第四章生物電子等排體原理

在新藥設計中應用1/36第一節概論一、生物電子等排體概念

狹義電子等排體概念——原子數及電子總數均相等，而且電子排布狀態也相同不一樣分子或原子團。按照這種定義，只有少數分子或原子團滿足該條件——N2--CO、N2O-CO2、CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。

廣義電子等排體概念——含有相同價電子數不一樣分子或原子團，而不論其電子總數是否相同。這么一來，電子等排體數量就大大增加了，周期表中相鄰原子團或分子之間相差一個氫就成為了電子等排體，同簇原子也是電子等排體。

2/36二、電子等排體之間性質差異1、按照廣義電子等排體概念，F、Cl、Br、I為一個系列電子等排體；X（鹵素）、OH、NH2、CH3為一個系列電子等排體；苯、吡啶、噻酚、呋喃為一個系列電子等排體；2、電子等排體理化性質是相近，因而在藥品設計中，以一個電子等排體代替另一個電子等排體，常得到含有相近或相拮抗生物活性。利用這一規律設計新藥道理稱為新藥設計中生物電子等排體原理。3、因為電子等排體在極性方面存在一定差異，所以利用電子等排體進行新藥設計，能夠改變藥品親水親脂平衡，當用含N原子團代替其它基團時，能夠利用它能形成鹽特征，將藥品變為鹽，從而提升其水溶性，有利于得到新制劑。3/36第二節生物電子等排體要求

即使電子等排體理化性質近似，但它們在電性、體積和極性等方面存在一定差異。因而在利用生物電子等排體進行藥品設計時，不但要注意普通電子等排體性質，即以一個電子等排體代替另一個電子等排體時，二者理化性質相近一方，同時要注意二者在極性、電性、立體化學方面差異。比如，在一個藥品中含有-CH3基團，當用-NH2代替時，可能會引入不對稱原因，使其連接碳成為手性原子。再如，當用碘代替氫時，二者體積相差懸殊，全部這些原因，都有可能對所設計新藥生物活性產生影響。4/36

Friedman于1951年引用了生物電子等排體術語，認為生物電子等排體不但應含有相同價電子數，而且在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構象、電子分布（極化度、誘導效應、共軛效應、電荷、偶極等）、脂水分布、pKa、化學反應性（代謝相同性）和氫鍵形成能力等方面相同性。在利用電子等排體進行新藥設計時，上面各種條件并非全部滿足，只要求在一些主要參數上近似。

若兩個電子等排體含有相近脂水分布系數，就稱為等疏水性等排體；若二者含有相近電性效應參數，則稱為等電性等排體；含有相近立體效應參數稱為等立體性等排體。5/36因為電子等排體電性、疏水性、立體效應等參數對其生物活性有較大影響，因而在進行新藥設計時應盡可能選擇這三者近似取代基-----三參數近似標準。取代發生后，很可能影響到藥品分子構型改變，因為立體原因對生物活性影響也非常大。構型改變不但影響到藥品分子中兩個極性基團距離（原子間距離對生物活性影響），而且還影響到藥品分子是否與受體在空間分布上匹配問題。6/36

Burger等將生物電子等排體分為兩種類型：一、經典生物電子等排體一價原子或基團、二價原子或基團、三價原子或基團、四取代原子、環系等價體二、非經典生物電子等排體可交換基團、環與非環交換7/36能夠交換生物電子等排體：

8/369/36第三節經典生物電子等排體在新藥設計中應用

生物電子等排體概念在新藥設計中應用，是指用一個電子等排體取代原來藥品中對應基團，后面將講到利用電子等排體取代生物代謝物中基團，從而直接得到新藥例子。依然按照Burger分類來講述。一、一價原子或基團取代兒茶酚胺類酚羥基被烷基磺酰胺電子等排體取代，得到化合物中，有含有激動劑活性，有含有拮抗劑活性。以下面兩個化合物。10/36它們pKa分別為9.6和9.1，而且烷基磺酰胺基和酚羥基與受體部位相匹配，二者都能在腎上腺能受體引入反應，活性相當。11/36下面丁磺酰脲生物電子等排體，也含有相同生物活性，不過，因為甲基和氯比氨基更穩定，所以含有更長生物半衰期，并降低了毒性。12/3613/36二、二價原子或基團之間交換二價原子或基團主要為O、S、NH、CH2等，它們鍵角相近，在111度左右。當這些原子或基團進行交換時，所形成化合物空間分布也相同。比如，普魯卡因和普魯卡因酰胺，作為局部麻醉藥，它們結構與功效相關性。普魯卡因活性比普魯卡因酰胺強，這是因為前者對活性要求偶極化特點更為顯著，而普魯卡因酰胺中羰基與氨基之間共振，使得C=O極化度降低。不過，普魯卡因酰胺是一個主要抗心律失常藥品，與其不受催化普魯卡因水解酯酶影響，因而穩定性顯著增加相關。14/36

