二、MS與NMO，NMO腦MRI可否異常？三、瘤樣炎性脫髓鞘病

與腫瘤的鑒別四、胼胝體受累的ADEM特點？六、CNS-IIDD治療進展一、臨床孤立綜合征

clinicalisolatedsyndromes(CIS)

定義：CNS首次發(fā)生的，單時相的，單病灶或多病灶的脫髓鞘病綜合征[1]

MillerD,etal.Clinicallyisolatedsyndromessuggestiveofmultiplesclerosis,partI:naturalhistory,pathogenesis,diagnosis,andprognosis.LancetNeurol，2005;4:281-288一、臨床孤立綜合征2008年MS的專家共識:CIS大致可以分為以下三種情況[2]：⑴孤立的臨床事件，時間和空間均為孤立；⑵孤立臨床事件，時間孤立，而空間上可以多發(fā)；⑶病變在同一部位反復(fù)出現(xiàn)，如復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(同側(cè))，這樣，雖然空間上是孤立的，但時間上可為多次。

MillerDH,etal.Differentialdiagnosisofsuspectedmultiplesclerosis:aconsensusapproach.Mult

Scler2008,14:1157-1174.一、臨床孤立綜合征

以視神經(jīng)炎首發(fā)CIS的預(yù)后

OpticNeuritisIncreasedrisk[MS]Decreasedrisk[MS]年青的成人女性單側(cè)受累疼痛視盤正常兒童男性雙側(cè)受累無疼痛嚴重視盤水腫ThrowerBW.Neurology,2007,68(suppl4):s12-s15一、臨床孤立綜合征

以橫貫性脊髓炎首發(fā)CIS的預(yù)后

TransversemyelitisIncreasedrisk[MS]Decreasedrisk[MS]不全橫貫性癥狀不對稱脊髓病灶小無水腫完全橫貫性癥狀對稱多節(jié)段的水腫ThrowerBW.Neurology,2007,68(suppl4):s12-s1519952006LFBStain:biopsyfromspinalcordF41歲,三月前頭痛起病,后雙肩痛癢,漸雙手麻痛無力進行性加重3月.有胸部束帶感,雙手肌力4級,有雙手痛覺減退,大便干,行手術(shù)診療.后無力加重,后又行外放療及激素治療.0perationT2T1+cLFBT2治療1個半月后T1+cT1+cCTFLAIRT2DWIF25y:左側(cè)肢體麻木半月，肌力正常，左痛覺減退。beforetreatmentHECD68HELFB治療后1年的MRI復(fù)查T2T2FLAIR二、MS與NMO的臨床差異ClinicaldifferencebetweenMSandNMO1.MS定義JeanMartinCharcot是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，可能與遺傳、環(huán)境因素、病毒感染及自身免疫等相關(guān)，最終導致CNS髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細胞損傷，軸突及神經(jīng)細胞也可部分受損。MS具有時間多發(fā)和空間多病灶的特點。二、MS與NMO的臨床差異2010MSIF統(tǒng)計：

全球多發(fā)性硬化患者約250萬MSIF(MultipleSclerosisInternationalFederation)多發(fā)性硬化國際聯(lián)盟2121中國MS雖然發(fā)病率低，但是面對較大的人口基數(shù)，治療MS仍然是一個緊迫的問題中國MS患病總?cè)藬?shù)MSIFwebsite,2010按照中國MS患病率5/10萬計算，患病人數(shù)不止2，50002.MS的臨床分型及臨床特點

臨床特點在復(fù)發(fā)緩解階段以后，不能完全緩解并留下部分后遺癥，疾病逐漸緩慢加重。RRMS患者約50%在10年內(nèi)或80%在20年內(nèi)轉(zhuǎn)為此型繼發(fā)進展型

臨床特點最常見類型(最初80％),為明顯復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。多數(shù)在5~15年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镾PMS復(fù)發(fā)-緩解型RRMS臨床特點少見類型,約10%~15％最初為本型，臨床沒有緩解復(fù)發(fā)過程，疾病呈緩慢進行性加重，并且病程大于一年原發(fā)漸進型

