干擾素β治療多發性硬化

北京友誼醫院神經內科謝琰臣

多發性硬化（MS）是主要以中樞神經系統白質脫髓鞘病變為特點的自身免疫性疾病，免疫調節治療是治療MS的主要策略。目前經美國FDA批準可用于MS治療的藥物有五種：1、促腎上腺皮質激素(ACTH)和糖皮質激素（1978年）；2、干擾素-β（Betaferon,1993年;Avonex,1996年；Rebif，1997年）；3、Glatirameracetate（醋酸格拉默,Copaxone，1997年）；4、Mitoxantrone（米托蒽醌,2000年）；5、Natalizumab（那他珠單抗,Tysabri，2004）。

鑒于IFNβ已經成為治療復發緩解型多發性硬化（RRMS）的首選藥物之一并開始應用于國內患者，我們需要了解不同類型IFNβ有何區別？

IFNβ治療MS的機制？IFNβ治療MS的療效及副作用？除了治療RRMS以外，IFNβ對繼發進展型多發性硬化（SPMS）等其他類型的MS是否有效？IFNβ治療MS的最佳時機和治療時間各是多少？既然研究證明IFNβ治療MS呈明顯的劑量依賴性，我們能否用更大量多次使用IFNβ以獲得更好的療效？1IFNβ及其不同類型

Avonex和RebifBetaferon/Betaseron

2IFNβ治療MS的作用機制2IFNβ治療MS的作用機制-12IFNβ治療MS的作用機制-22IFNβ治療MS的作用機制-33IFNβ治療MS的療效

3.1療效判斷標準

MS的療效評價包括臨床和影像學兩方面。臨床指標：復發率、緩解期時間、用藥后前兩次復發的間隔時間、殘疾程度和生活質量等；其中殘疾程度通常采用擴展殘疾狀況評分（EDSS）進行評估。影像學（MRI改變）：T2加權像上新病灶、原有病灶變化、病灶總容積和增強病灶等；前三個指標可反映病變的進展，而后一個指標則反映血腦屏障的破壞，提示疾病的活動性。研究表明，MRI改變是最為敏感的觀察指標，復發率和緩解期時間等其次，而EDSS評分最不敏感，IFNβ治療2-3年后才能見到差異。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.1IFNβ治療RRMS

Betaferon/Betaseron治療RRMS：

第一個IFNβ治療RRMS的大樣本多中心Ⅲ期RCT研究：IFNβ-1b治療RRMS的療效觀察。包括372名RRMS患者；要求：患者復發>2次/近2年，并且EDSS評分低于5.5分；分組：安慰劑、低劑量（50μg＝1.6MIU）和高劑量（250μg＝8MIU）IFNβ-1b

Qod

ih；研究設計觀察2年，但部分雙盲觀察持續了5.5年。

IFNBMultipleSclerosisStudyGroup,UniversityofBritishColumbiaMS/MRIAnalysisGroup.Interferonbeta-1binthetreatmentofmultiplesclerosis:finaloutcomeoftherandomizedcontrolledtrial[J].Neurology,1995,45(7):1277-1285.結果1：對復發率的影響TheIFN?MSStudyGroup,Neurology1995;45:1277-33%-28%-28%-24%-30%00.511.51year2years3years4years5years18%23%36%010203040p=0.007Proportionofrelapse-freepatientsplacebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)BetaferonPlacebo

IFNB-1b8MIU(IFNBMSStudyGroupNeurol1995)結果2：EDSS評分增長低于1分的患者百分數治療3年時，三組EDSS評分都有增長，增長小于1分的患者比例分別為：250μg治療組65％、50μg治療組53％、安慰劑組54％；

結果3：對病灶容積的影響

-10-5051015202530351year2years3years4years5years%placebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)Betaferon影像學研究表明，安慰劑組和50μg治療組在MRIT2像中病灶明顯增加，而250μg治療組則無明顯變化。

Avonex治療RRMS：包括301名RRMS患者，要求:復發>2次/近3年，并且EDSS評分在1到3.5分；分組：安慰劑和Avonex治療（30μg＝6MIU）imQw。結果發現：復發率：第一年內兩組復發率無差異，但第二年時治療組能明顯降低復發率達32％；EDSS評分：顯示治療組能推遲患者病情進展達37％。影像學顯示：到2年時治療組的活動病灶明顯減少。結果提示每周一次應用Avonex治療RRMS有效，但起效緩慢。

