干擾素β治療多發(fā)性硬化

北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科謝琰臣

多發(fā)性硬化（MS）是主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病，免疫調(diào)節(jié)治療是治療MS的主要策略。目前經(jīng)美國FDA批準可用于MS治療的藥物有五種：1、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和糖皮質(zhì)激素（1978年）；2、干擾素-β（Betaferon,1993年;Avonex,1996年；Rebif，1997年）；3、Glatirameracetate（醋酸格拉默,Copaxone，1997年）；4、Mitoxantrone（米托蒽醌,2000年）；5、Natalizumab（那他珠單抗,Tysabri，2004）。

鑒于IFNβ已經(jīng)成為治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）的首選藥物之一并開始應(yīng)用于國內(nèi)患者，我們需要了解不同類型IFNβ有何區(qū)別？

IFNβ治療MS的機制？IFNβ治療MS的療效及副作用？除了治療RRMS以外，IFNβ對繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS）等其他類型的MS是否有效？IFNβ治療MS的最佳時機和治療時間各是多少？既然研究證明IFNβ治療MS呈明顯的劑量依賴性，我們能否用更大量多次使用IFNβ以獲得更好的療效？1IFNβ及其不同類型

Avonex和RebifBetaferon/Betaseron

2IFNβ治療MS的作用機制2IFNβ治療MS的作用機制-12IFNβ治療MS的作用機制-22IFNβ治療MS的作用機制-33IFNβ治療MS的療效

3.1療效判斷標(biāo)準

MS的療效評價包括臨床和影像學(xué)兩方面。臨床指標(biāo)：復(fù)發(fā)率、緩解期時間、用藥后前兩次復(fù)發(fā)的間隔時間、殘疾程度和生活質(zhì)量等；其中殘疾程度通常采用擴展殘疾狀況評分（EDSS）進行評估。影像學(xué)（MRI改變）：T2加權(quán)像上新病灶、原有病灶變化、病灶總?cè)莘e和增強病灶等；前三個指標(biāo)可反映病變的進展，而后一個指標(biāo)則反映血腦屏障的破壞，提示疾病的活動性。研究表明，MRI改變是最為敏感的觀察指標(biāo)，復(fù)發(fā)率和緩解期時間等其次，而EDSS評分最不敏感，IFNβ治療2-3年后才能見到差異。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.1IFNβ治療RRMS

Betaferon/Betaseron治療RRMS：

第一個IFNβ治療RRMS的大樣本多中心Ⅲ期RCT研究：IFNβ-1b治療RRMS的療效觀察。包括372名RRMS患者；要求：患者復(fù)發(fā)>2次/近2年，并且EDSS評分低于5.5分；分組：安慰劑、低劑量（50μg＝1.6MIU）和高劑量（250μg＝8MIU）IFNβ-1b

Qod

ih；研究設(shè)計觀察2年，但部分雙盲觀察持續(xù)了5.5年。

IFNBMultipleSclerosisStudyGroup,UniversityofBritishColumbiaMS/MRIAnalysisGroup.Interferonbeta-1binthetreatmentofmultiplesclerosis:finaloutcomeoftherandomizedcontrolledtrial[J].Neurology,1995,45(7):1277-1285.結(jié)果1：對復(fù)發(fā)率的影響TheIFN?MSStudyGroup,Neurology1995;45:1277-33%-28%-28%-24%-30%00.511.51year2years3years4years5years18%23%36%010203040p=0.007Proportionofrelapse-freepatientsplacebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)BetaferonPlacebo

IFNB-1b8MIU(IFNBMSStudyGroupNeurol1995)結(jié)果2：EDSS評分增長低于1分的患者百分數(shù)治療3年時，三組EDSS評分都有增長，增長小于1分的患者比例分別為：250μg治療組65％、50μg治療組53％、安慰劑組54％；

結(jié)果3：對病灶容積的影響

-10-5051015202530351year2years3years4years5years%placebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)Betaferon影像學(xué)研究表明，安慰劑組和50μg治療組在MRIT2像中病灶明顯增加，而250μg治療組則無明顯變化。

Avonex治療RRMS：包括301名RRMS患者，要求:復(fù)發(fā)>2次/近3年，并且EDSS評分在1到3.5分；分組：安慰劑和Avonex治療（30μg＝6MIU）imQw。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：復(fù)發(fā)率：第一年內(nèi)兩組復(fù)發(fā)率無差異，但第二年時治療組能明顯降低復(fù)發(fā)率達32％；EDSS評分：顯示治療組能推遲患者病情進展達37％。影像學(xué)顯示：到2年時治療組的活動病灶明顯減少。結(jié)果提示每周一次應(yīng)用Avonex治療RRMS有效，但起效緩慢。