PPMSSPMSPRMS臨床特點進展復(fù)發(fā)型

少見病程類型，約5%~10％為本類型，疾病始終呈緩慢進行性加重，病程中偶有少數(shù)緩解復(fù)發(fā)過程3.MS病因在患者血清和腦脊液中可檢測到多種病毒抗體的滴度升高

MS的發(fā)病率與地理緯度和氣候有關(guān)，大致是越遠離赤道，其發(fā)病率越高。MS有一定程度的家族聚集傾向，患者的一級親屬患病機率比一般人群高12-15倍。

MS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認為是直接針對髓鞘抗原的免疫反應(yīng)所致

病毒感染

自身免疫反應(yīng)

遺傳因素

環(huán)境因素

多發(fā)性硬化：中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病4.MS自然病程及相應(yīng)病理生理變化

5.MS認知障礙表現(xiàn)形式事件記憶工作記憶信息處理速度執(zhí)行功能注意力下降。言語正常空間定向力正常視覺辨別正常信息處理速度工作記憶學習能力GainottiG,etal.Measuresofcognitiveandenotionalchangesinmultiplesclerosisandunderlyingmodelsofbraindysfunction.JNeurol

sci,2006,245:15-201.臨床方面NMOMS發(fā)病年齡(中位數(shù))男:女比例35-401：4(7-9)291：2起病形式預(yù)后復(fù)發(fā)情況EDSS達6分時間五年內(nèi)致殘情況相對更急聚相對較MS為差;早期復(fù)發(fā)頻繁:1年55%;2年78%;５年90%7年50%不能獨立行走,至少一眼視力喪失相對較緩和相對要好9.4年臨床特征視神經(jīng)炎脊髓炎大腦或腦干較重/恢復(fù)差有時雙側(cè),同時受累常雙側(cè)，較對稱少累及不重/恢復(fù)好很少雙側(cè)及同時受累常單側(cè)，多不對稱常累及二、MS與NMO的臨床差異2.影像方面NMOMSMRI

大腦脊髓：急性病變

脊髓：慢性病變發(fā)病時正常，或無特異性病灶；不符合MS診斷標準的非特異性表現(xiàn)。脊髓腫脹病灶≧3個椎體脊髓中央常局灶性萎縮發(fā)病時異常典型MS病灶逐漸增多脊髓很少腫脹病灶≦2個椎體脊髓周邊不常見局灶性萎縮二、MS與NMO的臨床差異WingerchukDM,etal.Theclinicalcourseofneuromyelitis

optica(Devic’ssyndrome).Neurology1999,53:1107-1114WingerchukDM,etal.Neuromyelitis

optica:clinicalpredictorsofarelapsingcourseandsurvival.Neurology2003,60:848-8533.免疫檢查方面NMOMSCSF

細胞數(shù)細胞種類寡克隆區(qū)帶細胞成分多數(shù)中性粒>5個/mm31/3>50WBC/mm3有時為中性粒27%,易消失中性粒及嗜酸細胞少有中性粒>5個/mm3極少>50WBC/mm3淋巴細胞97%,持續(xù)存在少有嗜酸細胞相關(guān)的自身免疫疾病臨床疾病血清免疫學檢查極少常見，多種自身抗體不常見，除甲功減退少見,常為1種自身抗體血清NMO-IgG陽性陽性率極高陽性率極低組織病理空洞,壞死,急性軸突損傷。少突膠質(zhì)細胞丟失明顯,嗜酸粒細胞及中性粒浸潤.血管壁增厚纖維化,透明樣變,血管增生.很少有嗜酸粒及中性粒Ig及激活的補體很少像NMO在血管周圍,而分布在病灶邊緣和少突膠質(zhì)細胞上.二、MS與NMO的臨床差異BergamaschiR,etal.MultScler,2004,10:2-4Lucchinetti

CF,etal.Brain,2002,125:1450-1461McDonald之MS標準中MRI的標準(2005)MRI顯示的空間多發(fā)診斷標準

以下4項中具備3項(1)1個普通Gd增強病灶或9個T2高信號灶；(2)至少1個天幕下病灶；(3)至少1個近皮層病灶；(4)至少3個腦室周圍病灶.McDonald之MS標準中MRI的標準(2010)MRI顯示的空間多發(fā)診斷標準

