首次復發的治療策略MMMM具有復發難治的特征！1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures;2003.2.MillennlumPharmaceuticals,Inc,2003.M蛋白（g/L）1005020約15,000新發病例（美國）1約45,000每年患者（美國）2約11,000年死亡病例（美國）1有癥狀難治復發復發治療平臺期/緩解無癥狀幾乎所有MM最終會發展為復發/難治復發MM每次復發帶來更差的預后MorganetalASH2012MM每次復發間隔越來越短，因此控制進展（TTP）至關重要MM仍難以治愈，治療最終目標是為了延長患者的生存（OS）MM常常復發，且每次復發的間隔會越來越短，因此控制進展（TTP）對RRMM至關重要此外由于RRMM病人基線情況復雜，耐受性是治療得以繼續的保障，因此在選擇方案時需要更多平衡療效和耐受性第一次復發第二次復發第三次復發a注：上圖僅供說明之用。時間a初始治療二線治療三線治療四線治療一線治療是否使用新藥？長期緩解（TFI>1年）初始治療沒有產生相關毒性短期緩解既往治療產生相關毒性存在以下情況：換藥治療存在以下情況：再治療或換藥考慮移植移植前誘導換用新藥硼替佐米方案來那度胺方案沙利度胺方案研發中的新藥?僅當硼替佐米一線治療無PN，或如果患者PN緩解且無其他治療選擇時，給予硼替佐米再治療Adaptedfrom:LudwigH,etal.Oncologist.2012;17:592-606.*數據來自3期隨機臨床試驗。首次復發的治療策略是否[][]換藥還是重復初始治療？首次復發一：初始治療未使用新藥方案的應換用含新藥的方案?僅當硼替佐米一線治療無PN，或如果患者PN緩解且無其他治療選擇時，給予硼替佐米再治療Adaptedfrom:LudwigH,etal.Oncologist.2012;17:592-606.*數據來自3期隨機臨床試驗。一線治療是否使用新藥？長期緩解（TFI>1年）初始治療沒有產生相關毒性短期緩解既往治療產生相關毒性存在以下情況：換藥治療存在以下情況：再治療或換藥考慮移植移植前誘導換用新藥硼替佐米方案來那度胺方案沙利度胺方案研發中的新藥是否[][]換藥還是重復初始治療？新藥治療RRMM的療效匯總DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.Glasmacheretal.BrJHaematol2006;132:584–593.OrlowskiRZ,etal.JClinOncol.2007;25:3892-901.RichardsonPG,etal.NEnglJMed.2005;352:2487-98.BLOOD,15NOVEMBER2007VOLUME110,NUMBER10.J.R.Mikhaeletal.2009BlackwellPublishingLtd,BritishJournalofHaematology,147,531–534；KropffM,etal.BrJHaematol.2007;138(3):330-7;WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.方案臨床試驗例數ORR,%CR或nCR,%TTP或PFS,月中位OS,月Len/Dex

MM-00917761241338Len/Dex

MM-0101766024CRDI/II

期研究31812956%(2年)80%(30個月)萬珂APEX333439630Vel/DexIII期研究6386711NENEVel/DoxMMY300132444139NECyBorDII期研究546616NE22沙利度胺II期研究16292921214Mateos,etalJCO.2010;28:2259-2266.n=76n=73

含沙利度胺方案含硼替佐米方案n=9

含來那度胺方案ORRVISTA：一線化療方案（MP）首次復發換用新藥方案的緩解率MM-015:一線化療方案(MP)