JocobsLD,CookfairDL,RudickRA,etal.Intramuscularinterferonbeta-1afordiseaseprogressioninrelapsingmultiplesclerosis[J].AnnNeurol,1996,39(3):285-294.Rebif治療RRMS

IFNβ-1a皮下注射預(yù)防MS復(fù)發(fā)和殘疾的研究（PRISMS）目前已經(jīng)完成的IFNβ治療MS最大樣本臨床研究，包括560名患者，要求：復(fù)發(fā)>2次/近2年，并且EDSS評分低于5分；分別給予三組患者安慰劑、低劑量（22μg=6MIU）和高劑量（44μg=12MIU）Rebif

每周3次ih，隨訪2年。PRISMS(PreventionofRelapsesandDisabilitybyInterferonbeta-1aSubcutaneouslyinMultipleSclerosis)StudyGroup.Randomiseddoubleblindplacebo-controlledstudyofinterferonbeta-1ainrelapsing/remittingmultiplesclerosis[J].Lancet,1998,352(9139):1498-1504.

IFNβ-1a治療RRMS結(jié)果結(jié)果：兩種劑量治療組均能明顯降低MS復(fù)發(fā)率；兩種劑量治療組均能使明顯推遲患者殘疾加重；影像學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，到第二年時，兩種劑量治療組均能減少活動病灶，同時能使患者病灶容積減少。

研究結(jié)果提示：Rebif治療RRMS有效，并且療效有明顯的劑量依賴性。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.1IFNβ治療RRMS總的結(jié)論：Betaferon/Betaseron

(EuropeanSPTrialLancet1998352:1491)、Rebif(JacobsetalAnn.Neurol.199639:285)、Avonex(JohnsonetalNeurol.199850:701)均能延緩RRMS疾病進展。

三種IFNβ治療RRMS均有效，并且療效與劑量呈正相關(guān)。3.2.2IFNβ治療SPMS

歐洲關(guān)于IFNβ-1b治療SPMS的研究發(fā)表于1998年；

北美對于IFNβ-1b治療SPMS的研究發(fā)表于2000年。EuropeanStudyGrouponinterferonbeta-1binsecondaryprogressiveMS.Placebo-controlledmulticentrerandomisedtrialofinterferonbeta-1bintreatmentofsecondaryprogressivemultiplesclerosis[J].Lancet,1998,352(9139):1491-1497.McFarlandHFandIFNb-1bSPMStudyGroup.SubcutaneousIFNbeta-1binsecondaryprogressivemultiplesclerosis[M].52ndAnnualMeetingAmericanAcademyofNeurology,SanDiego,2000.結(jié)果1－EDSS:Betaferon?

推遲SPMS病情進展－歐洲01020304050607080901000369121518212427303336time(months)Life-Table-Curve,ITT

IFNb-1b(n=360)

Placebo(n=358)p=0.000812monthsProbabilitywithoutprogression(1EDSSpoint)EUstudy(P=0.0008)NAstudy(P=0.71)EDSS評分結(jié)果：歐洲與北美的比較Betaferon?

:

EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.結(jié)果2－復(fù)發(fā)率：Betaferon?降低SPMS的復(fù)發(fā)率EUstudy00,51PlaceboBetaferon?8MIUMeanannualrelapserateNAstudy00,20,4PlaceboBetaferon?8MIUMeanannualrelapserateP=0.002–31.3%P=0.004–43%EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.結(jié)果3－MRI：Betaferon?治療使患者病灶減少或者增加緩慢*P=0.0001EUstudyT2lesionvolume-8-6-4-2024YearoneYeartwoMedianchangefrombaseline(%)PlaceboBetaferon?8MIU**NAstudyLesionarea024681012PlaceboBetaferon?8MIUBetaferon?5MIU/m2Medianchangefrombaseline(%)**EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.分析Betaferon?治療SPMS兩種結(jié)果不同的原因歐洲Betaferon研究北美Betaferon研究患者人數(shù)718939年齡4147總病程（年）13.114.7SPMS病程(年)3.84最近2年發(fā)病2次以上百分數(shù)70%45%EDSS5.15.1Gd-增強病灶2.61.5結(jié)果提示，IFN-β治療活動期SPMS有效IFNβ-1a治療SPMS的研究歐洲對于IFNβ-1a治療SPMS的研究發(fā)現(xiàn)：IFNβ-1a不能推遲患者疾病進展；但是高劑量IFNβ-1a可以降低患者復(fù)發(fā)率和住院率，延長患者用藥后前兩次復(fù)發(fā)之間的時間，并且使患者糖皮質(zhì)激素的用量降低。另外按性別分組分別進行比較后發(fā)現(xiàn)，IFNβ-1a可以明顯推遲女性患者病情進展。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.2IFNβ治療SPMS總的結(jié)論：

