從共識/指南/臨床實踐和藥物說明書看

T2DM患者治療用藥的差異內分泌科倪連松選擇降糖藥物需考慮的因素臨床常用降糖藥物：二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑胰島素需考慮的因素：降糖療效伴隨疾病和并發癥發生副反應的風險患者耐受性花費…….AvDiabetol2010;26:331-338.各指南推薦二甲雙胍作為T2DM的一線治療藥物ADA/EASD最新共識1：糖尿病的治療必須從確診時立即開始初始治療為生活方式干預，同時服用二甲雙胍當無法達到目標A1C水平時，其它藥物必須在基礎治療上加用NICE指南3：二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥在超重肥胖患者中更被推薦為唯一首選AACE指南2：二甲雙胍安全有效，是單一療法的基石，只要沒有禁忌證應作為第一首選藥物二甲雙胍安全有效，依然是雙重、三重治療中的基石AACE，美國臨床內分泌醫師學會；ADA/EASD，美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究學會；NICE，英國國家衛生與臨床優化研究所1.InzucchiSE,etal.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.2.Tamez-PérezHE,etal.EndocrPract.2013Jul-Aug;19(4):736-7.3.Type2Diabetes:NationalClinicalGuidelineforManagementinPrimaryandSecondaryCare(Update).但二甲雙胍在腎功能受損的T2DM患者中使用受限AACE/ACE指南1：二甲雙胍禁用于GFR<60ml/min/1.73m2的T2DMADA/ESD/加拿大和澳大利亞2-4指南：二甲雙胍禁用于GFR<30ml/min/1.73m2

的T2DM，在GFR<60時應慎用1.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-59.2.NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.3.HarperW,etal.CanadianDiabetesAssociation2008;32:S53-60.4.Nationalevidencebasedguidelinesforbloodglucosecontrolintype2diabetes.Availableat:.au/_files_nhmrc/publications/attachments/di19-diabetes-blood-glucose-control.pdfGFR,腎小球濾過率研究目的分析不同臨床治療部門(社區保健、內分泌專科、腎內科)的醫生在腎功能受損的2型糖尿病患者中，對各種口服降糖藥物的處方情況CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244研究方法CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.112442010年就診于社區、內分泌及腎內科的T2DM患者進行橫斷面研究n=304記錄所有降糖藥物處方情況研究人群：在西班牙使用口服降糖藥治療的T2DM患者，GFR<60ml/min/1.73m2GFR,腎小球濾過率三組患者基線情況CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244社區保健內分泌科腎內科意義例數1288690年齡75.9±8.872.7±9.373.3±8.5P>0.05a性別(男/女)56/7228/5844/46P>0.05b肌酐(mg/dl)1.24±0.271.31±0.411.79±0.59P>0.001cGFR(MDRD)49.8±8.349.0±9.235.8±10.2P>0.001cHbA1C8.1±1.27.2±1.57.1±1.3P>0.001a蛋白尿80±195a223±686762±1572P>0.001ca

社區保健vs其他組；b

內分泌科vs其他組；c

腎內科vs其他組GFR,腎小球濾過率腎功能不全的T2DM患者中常用口服降糖藥物的處方比例CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244百分比(%)腎內科醫生選擇口服降糖藥物的處方比例結果顯示：腎內科醫師選擇瑞格列奈治療腎功能損害的T2DM比例最高CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244百分比(%)在T2DM合并慢性腎臟病患者中，臨床醫生傾向使用瑞格列奈CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244藥物使用比例(%)GFR,腎小球濾過率結論在腎功能不全的患者中（GFR<60ml/min/1.73m2），最常處方的口服降糖藥物依次為：二甲雙胍瑞格列奈DPP-4抑制劑磺脲類(主要為格列美脲)在2型糖尿病合并慢性腎臟病的患者中，臨床醫生更傾向使用瑞格列奈CarlosdelPozo-Fernández,etal.Nefrologia2012;32(3):367-73.doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11244GFR,腎小球濾過率討論：eGFR及尿白蛋白/肌酐比值的臨床意義eGFR比血清肌酐更準確反應腎功能31.潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(14版).2007年2.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1543.MiddletonRJ,etal.NephrolDialTransplant.2006;21(1):88-92尿白蛋白/肌酐比值(ACR)1:腎損害的早期指標預測并發癥風險估算腎小球濾過率(eGFR)2:反映腎功能狀況指南根據腎功能選擇降糖藥*GFR<40時初始劑量0.5mg，GFR單位：ml/min/1.73m2

2007年美國腎臟協會指南1:

在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用1.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1542.MasanoriAbe,etal.CurrentDrugMetabolism.2011;12:57-69藥物分類名稱推薦劑量(CKD3、4期或腎移植)推薦劑量(透析)二代磺脲類格列吡嗪磺脲類中可選用，無需調整劑量磺脲類中可選用，無需調整劑量格列齊特磺脲類中可選用，日本規定慎用2格列本脲禁用禁用格列美脲初始劑量低，1mg/天禁用格列奈類瑞格列奈劑量無需調整*劑量無需調整,初始劑量低那格列奈初始劑量低，每次餐前60mg禁用雙胍類二甲雙胍男性sCr≥1.5mg/dL或女性sCr≥1.4mg/dL腎功能損傷的患者禁用禁用α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖美國患者sCr>2mg/dL不建議用此藥美國不建議應用此藥DPP-4抑制劑西格列汀30≤GFR<50時減量50%(50mg/天)GFR<30時減量75%(25mg/天)減量75%(25mg/天)CKD，慢性腎臟?。?/p>