首次復發換用來那度胺方案TTP更長n=9n=26硼替佐米聯合方案化療及其他方案 n=91

來那度胺聯合方案P=0.001Lenvs.非Len為基礎的治療TTP（月）DimopoulosMA,PetrucciMT,CatalanJV,etal.Analysisofsecond-linelenalidomidefollowinginitialrelapseintheMM-015trial.Oralpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.首次復發二：初始新藥治療產生相關毒性首次復發應換用其他新藥一線治療是否使用新藥？長期緩解（TFI>1年）初始治療沒有產生相關毒性短期緩解（TFI<1年）既往治療產生相關毒性存在以下情況：換藥治療存在以下情況：再治療或換藥考慮移植移植前誘導換用新藥硼替佐米方案來那度胺方案沙利度胺方案研發中的新藥?僅當硼替佐米一線治療無PN，或如果患者PN緩解且無其他治療選擇時，給予硼替佐米再治療Adaptedfrom:LudwigH,etal.Oncologist.2012;17:592-606.*數據來自3期隨機臨床試驗。是否[][]換藥還是重復初始治療？沙利度胺一線治療3/4級PN發生率5%-15%研究患者3/4級Rajkumaretal.NDMM(n=207)PN(7%)，中性粒細胞減少(9%)，DVT(17%)Palumboetal.NDMM(n=289)PN(7%)，DVT(10%)，便秘(7%)Hulinetal.NDMM(n=255)PN(8%)，VTE(12%)，感染(10%)，便秘(6%)Lokhorstetal.NDMM(n=556)PN(15%)，DVT

(10%)Zervasetal.NDMM(n=39)PN(5%)，中性粒細胞減少(15%)，DVT(10%)，便秘(10%)，血小板減少(15%)Faconetal.NDMM(n=541)PN(9%)，感染(17%)，DVT(5%)，便秘(5%),硼替佐米引起的周圍神經病變為累積性和劑量依賴性的研究患者所有級別PN3/4級PNJagannathetal.NDMM（n=32）31%16%SanMigueletal.(VISTA)NDMM(n=682)44%PN（13%），神經痛（9%）Harousseauetal.NDMM（n=48）30%6%Harousseauetal.NDMM（n=484)35%7%硼替佐米一線治療3/4級PN發生率6%-16%沙利度胺引起的多發性神經病變硼替佐米引起的多發性神經病變級別干預級別干預1沙利度胺減量至50%1如果患者為每周兩次方案*：降低目前硼替佐米劑量至水平1#或延長給藥間隔，每周一次給藥如果患者為每周一次方案：降低硼替佐米劑量至水平1#2中斷沙利度胺治療如果神經病變緩解至1級或更好，沙利度胺降低劑量至50%重新開始治療1級伴隨疼痛或2同上，但如果患者已經為每周一次方案：考慮暫時中斷治療或降低硼替佐米劑量至水平1#如果神經病變緩解至1級且不伴隨疼痛或更好，硼替佐米每周一次以降低的劑量重新開始治療3和4中斷沙利度胺治療2級伴隨疼痛，或3，或4中斷硼替佐米治療IMWG

2013：出現2級伴疼痛以上PN應停藥LudwigH,etal.Leukemia2013.293*開始硼替佐米治療時，≥75歲患者立即開始每周一次方案治療。#硼替佐米劑量降低：標準劑量：1.3mg/m2；劑量降低至水平1：1.0mg/m2；劑量降低至水平2：0.7mg/m2國際骨髓瘤工作組骨髓瘤治療推薦是否既往有PN史不影響來那度胺方案的療效

中位進展時間1瑞復美?+Dex治療

n中位TTPP值患者既往存在神經病變7014.8個月0.6488患者既往不存在神經病變28312.3個月1.DelforgeM,etal.LenalidomideplusDexamethasoneHasSimilarTolerabilityandEfficacyInTreatmentofRelapsed/RefractoryMultipleMyelomaPatientswithorwithoutHistoryofNeuropathy.Blood.2009;114(22):1490[abstract3873&posterpresentation].2.CelgeneDataonFile既往神經病變史2嚴重度1級2級3級時間（月）發生率（/100人-月）5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0036912151821中位生存期1瑞復美?+Dex治療

n中位OSP值患者既往存在神經病變70未達到0.7848患者既往不存在神經病變28330.6個月IMWG指南對于復發時伴有神經毒性的患者，應該避免使用有潛在神經毒性發生風險的藥物，如硼替佐米或沙利度胺歐洲專家觀點1在出現過周圍神經病變的情況下，再使用一個有潛在神經毒性的藥物需要非常謹慎雖然可以通過劑量調整、改變給藥方式和給藥時間等方法減少神經毒性，但理想的方式應該是使用無神經毒性的方案如以來那度胺為基礎的方案Ludwig

H,etal.Oncologist.