JocobsLD,CookfairDL,RudickRA,etal.Intramuscularinterferonbeta-1afordiseaseprogressioninrelapsingmultiplesclerosis[J].AnnNeurol,1996,39(3):285-294.Rebif治療RRMS

IFNβ-1a皮下注射預防MS復發和殘疾的研究（PRISMS）目前已經完成的IFNβ治療MS最大樣本臨床研究，包括560名患者，要求：復發>2次/近2年，并且EDSS評分低于5分；分別給予三組患者安慰劑、低劑量（22μg=6MIU）和高劑量（44μg=12MIU）Rebif

每周3次ih，隨訪2年。PRISMS(PreventionofRelapsesandDisabilitybyInterferonbeta-1aSubcutaneouslyinMultipleSclerosis)StudyGroup.Randomiseddoubleblindplacebo-controlledstudyofinterferonbeta-1ainrelapsing/remittingmultiplesclerosis[J].Lancet,1998,352(9139):1498-1504.

IFNβ-1a治療RRMS結果結果：兩種劑量治療組均能明顯降低MS復發率；兩種劑量治療組均能使明顯推遲患者殘疾加重；影像學結果發現，到第二年時，兩種劑量治療組均能減少活動病灶，同時能使患者病灶容積減少。

研究結果提示：Rebif治療RRMS有效，并且療效有明顯的劑量依賴性。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.1IFNβ治療RRMS總的結論：Betaferon/Betaseron

(EuropeanSPTrialLancet1998352:1491)、Rebif(JacobsetalAnn.Neurol.199639:285)、Avonex(JohnsonetalNeurol.199850:701)均能延緩RRMS疾病進展。

三種IFNβ治療RRMS均有效，并且療效與劑量呈正相關。3.2.2IFNβ治療SPMS

歐洲關于IFNβ-1b治療SPMS的研究發表于1998年；

北美對于IFNβ-1b治療SPMS的研究發表于2000年。EuropeanStudyGrouponinterferonbeta-1binsecondaryprogressiveMS.Placebo-controlledmulticentrerandomisedtrialofinterferonbeta-1bintreatmentofsecondaryprogressivemultiplesclerosis[J].Lancet,1998,352(9139):1491-1497.McFarlandHFandIFNb-1bSPMStudyGroup.SubcutaneousIFNbeta-1binsecondaryprogressivemultiplesclerosis[M].52ndAnnualMeetingAmericanAcademyofNeurology,SanDiego,2000.結果1－EDSS:Betaferon?

推遲SPMS病情進展－歐洲01020304050607080901000369121518212427303336time(months)Life-Table-Curve,ITT

IFNb-1b(n=360)

Placebo(n=358)p=0.000812monthsProbabilitywithoutprogression(1EDSSpoint)EUstudy(P=0.0008)NAstudy(P=0.71)EDSS評分結果：歐洲與北美的比較Betaferon?

:

EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.結果2－復發率：Betaferon?降低SPMS的復發率EUstudy00,51PlaceboBetaferon?8MIUMeanannualrelapserateNAstudy00,20,4PlaceboBetaferon?8MIUMeanannualrelapserateP=0.002–31.3%P=0.004–43%EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.結果3－MRI：Betaferon?治療使患者病灶減少或者增加緩慢*P=0.0001EUstudyT2lesionvolume-8-6-4-2024YearoneYeartwoMedianchangefrombaseline(%)PlaceboBetaferon?8MIU**NAstudyLesionarea024681012PlaceboBetaferon?8MIUBetaferon?5MIU/m2Medianchangefrombaseline(%)**EuropeanStudyGrouponInterferon?-1binsecondaryprogressiveMS.Lancet1998;352:1491–1497.Goodkinetal.AnnualmeetingoftheAmericanAcademyofNeurology,2000.分析Betaferon?治療SPMS兩種結果不同的原因歐洲Betaferon研究北美Betaferon研究患者人數718939年齡4147總病程（年）13.114.7SPMS病程(年)3.84最近2年發病2次以上百分數70%45%EDSS5.15.1Gd-增強病灶2.61.5結果提示，IFN-β治療活動期SPMS有效IFNβ-1a治療SPMS的研究歐洲對于IFNβ-1a治療SPMS的研究發現：IFNβ-1a不能推遲患者疾病進展；但是高劑量IFNβ-1a可以降低患者復發率和住院率，延長患者用藥后前兩次復發之間的時間，并且使患者糖皮質激素的用量降低。另外按性別分組分別進行比較后發現，IFNβ-1a可以明顯推遲女性患者病情進展。