GFR單位：ml/min/1.73m22012年瑞士內分泌及糖尿病學會指南：

在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用

ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012epub瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲雙胍格列齊特維格列汀格列本脲格列美脲阿卡波糖CKD分期GFR

1-2期3a期3b期4期5期藥物>60

45-60

30-4515-30透析注：表示無需減量，表示減量，表示減量且經驗有限，表示用藥經驗有限2013年加拿大糖尿病學會指南：

在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用2013加拿大糖尿病學會指南:Figure2.Antihyperglycemicmedicationsandrenalfunction.Basedonproductmonographprecautions.阿卡波糖二甲雙胍利格列汀沙格列汀西格列汀格列齊特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮類CKD分期GFR

1

2

3

4

5

藥物≥90

89-60

59-3029-15＜15

注：表示安全，

表示謹慎或減量，

表示不推薦CKD，慢性腎臟病；

GFR單位：ml/min/1.73m22013中國專家共識：諾和龍?是唯一在慢性腎臟病患者中全程使用的口服降糖藥2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識.中國糖尿病.2013;21(10):865-870.諾和龍?在T2DM合并慢性腎臟病患者中應用的劑量推薦1.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1542.ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012epub3.諾和龍?藥品說明書.2010年.

CKD4期或5期(透析患者)CKD1-3期劑量無需調整無需調整劑量；推薦起始劑量0.5mg/餐前

諾和龍諾和龍?諾和龍?在腎功能損害患者中的藥代動力學中國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達64%研究對象：上海市區年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009CKD64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103CKD，慢性腎臟病諾和龍?獨特的藥代動力學特點諾和龍?可模擬生理性胰島素分泌快速起效、快速達峰，確保餐時胰島素快速應答，改善早相快速代謝，兩餐間胰島素分泌恢復到基礎水平25201510500100200300400起效時間：30分鐘內達峰時間：1小時半衰期：1小時清除時間：4-6小時瑞格列奈濃度（ng/ml）服藥時間(分鐘)諾和龍?藥品說明書.2010年.研究目的MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.評估諾和龍?在不同程度腎損害患者中的藥代動力學和安全性研究方法MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.輕到中度CKD(CLCR

30-80ml/min)入組患者n=25健康對照n=6腎功能損害CKDn=19重度CKD(CLCR5-29ml/min)透析(CLCR<5ml/min)連續7天服用諾和龍?，第1天2mgqd；第2-6天2mgtid透析后24h2mg；下次透析前1h2mg第1和第7天給藥后24h和48h分別檢測血藥濃度和尿中藥物濃度*第7天只在早餐前給予2mg后即結束給藥CLCR,24小時肌酐清除率評價指標藥代動力學指標：血藥峰濃度(Cmax)：藥物在吸收中出現最大的血藥濃度，此時吸收和消除達平衡安全性：藥物副反應，如低血糖及其他不良反應MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.研究組基線值MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.項目腎損害程度正常(n=6)輕到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)年齡31.5(8.9)46.3(8.3)53.0(9.7)40.9(9.8)性別(男/女)5/10/65/24/2體重(kg)94.2(17.0)74.8(15.2)90.2(22.3)81.8(11.8)身高(m)1.80(0.09)1.57(0.05)1.76(0.10)1.77(0.11)BMI28.8(3.1)30.6(6.5)28.9(4.9)26.5(4.8)合并疾病心血管疾病0556肝臟疾病0110腎臟或生殖泌尿系疾病1676血液或淋巴系統疾病0344腎病0020大血管病0010糖尿病0253研究結果：透析時藥物清除和尿中的排泄提示該藥物不通過腎臟排泄，也不被透析清除MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.諾和龍?在尿液及透析液中的濃度均低于檢測下限值(4ng/ml)研究結果：諾和龍?在CKD患者體內無蓄積各組組內比較，第1天與第7天血藥濃度無統計學差別腎功能正常組與CKD組比較，血藥濃度無統計學差別腎功能正常血藥濃度In(Cmax)(ng/mL)輕中度CKD重度CKD透析MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000;67(1):7-15.研究結果：藥物安全性MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.項目腎損害程度正常(n=6)輕到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)低血糖223—頭暈141—頭痛111—振顫12——惡心111—關節痛—11—結論諾和龍?在不同程度腎損害患者中的應用是安全且耐受良好在腎功能受損或腎衰竭患者中不需要調整諾和龍?的起始劑量在重度腎功能受損患者中，起始給藥后需要上調藥物劑量時需警慎和密切監測MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.討論1：2型糖尿病合并CKD患者應慎重選擇降糖藥血糖控制目標個體化治療原則上，血糖達標值為HbA1C<7.0%1,2

嚴格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率1.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49