IFNβ-1b治療處于病情活動期的SPMS患者有效。而IFNβ-1a治療女性SPMS患者有效，在男性患者 中療效不肯定。

不同性別之間IFNβ-1a療效不同以及兩種IFNβ對SPMS療效不同的原因不明，考慮可能與不同研究中入組患者病情活動性不同有關(guān)，也不能排除不同藥物的療效確實有差別。

3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征（CIS）

Brex等對于CIS患者進行長達14年的MRI隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)病最初幾年里的病灶變化是患者遠期殘疾程度的重要預(yù)測因素，在這一時期是否用藥干預(yù)也應(yīng)受到重視。

0204060801000>1#AsymptomaticbaselineT2lesions5.3years9.7years14.1years%ofpatientswithCDMS不治療CIS發(fā)展為CDMS的比例

Morrisseyetal.Brain1993;O’Riordanetal.Brain1998,

Brexetal.NewEnglJMed2002

3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征（CIS）3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征MS的早期治療（ETOMS）和控制危險因素的MS患者中Avonex的保護性研究（CHAMPS）研究結(jié)果提示：對于臨床可能的MS和伴有亞臨床病變證據(jù)的CIS應(yīng)該全面檢查、盡早給予IFNβ治療；對于無亞臨床病變證據(jù)的CIS則應(yīng)該長期隨訪。同時應(yīng)該積極尋找CIS發(fā)展為CDMS的預(yù)測指標(biāo)，以做到有的放矢。

3.3IFNβ治療MS的應(yīng)用時機及時間

MS患者的病程1020304050ConversiontoCDMS(%)PlaceboIFN-1a30mcgp=0.00211224360months10.50.60.70.80.90150300450600750Time(days)sincerandomizationProportionwithoutconfirmedCDMSIFN

-1a22mcgPlacebop=0.034應(yīng)用時機－早期治療的依據(jù)

依據(jù)1：療效-減少發(fā)展為CDMS比例

ETOMS(EarlyTreatmentOfMultipleSclerosis)

Comietal.,Lancet2001;357:1576CHAMPS

(ControlledHigh-risk

Subjects

AvonexMultiple

SclerosisPreventionStudy)

Jacobsetal.,NEJM2000;343:898應(yīng)用時機－早期治療的依據(jù)

依據(jù)2：早治可以延緩殘疾程度timeDisabilityRRMSSPMSPermanentdisabilityEarlytreatmentLatetreatmentClinicalthreshold3.3IFNβ治療MS的應(yīng)用時機

1、早期治療可以明顯改善預(yù)后2、治療應(yīng)有選擇性治療的時間－－治療時間與療效關(guān)系TheIFN?MSStudyGroup,Neurology1995;45:1277-33%-28%-28%-24%-30%00.511.51year2years3years4years5years18%23%36%010203040p=0.007Proportionofrelapse-freepatientsplacebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)Betaferon3.3IFNβ治療MS的應(yīng)用時間

一般認為在可以耐受的情況下長時間應(yīng)用。3.4IFNβ治療MS的劑量和頻率如何選擇

問題：IFNβ治療MS是否存在劑量依賴性？總劑量一定的情況下，治療頻次如何選擇？010203040506070Placebo125μg250μg500μgIFN-beta1bpilottrial:24weekstreatmentKnobleretal.J.InterferonRes.1993*In4/6patients,thedosewasreducedto250μgwithinthefirst37days*Betaferon?劑量相關(guān)性研究%ofpatientswithexacerbations結(jié)論：IFNβ治療MS存在劑量依賴性

%InhibitionbyIFN

-1avs

pre-treatmentbaselineIFN-

IL-1

TNF-

010203022μgs.c.

1x/weekIFN

-1a66μgs.c.

1x/weekIFN

-1a22μgs.c.

3x/weekIFN

-1a1x/week1x/week1x/week3x/week3x/week3x/weekRothuizenetal.JNeuroimmunol1999頻次相關(guān)性研究結(jié)論：單純增加IFNβ劑量效果差，多次應(yīng)用效果好結(jié)合劑量和頻次的復(fù)發(fā)率比較結(jié)論：大量多次應(yīng)用IFNβ

療效最好Betaferons.c.50μgqodIFN?-1ai.m.30μg1x/weekIFN?-1as.c.22μg3x/weekIFN?-1as.c.44μg3x/weekBetaferons.c.250μgqod%與安慰劑相比較復(fù)發(fā)率降低的百分率-40-30-20-1003.4IFNβ治療MS的最佳劑量和頻率？IFNB-1b500μg(16MIU)s.c.q.o.d.IFNB-1b250μg(8MIU)s.c.q.o.d.Copaxone?20mgs.c.daily18monthsrecruitment24monthtreatmentRecruitmenttostartQIV2003FinalanalysisQIII2007Double-blindRater-blinded正在進行中的研究－BEYONDBetaferon?