3.2IFNβ對不同類型MS的療效觀察

3.2.2IFNβ治療SPMS總的結論：

IFNβ-1b治療處于病情活動期的SPMS患者有效。而IFNβ-1a治療女性SPMS患者有效，在男性患者 中療效不肯定。

不同性別之間IFNβ-1a療效不同以及兩種IFNβ對SPMS療效不同的原因不明，考慮可能與不同研究中入組患者病情活動性不同有關，也不能排除不同藥物的療效確實有差別。

3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征（CIS）

Brex等對于CIS患者進行長達14年的MRI隨訪研究發現，患者在發病最初幾年里的病灶變化是患者遠期殘疾程度的重要預測因素，在這一時期是否用藥干預也應受到重視。

0204060801000>1#AsymptomaticbaselineT2lesions5.3years9.7years14.1years%ofpatientswithCDMS不治療CIS發展為CDMS的比例

Morrisseyetal.Brain1993;O’Riordanetal.Brain1998,

Brexetal.NewEnglJMed2002

3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征（CIS）3.2.3IFNβ治療臨床孤立綜合征MS的早期治療（ETOMS）和控制危險因素的MS患者中Avonex的保護性研究（CHAMPS）研究結果提示：對于臨床可能的MS和伴有亞臨床病變證據的CIS應該全面檢查、盡早給予IFNβ治療；對于無亞臨床病變證據的CIS則應該長期隨訪。同時應該積極尋找CIS發展為CDMS的預測指標，以做到有的放矢。

3.3IFNβ治療MS的應用時機及時間

MS患者的病程1020304050ConversiontoCDMS(%)PlaceboIFN-1a30mcgp=0.00211224360months10.50.60.70.80.90150300450600750Time(days)sincerandomizationProportionwithoutconfirmedCDMSIFN

-1a22mcgPlacebop=0.034應用時機－早期治療的依據

依據1：療效-減少發展為CDMS比例

ETOMS(EarlyTreatmentOfMultipleSclerosis)

Comietal.,Lancet2001;357:1576CHAMPS

(ControlledHigh-risk

Subjects

AvonexMultiple

SclerosisPreventionStudy)

Jacobsetal.,NEJM2000;343:898應用時機－早期治療的依據

依據2：早治可以延緩殘疾程度timeDisabilityRRMSSPMSPermanentdisabilityEarlytreatmentLatetreatmentClinicalthreshold3.3IFNβ治療MS的應用時機

1、早期治療可以明顯改善預后2、治療應有選擇性治療的時間－－治療時間與療效關系TheIFN?MSStudyGroup,Neurology1995;45:1277-33%-28%-28%-24%-30%00.511.51year2years3years4years5years18%23%36%010203040p=0.007Proportionofrelapse-freepatientsplacebo1.6MIUBetaferon8MIU(250μg)Betaferon3.3IFNβ治療MS的應用時間

一般認為在可以耐受的情況下長時間應用。3.4IFNβ治療MS的劑量和頻率如何選擇

問題：IFNβ治療MS是否存在劑量依賴性？總劑量一定的情況下，治療頻次如何選擇？010203040506070Placebo125μg250μg500μgIFN-beta1bpilottrial:24weekstreatmentKnobleretal.J.InterferonRes.1993*In4/6patients,thedosewasreducedto250μgwithinthefirst37days*Betaferon?劑量相關性研究%ofpatientswithexacerbations結論：IFNβ治療MS存在劑量依賴性

%InhibitionbyIFN

-1avs

pre-treatmentbaselineIFN-

IL-1

TNF-

010203022μgs.c.

1x/weekIFN

-1a66μgs.c.

1x/weekIFN

-1a22μgs.c.