酯和酰胺電子等排性也能夠解釋含有抗菌、抗錐蟲和抗腫瘤活性藥品嘌呤霉素作用模型。嘌呤霉素經過干擾轉運核糖核酸利用而抑制核糖體中蛋白質合成。該霉素是一個咯氨酸-tRNA末端酰胺類似物，代替后者被mRNA接收，這么就阻斷了蛋白質多肽鏈序列形成。15/36

在系列設計中，應用生物電子等排體交換進行新藥設計有許多成功例子。比如，H1受體拮抗劑抗組胺藥——二苯烴胺，最初用-NH-代替-O-后，即使進行了廣泛修飾，得到了兩個藥品，但活性不高，以后在亞胺氮上加上一個苯環，得到了強效抗組胺藥安體根和新安體根。一樣，抗膽堿類解痙藥三環酯基，經過-CH2-與-O-之間交換，也得到了成功。丁咪胺側鏈-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于對改進H2抗組胺活性所要求電子和構象效應。同時，對硫胺部分深入采取電子等排體進行修飾，由甲咪硫胺變為胍，得到了西咪替丁。16/3617/36

下面幾個例子也一樣說明了-S-、-N-、-CH2CH2-、=C=之間也含有電子等排體特點。18/36

除了上面講到鏈狀化合物和三環化合物之間電子等排體交換外，對于芳環而言，將苯環中一個或兩個位置用電子等排體取代，使其變為雜環，在新藥設計中成功率非常之高，也是十分主要。而且這種取代，往往能增加藥品作用強度。當前，在青霉素、頭孢菌素氨基側鏈中常含有氨噻肟基，就是這么道理。19/36三、三價原子或基團交換三價基團為=CH-、=N-，這在新藥設計中最慣用到一個電子等排體，主要是苯環與吡啶環之間交換或取代。因為吡啶環為缺電子體，使氮原子能夠形成氫鍵，這種親水性增加，增加了藥品與受體之間親和力，因而使生物活性顯著增加。氮原子取代碳原子，有效地改進了三環類抗組胺藥品和安定鎮靜藥活性。以下兩個藥品與母體氯丙嗪相比，催眠和錐體外系副作用大大降低。20/36

用=C-取代=N-，然后再變為=C=，在新藥設計中也有應用，以以下藥品。第3個藥品含有極好抗炎作用，但有嚴重胃腸道刺激作用，將其母核進行修飾得到第2個化合物也有極強抗炎作用，氟原子存在增強了療效，而對亞甲砜基則增加溶解性，改進藥品動力學性質，其甲巰基代謝物為一潛在前列腺素合成酶抑制劑，反抗炎活性有顯著作用。21/36

組胺H2拮抗劑研究中也廣泛地進行了咪唑環電子等排體修飾，從而得到了以下兩個藥品。它們與母體化合物活性相比，增加了5~17倍。生物利用度高達90~100%。同時降低了母體副作用。22/36第四節非經典生物電子等排體

在新藥設計中應用

非經典生物電子等排體在新藥設計中也有一定應用，只是人們認識和總結不足，而且這種設計方法，一眼是極難看出來。概況地說，不外乎以下幾個情況：1、基團反轉；2、環系打開和關閉；3、極性相同基團之間交換。23/36一、基團反轉有兩個例子是非常值得注意，一個是二甲哌替啶與哌替啶，另一個是普魯卡因酰胺與利多卡因，它們之間都存在結構反轉情況，而且都是藥品。24/36二、環系打開與關閉環系打開與關閉主要是指含有雜原子化合物進行結構修飾時，可能采取一個伎倆。環打開往往造成化合物極性增加，而環關閉則可能使極性降低，這有利于調整藥品親水親酯平衡。比如，磺胺噻唑衍生物，最初是閉環型，以后將環打開，并用電子等排體-O-取代-S-，得到了控制糖尿病活性很好藥品氨磺丁脲，再將氨基用甲基取代，得到毒副作用更小甲磺丁脲。這些磺胺類藥品作用機制都是促進胰腺胰島素釋放機制。25/3626/36

甾體環（B、C環）打開，也得到了幾個含有生物活性化合物，如從雌二醇開環到己烯雌酚，以及其它與之相關非環化合物，有含有雌甾烷活性。27/36

三環化合物環打開或開環化合物關環在新藥設計中也有較大應用。比如，下面兩個藥品，環打開或關閉后得到化合物，其藥理作用是不一樣。開環化合物為抗抑郁藥品，含有理想情感松弛劑活性；而環閉合后化合物則含有顯著抗膽堿解痙活性。28/36

帶有堿性氨基化合物成環與開環有各種形式，其中菲蔓嗪能夠看做是由麻黃素閉環形式，它抑制食欲、但無麻黃素或苯丙胺中樞興奮活性。將末端N，N-二甲氨基轉化為哌啶環后，減小了叔氮鍵角，能改進堿性基團到陰離子靠近程度。因而在新藥設計中，這種修飾常造成較強生物活性。許多鎮靜劑二甲氨基丙基側鏈變為哌嗪環后，都含有較強抗精神病活性。29/3630/36

丁哌卡因是由利多卡因類似側鏈修飾而得到。因為其親脂性大大增加，使其在第三、第四腰錐注射時產生連續長