2012;17(5):592-606.

指南推薦復發伴有PN的情況下應該

使用無神經毒性方案如來那度胺方案

LudwigH,etal.Leukemia2013.293首次復發三：初始新藥治療短期緩解（1年以內）復發應換用其他新藥一線治療是否使用新藥？長期緩解（TFI>1年）初始治療沒有產生相關毒性短期緩解（TFI<1年）既往治療產生相關毒性存在以下情況：換藥治療存在以下情況：再治療或換藥考慮移植移植前誘導換用新藥硼替佐米方案來那度胺方案沙利度胺方案研發中的新藥?僅當硼替佐米一線治療無PN，或如果患者PN緩解且無其他治療選擇時，給予硼替佐米再治療Adaptedfrom:LudwigH,etal.Oncologist.2012;17:592-606.*數據來自3期隨機臨床試驗。是否[][]換藥還是重復初始治療？1.HrusovskyI,etal.Oncology.2010;79:247-54.2.SoodR,etal.AmJHematol.2009;84:657-60.

3.Wolfetal.ClinicalAdvancesinHematology&OncologyVolume6,Issue10October2008.6個月以內復發的MM患者再治療療效有限試驗及試驗設計患者

(N)硼替佐米再治療ORR(%)TFI≤6個月Hrusovskyetal.1回顧性分析6038Soodetal.2開放標簽，單組3233Wolfetal3多中心病例系列2233ORR在33-38%之間短期緩解（1年以內）復發應換其他新藥IMWG指南（不適合HDT和ASCT）1如果短期緩解后復發，應換用新的治療方案中國2013版指南2緩解后半年以內復發，換用以前未用過的新方案；歐洲專家觀點3短期緩解（1年以內）復發的患者，應換用其他新藥的方案PalumboA,etal.Leukemia.

2009;23(10):1716-30.

中國多發性骨髓瘤診治指南（2013年版）Ludwig

H,etal.Oncologist.

2012;17(5):592-606.

首次復發四：初始新藥長期緩解（1年以上）且無相關毒性，首次復發是再治療還是換用其他新藥？一線治療是否使用新藥？長期緩解（TFI>1年）初始治療沒有產生相關毒性短期緩解（TFI<1年）既往治療產生相關毒性存在以下情況：換藥治療存在以下情況：再治療或換藥考慮移植移植前誘導換用新藥硼替佐米方案來那度胺方案沙利度胺方案研發中的新藥?僅當硼替佐米一線治療無PN，或如果患者PN緩解且無其他治療選擇時，給予硼替佐米再治療Adaptedfrom:LudwigH,etal.Oncologist.2012;17:592-606.*數據來自3期隨機臨床試驗。是否[][]換藥還是重復初始治療？硼替佐米再治療療效受初始治療

緩解質量和既往治療影響

1.ConnerT,etal.Blood2006;108[abstract3531].2.Maria.T.Petruccietal.BritishJournalofHaematology,2013,160,649–659初始硼替佐米治療

硼替佐米再治療 VGPR(n=2)

VGPR(n=16) PR(n=5)

<PR(n=9) VGPR(n=1)

PR(n=22) PR(n=4)

<PR(n=17) VGPR(n=1)

<PR(n=24) PR(n=2)

<PR(n=21)ORR44%ORR23%ORR13%既往沙利度胺治療(n=24)ORR33%既往接受移植(n=24)ORR42%ORR13-44%1.WolfJ,etal.ClinAdvHematolOncol.2008;6:755-60.2.ConnerTM,etal.ClinLymphomaMyeloma.2008;8:140-5.