3x/weekIFN

-1a1x/week1x/week1x/week3x/week3x/week3x/weekRothuizenetal.JNeuroimmunol1999頻次相關性研究結論：單純增加IFNβ劑量效果差，多次應用效果好結合劑量和頻次的復發率比較結論：大量多次應用IFNβ

療效最好Betaferons.c.50μgqodIFN?-1ai.m.30μg1x/weekIFN?-1as.c.22μg3x/weekIFN?-1as.c.44μg3x/weekBetaferons.c.250μgqod%與安慰劑相比較復發率降低的百分率-40-30-20-1003.4IFNβ治療MS的最佳劑量和頻率？IFNB-1b500μg(16MIU)s.c.q.o.d.IFNB-1b250μg(8MIU)s.c.q.o.d.Copaxone?20mgs.c.daily18monthsrecruitment24monthtreatmentRecruitmenttostartQIV2003FinalanalysisQIII2007Double-blindRater-blinded正在進行中的研究－BEYONDBetaferon?

EfficacyYieldingOutcomesofaNewDose正在進行中的研究－BEYONDBEYOND是一個隨機、多中心研究，包括歐洲、美國、加拿大和拉丁美洲的2000余名患者，BEYOND研究將成為最大的IFNβ治療MS的Ⅲ期臨床研究。該研究有2個目的：①比較250μg和500μgIFNβ-1b的療效和安全性；②根據患者臨床和MRI結果比較IFNβ-1b和每天應用20μgCopaxone的療效。到目前為止，已經完成500μg的安全性和耐受性的12周研究，結果表明患者能夠耐受500μg的劑量，為進一步檢測500μg的療效打下基礎。根據目前的研究可以認為，可以試用更大劑量IFNβ以取得更好療效，IFNβ治療MS的最佳劑量可能是患者能耐受的最高劑量。

4IFNβ的副作用

IFNβ大多數副作用比較輕微最常見的副作用：流感樣癥狀，治療初期高劑量組出現流感樣癥狀在發生率為52％；但是到第1年末發生率就降低到8％；2、皮下注射部位炎癥反應，在治療初期高劑量組出現注射部位反應發生率為80％，到第4至5年時降低到44％到50％；遲發性副作用：通常在治療后2到6個月出現，包括中性粒細胞增多、貧血、低鈣血癥和心臟毒性等。另外一個比較嚴重的副作用：可能會導致患者出現抑郁癥或者原有抑郁癥加重、自殺率增高等，應該加用抗抑郁藥或心理治療，必要時停用IFNβ。4IFNβ的副作用－治療流感樣癥狀：Rice等研究發現，IFNβ劑量遞增或加用布洛芬時患者發生流感樣癥狀的比例明顯減少。降低患者流感樣癥狀的方法還包括：采取更為靈活的用藥時間（如在睡前注射等）、臨時降低IFNβ用量、口服小劑量類固醇以及應用己酮可可堿等方法。注射部位炎癥反應：正確的注射方式和采用自動注射器等。其中自動注射器可以使患者發生注射部位反應的發生率降低61.6%。

5IFNβ中和抗體

由于擔心針對IFNβ的中和抗體可能會降低其療效，所以學者對于中和抗體的作用做了廣泛研究和深入探討。應用IFNβ-1b時更容易產生中和抗體，北美IFNβ-1b和Avonex研究發現，中和抗體陽性使患者療效減退，但另有學者持不同意見。美國神經科學會MS臨床實踐指導委員會針對這一問題的報告為：“這一問題的結論尚不清楚，并且在臨床上檢測患者IFNβ中和抗體的意義尚不肯定”。

6結論與展望

綜上所述，目前IFNβ治療MS的文獻顯示：IFNβ治療RRMS療效肯定，已經成為治療MS的首選藥物；IFNβ治療活動期SPMS可能有效；相對來說IFNβ是一種安全有效的治療藥物；可以期望使用更大劑量IFNβ以取得更好的療效；進一步尋找IFNβ治療MS的最佳劑量和最佳時機以及探討IFNβ治療其他類型MS的療效非常必要。比較各種IFNβ，1b更容易產生中和抗體，但患者耐受性好于1a。附錄1：美國神經病學會治療與技術評估分會及

MS臨床操作指南委員會報告

干擾素β

（包括利比和倍泰龍）1、基于多個I級臨床研究，干擾素β被證實可減少MS患者或臨床孤立綜合癥患者的臨床復發率。干擾素β對MRI結果，如T2上病灶負荷有效，有可能延緩病灶的持續進展。2、對于有發展為CDMS的高危人群或已經是RRMS或SPMS（仍有發作）的患者推薦使用干擾素β