淺談微機(jī)電系統(tǒng)與生物芯片第1頁目錄MEMS概念MEMS技術(shù)特點(diǎn)MEMS發(fā)展前景生物芯片起源與發(fā)展生物芯片種類生物芯片制備生物芯片發(fā)展前景第2頁

MEMS是指集微型傳感器、微型執(zhí)行器、信號處理和控制電路、接口電路、通信系統(tǒng)以及電源于一體微型機(jī)電系統(tǒng).MEMS概念非純電路裝置第3頁

普通意義上系統(tǒng)集成芯片

廣義上系統(tǒng)集成芯片電、光、聲、熱、磁力等外界信號采集—各種傳感器執(zhí)行器、顯示器等信息輸入與模/數(shù)傳輸信息處理信息輸出與數(shù)/模轉(zhuǎn)換信息存放MEMS=廣義上SOC第4頁機(jī)械部分傳感執(zhí)行控制部分電子學(xué)MEMS微電子學(xué)第5頁MEMS技術(shù)歷史微系統(tǒng)是從微傳感器發(fā)展而來，已經(jīng)有幾次突破性進(jìn)展70年代微機(jī)械壓力傳感器產(chǎn)品問世80年代末研制出硅靜電微馬達(dá)90年代噴墨打印頭，硬盤讀寫頭、硅加速度計和數(shù)字微鏡器件等相繼規(guī)模化生產(chǎn)充分展示了微系統(tǒng)技術(shù)及其微系統(tǒng)巨大應(yīng)用前景第6頁MEMS特點(diǎn)微型化：MEMS器件體積小、重量輕、耗能低、慣性小、諧振頻率高、響應(yīng)時間短。以硅為主要材料，機(jī)械電器性能優(yōu)良：硅強(qiáng)度、硬度和楊氏模量與鐵相當(dāng)，密度類似鋁，熱傳導(dǎo)率靠近鉬和鎢。批量生產(chǎn)：可同時制造成百上千個微型機(jī)電裝置或完整MEMS集成化：能夠把不一樣功效、不一樣敏感方向或致動方向多個傳感器或執(zhí)行器集成于一體，多學(xué)科交叉：包括電子、機(jī)械、材料、制造、信息與自動控制、物理、化學(xué)和生物等各種學(xué)科，并集約了當(dāng)今科學(xué)技術(shù)發(fā)展許多尖端結(jié)果。第7頁MEMS系統(tǒng)優(yōu)勢經(jīng)濟(jì)利益1.大批量并行制造過程；2.系統(tǒng)級集成；3.封裝集成；4.與IC工藝兼容。技術(shù)利益1.高精度；2.重量輕，尺寸小；3.高效能；第8頁MEMS技術(shù)基礎(chǔ)MEMS技術(shù)基礎(chǔ)能夠分為以下幾個方面：（1）設(shè)計與仿真技術(shù)；（2）材料與加工技術(shù)（3）封裝與裝配技術(shù)；（4）測量與測試技術(shù)；（5）集成與系統(tǒng)技術(shù)等。第9頁F微電子壓力傳感器利用了硅三微結(jié)構(gòu)與機(jī)械特征第10頁聚合物薄膜硅壓敏電阻器吸濕膨脹電阻改變微電子濕度傳感器第11頁MEMS分類微執(zhí)行器：微馬達(dá)、微齒輪、微泵、微閥門、微開關(guān)、微噴射器、微揚(yáng)聲器、微諧振器等微型構(gòu)件：微膜、微梁、微探針、微齒輪、微彈簧、微腔、微溝道、微錐體、微軸、微連桿等微機(jī)械光學(xué)器件：微鏡陣列、微光掃描器、微光閥、微斬光器、微干涉儀、微光開關(guān)、微可變焦透鏡、微外腔激光器、光編碼器等第12頁硅微齒輪第13頁硅微轉(zhuǎn)子第14頁硅微梁第15頁硅微轉(zhuǎn)動器第16頁硅微拖動器第17頁硅微琴第18頁已經(jīng)制造出尖端直徑為5

m能夠夾起一個紅細(xì)胞微型鑷子能夠用于醫(yī)療手術(shù)硅微型鑷子第19頁MEMS展望當(dāng)前，世界上幾乎普遍認(rèn)為MEMS及其相關(guān)技術(shù)是二十一世紀(jì)關(guān)鍵技術(shù)之一，它發(fā)展將對高新技術(shù)及產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生不可估量影響，能夠預(yù)期，伴隨MEMS深入發(fā)展，世界上將會出現(xiàn)許多驚人應(yīng)用，比如大數(shù)據(jù)存放系統(tǒng)將能做到在一塊芯片上存放太位信息；手掌大小光譜儀將使人們能方便快捷監(jiān)視環(huán)境情況；可植入人體微型傳感器能實(shí)時監(jiān)測人體血糖水平，總之，MEMS將領(lǐng)導(dǎo)一次技術(shù)革命第20頁什么是生物芯片？(Biochips)