EfficacyYieldingOutcomesofaNewDose正在進行中的研究－BEYONDBEYOND是一個隨機、多中心研究，包括歐洲、美國、加拿大和拉丁美洲的2000余名患者，BEYOND研究將成為最大的IFNβ治療MS的Ⅲ期臨床研究。該研究有2個目的：①比較250μg和500μgIFNβ-1b的療效和安全性；②根據(jù)患者臨床和MRI結(jié)果比較IFNβ-1b和每天應(yīng)用20μgCopaxone的療效。到目前為止，已經(jīng)完成500μg的安全性和耐受性的12周研究，結(jié)果表明患者能夠耐受500μg的劑量，為進一步檢測500μg的療效打下基礎(chǔ)。根據(jù)目前的研究可以認為，可以試用更大劑量IFNβ以取得更好療效，IFNβ治療MS的最佳劑量可能是患者能耐受的最高劑量。

4IFNβ的副作用

IFNβ大多數(shù)副作用比較輕微最常見的副作用：流感樣癥狀，治療初期高劑量組出現(xiàn)流感樣癥狀在發(fā)生率為52％；但是到第1年末發(fā)生率就降低到8％；2、皮下注射部位炎癥反應(yīng)，在治療初期高劑量組出現(xiàn)注射部位反應(yīng)發(fā)生率為80％，到第4至5年時降低到44％到50％；遲發(fā)性副作用：通常在治療后2到6個月出現(xiàn)，包括中性粒細胞增多、貧血、低鈣血癥和心臟毒性等。另外一個比較嚴重的副作用：可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁癥或者原有抑郁癥加重、自殺率增高等，應(yīng)該加用抗抑郁藥或心理治療，必要時停用IFNβ。4IFNβ的副作用－治療流感樣癥狀：Rice等研究發(fā)現(xiàn)，IFNβ劑量遞增或加用布洛芬時患者發(fā)生流感樣癥狀的比例明顯減少。降低患者流感樣癥狀的方法還包括：采取更為靈活的用藥時間（如在睡前注射等）、臨時降低IFNβ用量、口服小劑量類固醇以及應(yīng)用己酮可可堿等方法。注射部位炎癥反應(yīng)：正確的注射方式和采用自動注射器等。其中自動注射器可以使患者發(fā)生注射部位反應(yīng)的發(fā)生率降低61.6%。

5IFNβ中和抗體

由于擔(dān)心針對IFNβ的中和抗體可能會降低其療效，所以學(xué)者對于中和抗體的作用做了廣泛研究和深入探討。應(yīng)用IFNβ-1b時更容易產(chǎn)生中和抗體，北美IFNβ-1b和Avonex研究發(fā)現(xiàn)，中和抗體陽性使患者療效減退，但另有學(xué)者持不同意見。美國神經(jīng)科學(xué)會MS臨床實踐指導(dǎo)委員會針對這一問題的報告為：“這一問題的結(jié)論尚不清楚，并且在臨床上檢測患者IFNβ中和抗體的意義尚不肯定”。

6結(jié)論與展望

綜上所述，目前IFNβ治療MS的文獻顯示：IFNβ治療RRMS療效肯定，已經(jīng)成為治療MS的首選藥物；IFNβ治療活動期SPMS可能有效；相對來說IFNβ是一種安全有效的治療藥物；可以期望使用更大劑量IFNβ以取得更好的療效；進一步尋找IFNβ治療MS的最佳劑量和最佳時機以及探討IFNβ治療其他類型MS的療效非常必要。比較各種IFNβ，1b更容易產(chǎn)生中和抗體，但患者耐受性好于1a。附錄1：美國神經(jīng)病學(xué)會治療與技術(shù)評估分會及

MS臨床操作指南委員會報告

干擾素β

（包括利比和倍泰龍）1、基于多個I級臨床研究，干擾素β被證實可減少MS患者或臨床孤立綜合癥患者的臨床復(fù)發(fā)率。干擾素β對MRI結(jié)果，如T2上病灶負荷有效，有可能延緩病灶的持續(xù)進展。2、對于有發(fā)展為CDMS的高危人群或已經(jīng)是RRMS或SPMS（仍有發(fā)作）的患者推薦使用干擾素β