3.HrusovskyI,etal.Oncology.2010;79:247-54.4.SoodR,etal.AmJHematol.2009;84:657-60.

5.PetrucciT,etal.BrJHaematol.2013;160:649-59.6.

中華血液學雜志2013年4月第34卷第4期試驗患者

(N)初始硼替佐米治療ORR(%)硼替佐米再治療

ORR(%)硼替佐米再治療TTP(月)Summit/APEX/Crest1回顧性分析226850NAConneretal.2病例綜述825921NAHrusovskyetal.3回顧性分析60100按治療方案639Soodetal.4開放標簽，單組32100按治療方案507RETRIEVE5開放標簽，單組126100按治療方案408ChangzhengHospital676100按治療方案606TTP：6-9個月硼替佐米再治療中位TTP在6-9個月之間總緩解率，n(%)Len+Dex

(n=177)Dex

(n=176)P值總人群108(61.0)35(19.9)<0.001既往硼替佐米治療13(68.4)2(10.0)<0.001既往未接受硼替佐米治療95(60.1)33(21.2)<0.001既往沙利度胺治療42(56.8)10(12.5)<0.001既往未接受沙利度胺治療66(64.1)25(26.0)<0.001WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.MM-009：既往接受硼替佐米治療不影響來那度胺的療效MM-021：既往接受過硼替佐米或

沙利度胺不影響來那度胺的療效既往治療藥物不影響Rd方案的療效ORR既往接受硼替佐米N=118既往接受沙利度胺N=130既往接受硼替佐米和沙利度胺N=84既往未接受硼替佐米和沙利度胺N=23有效性可評價人群N=187?ORR(≥PR),n(%)56(47.5)60(46.2)38(45.2)11(47.8)89(47.6)CR,n(%)5(4.2)4(3.1)2(2.4)0(0.0)7(3.7)VGPR,n(%)18(15.3)12(9.2)9(10.7)2(8.7)23(12.3)PR,n(%)33(28.0)44(33.8)27(32.1)9(39.1)59(31.6)SD,n(%)54(45.8)61(46.9)39(46.4)12(52.2)88(47.1)PD,n(%)8(6.8)9(6.9)7(8.3)0(0.0)10(5.3)Celgenedataonfile來那度胺治療RRMM中位TTP超過13個月匯總兩項研究的長期隨訪結果（生存患者中位隨訪時間48個月）：TTP：13.4個月vs4.6個月（p<0.001）DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.患者比例（%）+8.8個月P<0.001TTP（月）來那度胺+地塞米松(中位TTP：13.4個月）安慰劑+地塞米松(中位TTP:4.6個月）10075502500102030其中首次復發換用來那度胺

中位TTP達17個月，中位總生存42個月

1次既往治療（Len+Dex），中位數為17.1個月≥2次既往治療（Len+Dex），

中位數為10.6個月P=0.026P=0.0410255075100患者（%）至疾病進展時間（月）01020301次既往治療（Len+Dex），中位數為42.0個月≥2次既往治療（Len+Dex），中位數35.8個月0255075100患者（%）總生存期（月）020408060StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.StadtmauerEA,etal.2009：來那度胺治療組中位生存42個月，是在RRMM患者中，迄今為止所有報道中最長的中位OS數據Mateos,etalJCO.2010;28:2259-2266.VISTA：初始硼替佐米方案首次復發后

換用其他新藥vs.硼替佐米再治療n=22n=63

含沙利度胺方案含硼替佐米方案n=22

含來那度胺方案ORR

美國癌癥研究協會（AACR）：

首次復發時應優先換用不同機制的新藥惰性的、緩慢的、首次復發應優先選擇進入一種新藥的臨床試驗考慮硼替佐米或沙利度胺/來那度