生物芯片（biochip或bioarray）是依據(jù)生物分子間特異相互作用原理，將生化分析過程集成于芯片表面，從而實(shí)現(xiàn)對DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)以及其它生物成份高通量快速檢測生物芯片技術(shù)又稱微陳列（microarray）技術(shù)，含有大量生物信息固相基質(zhì)稱為微陣列，又稱生物芯片。生物芯片在這類芯片基礎(chǔ)上又發(fā)展出微流體芯片（microfluidicschip），亦稱微電子芯片（microelectronicchip），也就是縮微試驗室芯片。第21頁生物芯片起源

生物芯片技術(shù)發(fā)展最初得益于埃德溫·邁勒·薩瑟恩（EdwinMellorSouthern）提出核酸雜交理論，即標(biāo)識核酸分子能夠與被固化與之互補(bǔ)配正確核酸分子雜交。從這一角度而言，Southern雜交能夠被看作是生物芯片雛形。弗雷德里克·桑格（FredSanger）和吉爾伯特（WalterGilbert）創(chuàng)造了現(xiàn)在廣泛使用DNA測序方法，并由此在1980年取得了諾貝爾獎。另一個諾貝爾獎取得者卡里·穆利斯（KaryMullis）在1983年首先創(chuàng)造了PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))，以及以后在此基礎(chǔ)上一系列研究使得微量DNA能夠放大，并能用試驗方法進(jìn)行檢測。第22頁生物芯片發(fā)展

生物芯片技術(shù)是伴隨人類基因組計劃實(shí)施而發(fā)展起來，是由美國舊金山以南一個新興生物企業(yè)Affymetrix(昂飛)首先發(fā)展起來，并成為基因組計劃中一個主要技術(shù)伎倆。

1991年，美國StephenFodor等首先提出了DNA芯片概念，StephenFodor及其同事于90年代初創(chuàng)造了一個利用光刻技術(shù)在固相支持物上光導(dǎo)合成多肽方法，并在此基礎(chǔ)上于1993年設(shè)計了一個寡核苷酸生物芯片。

第23頁生物芯片發(fā)展

1991年，美國Stanford大學(xué)M．Schena在研究植物轉(zhuǎn)錄因子時提出了將大量DNA探針集成在同體表面上米研究基因表示方法，并在1995年用機(jī)械手在玻璃片上進(jìn)行DNA點(diǎn)樣，利用雙熒光標(biāo)一次檢測了45個基因。

1996年，M．Schena與StephenFodor等合作，制造出世界上第一個商業(yè)化生物芯片。在此之后，國際上掀起了一股生物芯片設(shè)計熱潮，出現(xiàn)了各種類型生物芯片。生物芯片在產(chǎn)生短短十幾年時間內(nèi)技術(shù)不停完善，它結(jié)合了寡核苷酸合成、固相合成、PCR、探針標(biāo)識、分子雜交、大規(guī)模集成電路路制造、熒光顯微探測、生物傳感器及計算機(jī)控制和圖像處理等各種技術(shù)，充分表示了生物技術(shù)與其它學(xué)科相結(jié)合巨大潛力。第24頁國外發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

生物芯片技術(shù)出現(xiàn)后馬上引發(fā)國際上廣泛關(guān)注。美國政府和產(chǎn)業(yè)界在過去10年共投入近20億美元用于以基因芯片為主生物芯片技術(shù)研究開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化；幾乎全部跨國制藥企業(yè)都投入巨款建立生物芯技術(shù)平臺，開展新藥超高通量篩選和對藥品毒理學(xué)、藥品基因組學(xué)等進(jìn)行研究。美國繼展人類基因組計劃以后，于1998年正式開啟生物芯片計劃。美國幾乎全部大學(xué)研究機(jī)構(gòu)，如斯坦福大學(xué)、麻省理工學(xué)院及ArgonneOakridge國家試驗室，都參加了生物芯片研究和開發(fā)。至今，美國已經(jīng)有多家生物芯片企業(yè)產(chǎn)品開始投放市場，納斯達(dá)克(NAs—DAQ)反應(yīng)熱烈。生物芯片技術(shù)已成為大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行科學(xué)研究時所使用一項常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)。第25頁國外發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