以下4項中具備2項(1)至少1個脊髓病灶(2)至少1個天幕下病灶；(3)至少1個近皮層病灶；(4)至少1個腦室周圍病灶；PolmanCH,ReingoldSC,BanwellB,etal.DiagnosticCriteriaforMultipleSclerosis:2010RevisionstotheMcDonaldCriteria.AnnNeurol,2011,69:292–302.MRI對于MS病灶時間多發(fā)的標準(2005)1.如果本次未見增強病灶,而以后隨訪發(fā)現(xiàn)1個新T2或增強病灶。2.≥3個月進行第2次MRI,顯示有新增強病灶或T2病灶。MRI對于MS病灶時間多發(fā)的標準(2010)1.只要與基線MRI相比，隨訪的MRI有新的T2病灶或釓增強病灶；2.或者只要無癥狀釓增強病灶與非增強病灶同時存在

PolmanCH,ReingoldSC,BanwellB,etal.DiagnosticCriteriaforMultipleSclerosis:2010RevisionstotheMcDonaldCriteria.AnnNeurol,2011,69:292–302.ANNNEUROL2011;69:292–302McDonald標準(2005)發(fā)作病灶 其它MS診斷證據(jù) 是否診斷次數(shù) 個數(shù) 空間多發(fā)時間多發(fā)MS

≥2≥2

不需要 不需要是*≥21 MRI顯示空間的多發(fā)；不需要是 或兩個及兩個以上與

MS臨床表現(xiàn)一致的MRI

病變加陽性的CSF表現(xiàn)

或再一次不同部位的發(fā)作

1 ≥2 不需要 MRI顯示時間多發(fā)是

或第2次臨床發(fā)作

1 1

MRI顯示空間的多發(fā)，或MRI顯示時間的多發(fā)是 兩個或兩個以上與MS或第2次臨床發(fā)作

臨床表現(xiàn)一致的MRI病變

加陽性的CSF表現(xiàn)Polman,etal標準(2010)[AnnNeurol,2011,69:292-302]發(fā)作 病灶 其它MS診斷證據(jù)是否診斷次數(shù) 個數(shù) MRI空間多發(fā)MRI時間多發(fā)MS

≥2≥2

不需要 不需要是*或1與以前發(fā)作相關(guān)是≥21需要不需要是

≥1個T2,同時至少4個部位中有2個有病灶*;

或再一次不同部位的發(fā)作

1 ≥2 不需要需要是

同時存在無癥狀增強及不增強病灶;

或隨訪中有新T2和/或增強病灶;

或有第二次臨床發(fā)作

1 1

需要

需要是

≥1個T2,同時至少4個同時存在無癥狀增強部位中有2個有病灶*;及不增強病灶;

或再一次不同部位的發(fā)或隨訪中有新T2和/或

增強病灶;

或第二次臨床發(fā)作隱襲的PPMS病程1年,至少下列3條中有2條

1.≥1個T2腦病灶(3個部位)2.≥2個T2脊髓病灶

3.陽性CSF(OCB)IgG合成率↑NMO診斷標準(2006)

WingerchukDM,etal.Riviseddiagnosticcriteriaforneuromyelitisoptica.Neurology,2006,66:1466-1467.

必要條件：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎；主要支持條件：①發(fā)病時頭顱MRI正常或不符合MS影像診斷標準②脊髓MRI有≥3個椎體異常的T2信號；③血清NMO-IgG抗體陽性

[水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)]

視神經(jīng)脊髓炎不再是多發(fā)性硬化的一個亞型!NMOMSP值發(fā)病年齡30.635.5P>0.05女:男比例4.41.4P<0.05視力損傷90.9%38.1%P<0.01視力恢復(fù)差50.0%7.1%P<0.001智能減退13.0%38.5%P<0.05OB陽性率37.5%61.5%P<0.05脊髓節(jié)段數(shù)6.62.2P<0.01脊髓腫脹52%15%P<0.01脊髓病灶1.22.0P<0.01劉建國,戚曉昆等.多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎臨床對比研究.中華內(nèi)科雜志,2010,49(2):111-114.我們的資料:NMO與MS臨床,影像對比研究NMO頭顱MRI影像學特點本組頭顱MRI32例