當(dāng)前，世界范圍內(nèi)參加研制生物芯片主要企業(yè)超出100多家。其中以開發(fā)基因片技術(shù)為主企業(yè)有幾十家，已經(jīng)有多家生物芯片企業(yè)上市。大部分生物芯片企業(yè)分布在美國其次在歐洲。其中，美國Affymetrix（昂飛）企業(yè)是世界上最有影響基因芯片開發(fā)制造商。第26頁國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

我國生物芯片研究始于1997-1998年間，盡管起步較晚，不過技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速，實(shí)現(xiàn)了從無到有階段性突破，并逐步發(fā)展壯大，生物芯片已經(jīng)從技術(shù)研究和產(chǎn)品開發(fā)階段走向技術(shù)應(yīng)用和產(chǎn)品銷售階段，在表示譜芯片、重大疾病診療芯片和生物芯片相關(guān)設(shè)備研制上取得了較大成就。我國生物芯片市場約為1億美元，并正以20%以上速度增加，預(yù)計至生物芯片市場將到達(dá)9億美元。第27頁國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況

從開始，國家就陸續(xù)投入了大筆資金對生物芯片系統(tǒng)研發(fā)給予了支持，建立了北京國家芯片工程中心、上海國家芯片工程中心、西安微檢驗工程中心、天津生物芯片企業(yè)、南京生物芯片試驗室等研發(fā)機(jī)構(gòu)，為我國在這一新型高科技領(lǐng)域自主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化能力奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)，由此形成了以北京、上海兩個國家工程研究中心為龍頭，天津、西安、南京、深圳、哈爾濱等地50余家生物芯片研究機(jī)構(gòu)和百余家生物芯片企業(yè)蓬勃發(fā)展局面，形成了“北有博奧，南有博星”企業(yè)格局。第28頁生物芯片主要特點(diǎn)1、高通量:提升試驗進(jìn)程，利于顯示圖譜快速對照和閱讀2、微型化:降低試劑用量和反應(yīng)液體積，提升樣品濃度和反應(yīng)速度3、自動化:減低成本和確保質(zhì)量第29頁1：基因芯片2：蛋白質(zhì)芯片3：芯片試驗室生物芯片主要三大分類1：cDNA芯片2:寡核苷酸芯片第30頁一、基因芯片

基因芯片又稱為寡核苷酸探針微陣列，是基于核酸探針互補(bǔ)雜交技術(shù)原理研制。所謂核酸探針只是一段人工合成堿基序列，在探針上連接一些可檢測物質(zhì)依據(jù)堿基互補(bǔ)原理，利用基因探針在基因混合物中識別特定基因，研究對象是DNA。

比如：在一塊基片表面固定了序列已知八核苷酸探針。當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)識核酸序列TATGCAATCTAG，與基因芯片上對應(yīng)位置核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時，經(jīng)過確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)探針位置，取得一組序列完全互補(bǔ)探針序列。據(jù)此可重組出靶核酸序列。第31頁二、蛋白質(zhì)芯片

蛋白質(zhì)芯片是生物芯片研制中極有挖掘潛力一個芯片。因為它是從蛋白質(zhì)水平去了解和研究各種生命現(xiàn)象背后更為真實(shí)情況。它與基因芯片原理類似，只是芯片上固定分子(如酶、抗原、抗體、受體、配體、細(xì)胞因子等)是蛋白質(zhì)，檢測原理是依據(jù)蛋白質(zhì)分子、蛋白與核酸、蛋白與其它分子相互作用。蛋白質(zhì)芯片第32頁血管生成因子（Angiogenesis）抗體芯片