19例陽性(59.4%)BichuettiD41例28例陽性(68.3%)好發(fā)部位依次為：腦干、側(cè)腦室周圍、皮層下白質(zhì)三腦室周圍受累以及腦干被蓋導水管周圍病灶在MS未見類似影像。腦內(nèi)病灶不符合MS-2005影像標準三、瘤樣炎性脫髓鞘病引言瘤樣炎性脫髓鞘病TIDDtumor-likeinflammatorydemyelinatingdiseases腫瘤樣脫髓鞘病TDLs

tumefactive

demyelinatinglesion炎性脫髓鞘假瘤IDPTinflammatorydemyelinating

pseudotumor臨床診斷：易誤診，金標準是病理，臨床及影像學有特點。TIDD(瘤樣炎性脫髓鞘病)

概念：也稱為炎性脫髓鞘假瘤。1.腦影像學：像腫瘤一樣,有明顯占位效應(yīng)和增強反應(yīng)；2.臨床表現(xiàn)：與腦腫瘤難以分辨；3.手術(shù)病理：非腫瘤脫髓鞘改變。4.根據(jù)部位:腦型TIDD和脊髓型TIDD。

TIDD的特點起病相對較緩慢：亞急性，慢性，急性多為單時相病程，極少數(shù)可復(fù)發(fā)臨床表現(xiàn)相對于影像而言顯得較輕影像上病灶可以孤立或多發(fā)，病灶可有較顯著的腫瘤樣的占位效應(yīng)有時個別TIDD局部病理或細胞形態(tài)特殊也易與腫瘤相混淆，也有的彌漫膠質(zhì)瘤病早期病理改變不典型誤診為脫髓鞘。

TIDD為特殊類型的脫髓鞘病，雖與腫瘤相似，但其病灶以雙側(cè)、多發(fā)為多見,病灶且彼此孤立，CT為低密度，MRI增強多呈開環(huán)征或閉環(huán)形強化；若CT高密度基本可除外TIDD。腦脊液OCB及MBP檢查對TIDD診斷有價值。DifferentiationbetweenTIDDandglioma

TIDD

Glioma

MBPinCSF↑↑↑NormalCTsingnalMRIexamLowLoworhigh

DWI

signalHighLoworhigh

Gd-DTPACircleoropen-ringenhancementNoenhancementormorecentralenhancementLesionnumberandposition

S,Multi,refertosubcortexandcortex,lesionsdisconnectedS,Multi,diffused,mainlyinwhitematter,lesionmoreconnected我們通過對20例TIDD、32例腦膠質(zhì)瘤、6例PCNSL頭顱CT特點進行對比分析：

三組頭顱CT病灶密度比較類別TIDDN=20膠質(zhì)瘤N=32PCNSLN=6高密度014(43.8%)5(83.3%)等密度09(28.1%)1(16.7%)低密度209(28.1%)0典型病例（略）頭顱CT顯示高或等密度病灶為腦膠質(zhì)瘤及PCNSL等腦腫瘤與TIDD的重要影像學鑒別點。高級別膠質(zhì)瘤較低級別的更易出現(xiàn)頭顱CT高密度征KimDS,etal.Distinguishingtumefactivedemyelinatinglesionsfromgliomaorcentralnervoussystemlymphoma:addedvalueofunenhancedCTcomparedwithconventionalcontrast-enhancedMRimaging.Radiology,2009,251(2):467-475.結(jié)論結(jié)論腦腫瘤頭顱CT高密度征大致有四種形態(tài)，其中，以中心密度較高而周邊較淡型最為多見。有些病灶雖為等或略低密度，但周邊可見高密度環(huán)，對腦腫瘤仍有提示意義。結(jié)論總之，若CT顯示占位病變?yōu)楦呙芏然?和顯著強化，在除外腦出血、腦膿腫等相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上，應(yīng)首先考慮腦膠質(zhì)瘤或PCNSL等，且級別在WHO分級Ⅲ級以上，并可基本除外TIDD。

四、累及胼胝體的急性播散性腦脊髓炎臨床影像特點前言ADEM

為CNS炎性脫髓鞘疾病，臨床癥候復(fù)雜，多與感染或疫苗接種有關(guān)。常累及CNS廣泛白質(zhì)，但胼胝體受累卻較少報道，故胼胝體受累的ADEM極易被誤診為病毒性腦炎等顱內(nèi)感染性疾病。本研究總結(jié)胼胝體受累的ADEM的臨床、影像特點，以提高臨床甄別能力。對2010-2012年12例胼胝體受累的ADEM的臨床、影像學資料，進行回顧性分析。

男性9例，女性3例，平均年齡31.1±13.6歲，10-54歲納入標準急性或亞急性起病。臨床出現(xiàn)多部位神經(jīng)組織受累癥候，并符合ADEM臨床特點。MRI示胼胝體病灶。既往無破壞性白質(zhì)病變或脫髓鞘疾病病史的證據(jù)，不能用其他疾病解釋。大劑量激素沖擊治療病情顯著好轉(zhuǎn)。

病變部位6例腦內(nèi)僅胼胝體受累(均累及雙側(cè)胼胝體，其中2例合并脊髓受累）合并腦干、小腦受累各4例；脊髓受累6例。

影像學特點頭顱：T2呈高信號，但顯示模糊，DWI,T2FLAIR顯示更清楚；6例行增強MRI，4例可見強化。脊髓：6例患者出現(xiàn)脊髓病灶，且累及4-8個節(jié)段，病灶多發(fā)且不連續(xù)，僅2例呈少許細線狀強化。典型病例（略）五結(jié)論-1本病成年男性可能好發(fā)，兒童相對較少，并以發(fā)熱、頭痛、譫妄、嗜睡、記憶力下降、行走不穩(wěn)、排尿障礙為主要特點。影像學病灶可顱內(nèi)多發(fā)，也可僅見于胼胝體，以胼胝體壓部多見。五結(jié)論-2頭顱MRI多呈片狀長T2信號，DWI與T2FLAIR的陽性率更高，若合并多個病灶多同時強化或均不強化。腦脊液化驗可呈現(xiàn)顱內(nèi)感染性疾病樣特點，極易誤診為病毒性腦炎或結(jié)核性腦膜腦炎。總結(jié)胼胝體受累的ADEM值得關(guān)注，臨床極易誤診為顱內(nèi)感染性疾病，激素治療，往往可獲很好的療效。五、CNS脫髓鞘病治療進展一、MS的急性期治療1、糖皮質(zhì)激素

（具有循證醫(yī)學證據(jù)的治療藥物）治療原則

大劑量，短療程,不主張小劑量長時間適用于MS的糖皮質(zhì)激素

甲基強的松龍激素治療的方法1克（VD3-4h/d)--3d后劑量減半;一般28天減完；

如果第1次大劑量3天或5天緩解不滿意，過3天或5天后可以再用一次1g/天，用3－5天。一、MS的急性期治療糖皮質(zhì)激素治療MS的特點總體有效率較高急性發(fā)作明顯時用激素效果較好，發(fā)作不明顯效果反而不明顯短期療效基本認可長期療效不肯定長期應(yīng)用副作用增多，不主張對MS患者長期應(yīng)用激素大部分副反應(yīng)如電解質(zhì)的紊亂，血糖、血壓、血脂異常等可以預(yù)防大劑量激素引起的心率失常，目前仍然沒有有效的預(yù)防的方法須預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松，導致股骨頭壞死，嚴重骨折等并發(fā)癥。一、MS的急性期治療2、血漿置換（臨床常用方法）

MS的療效不肯定，一般不作為急性期的首選治療，僅在沒有其它方法時作為一個可以選擇的治療手段。3、靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIG)

總體療效仍不明確，僅作為一個可選擇的治療手段;

沒有充足的證據(jù)證實長期治療對患者有益。一、MS的急性期治療4、對癥治療

①疼痛

卡馬西平、安定類藥等，對比較劇