（大鼠、豬、小鼠）抗體芯片肥胖因子抗體芯片第33頁三、芯片試驗室

芯片試驗室或稱微全分析系統(tǒng)是由瑞士Ciba-Geigy企業(yè)Manz與Widmer在1990年提出。芯片試驗室（Lab-on-a-chip）或稱微全分析系統(tǒng)（MicroTotalAnalysisSystem，ormicroTAS）是指把生物和化學(xué)等領(lǐng)域中所包括樣品制備、生物與化學(xué)反應(yīng)、分離檢測等基本操作單位集成或基本集成于一塊幾平方厘米芯片上，用以完成不一樣生物或化學(xué)反應(yīng)過程，并對其產(chǎn)物進(jìn)行分析一個技術(shù)。是生物芯片技術(shù)最終目標(biāo)。第34頁微流控芯片（microfluidicchip）微流控芯片是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)（MiniaturizedTotalAnalysisSystems）發(fā)展熱點(diǎn)領(lǐng)域。微流控芯片分析以芯片為操作平臺,同時以分析化學(xué)為基礎(chǔ),以微機(jī)電加工技術(shù)為依靠,以微管道網(wǎng)絡(luò)為結(jié)構(gòu)特征,以生命科學(xué)為當(dāng)前主要應(yīng)用對象，是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)展重點(diǎn)。第35頁微流控芯片（microfluidicchip）目標(biāo)：把整個化驗室功效,包含采樣、稀釋、加試劑、反應(yīng)、分離、檢測等集成在微芯片上,且能夠?qū)掖问褂谩Ｆ洚a(chǎn)生應(yīng)用目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)微全分析系統(tǒng)終極目標(biāo)－芯片試驗室。第36頁微流控夾具微流控進(jìn)出孔接頭電化學(xué)檢測微流控芯片不一樣材質(zhì)微流控芯片有機(jī)基底軟質(zhì)PDMS微流控芯片無機(jī)基底硬質(zhì)Glass微流控芯片第37頁基因芯片制備基因芯片技術(shù)主要包含4個基本技術(shù)步驟：芯片微陣列制備樣品制備生物分子反應(yīng)信號檢測與分析第38頁1.芯片微陣列制備

當(dāng)前制備芯片主要以玻璃片或硅片為載體，采取原位合成和微矩陣方法將寡核苷酸片段或cDNA作為探針按次序排列在載體上。芯片制備除了用到微加工工藝外，還需要使用機(jī)器人技術(shù)。方便能快速、準(zhǔn)確地將探針放置到芯片上指定位置。第39頁2.樣品制備

生物樣品往往是復(fù)雜生物分子混合體，除少數(shù)特殊樣品外，普通不能直接與芯片反應(yīng)，有時樣品量很小。所以，必須將樣品進(jìn)行提取、擴(kuò)增，獲取其中蛋白質(zhì)或DNA，然后用熒光標(biāo)識，以提升檢測靈敏度和使用者安全性。第40頁3.生物分子反應(yīng)

雜交反應(yīng)是熒光標(biāo)識樣品與芯片上探針進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生一系列信息過程。選擇適當(dāng)反應(yīng)條件能使生物分子間反應(yīng)處于最正確情況中，降低生物分子之間錯配率樣品制備生物分子反應(yīng)信號檢測與分析第41頁4.信號檢測與分析

雜交反應(yīng)后芯片上各個反應(yīng)點(diǎn)熒光位置、熒光強(qiáng)弱經(jīng)過芯片掃描儀和相關(guān)軟件能夠分析圖像，將熒光轉(zhuǎn)換成數(shù)據(jù)，即能夠取得相關(guān)生物信息。芯片檢測系統(tǒng)必須含有高度敏感性，并能有效分辨噪聲信號。熒光是DNA芯片最慣用檢測方法，因為熒光技術(shù)能實(shí)現(xiàn)高通量檢測(MolecularProbes，Eugene，OR和AmershamPiscataway，NJ等企業(yè)采取)。基于標(biāo)識檢測方法經(jīng)常使用熒光，此時靶核酸用光學(xué)上能夠檢測熒光進(jìn)行標(biāo)識。最慣用熒光染料是Cy3和Cys第42頁熒光標(biāo)識缺點(diǎn)標(biāo)識破壞蛋白質(zhì)活性有些蛋白質(zhì)無法標(biāo)識標(biāo)識完成后熒光變?nèi)跚熬埃好鈽?biāo)識檢測第43頁生物芯片微弱熒光檢測第44頁免標(biāo)識檢測我國東南大學(xué)分子生物研究室結(jié)合組合化學(xué)合成與軟光刻微印刷技術(shù)原理，采取成熟寡核苷酸固相合成工藝，研究出了軟光刻技術(shù)原位合成法。原位合成方法——活版印刷法。它完全摒棄了原位合成中煩瑣而昂貴掩模制備過程及點(diǎn)樣法中昂貴探針修飾或標(biāo)識；而是應(yīng)用納米微通道管狀纖維載體材料按照預(yù)先設(shè)計探針，排列組合成所需一系列快速印刷母版，每一張母版對應(yīng)于一個合成單體試劑。它含有操作簡單、成本低、單步合成產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。第45頁生物芯片發(fā)展前景

生物芯片是一個新興科學(xué)領(lǐng)域，含有有良好發(fā)展前景。