臨床試驗(yàn)中記錄措施的應(yīng)用

新藥的上市經(jīng)臨床前的各項(xiàng)基礎(chǔ)研究后，其有效性和安全性的評價(jià)需要臨床試驗(yàn)加以確認(rèn)。

臨床試驗(yàn)是一種醫(yī)學(xué)研究的措施，屬于試驗(yàn)性研究的范圍。通過成功的臨床試驗(yàn)?zāi)芸茖W(xué)的評價(jià)藥物、療法和防止性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗(yàn)成果外推到總體病人或總體人群。

臨床試驗(yàn)研究必須應(yīng)用記錄學(xué)原理對試驗(yàn)有關(guān)的原因做出合理的、有效的安排，同步最大程度的控制試驗(yàn)誤差，提高試驗(yàn)質(zhì)量，結(jié)合臨床知識對試驗(yàn)成果進(jìn)行科學(xué)的分析，以保證成果的科學(xué)、可信。為了保證新藥臨床試驗(yàn)的科學(xué)性及精確性，當(dāng)新藥研制單位拿到國家醫(yī)藥管理局的新藥審批文獻(xiàn)后，第一次召開專家開題討論會(huì)時(shí)，臨床數(shù)據(jù)記錄分析單位（記錄學(xué)家）作為第三方參與單位（者）參與會(huì)議，同新藥研制單位、臨床試驗(yàn)單位共同完畢課題設(shè)計(jì)、實(shí)行計(jì)劃。按照不一樣新藥試驗(yàn)類型、試驗(yàn)措施來確定樣本量，并負(fù)責(zé)完畢試驗(yàn)隨機(jī)數(shù)字表的制作（計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，并制備一套應(yīng)急信封以備用）等工作。新藥臨床試驗(yàn)的分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的新藥試驗(yàn)的起始期，重要是觀測藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)和生物運(yùn)用度研究的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是通過隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評價(jià)藥物的療效和安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)深入評價(jià)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物互相作用等。Ⅳ期臨床試驗(yàn)為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，另一方面為研究和鑒定藥物的遠(yuǎn)期療效和新的適應(yīng)證。多中心試驗(yàn)指多位研究者按同一方案，在不一樣地點(diǎn)、單位同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，同期開始和結(jié)束。長處：可較短時(shí)間內(nèi)有較多受試者參與，涵蓋面較大，結(jié)論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設(shè)計(jì)、實(shí)行、成果解釋水平。重要研究者為總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。便倚亦稱為誤差，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評價(jià)臨床試驗(yàn)成果時(shí)有關(guān)影響原因所致的系統(tǒng)誤差，致使療效和安全性評價(jià)偏離了真值。偏倚會(huì)干擾臨床試驗(yàn)得出對的的結(jié)論，因此在臨床試驗(yàn)的全過程中均須防備其發(fā)生。

一、在臨床試驗(yàn)中承擔(dān)的任務(wù)1、協(xié)助研究者完善與修訂研究方案（protocol)設(shè)計(jì)病例匯報(bào)表（casereportform)2、按原則操作規(guī)范完畢隨機(jī)化、設(shè)計(jì)方案、數(shù)據(jù)管理等3、制定記錄分析計(jì)劃書，并完畢所有資料的記錄分析，寫出記錄分析匯報(bào)。4、協(xié)助重要研究者完善臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)CRF表的編制臨床驗(yàn)證病例觀測表

病人編號：□□□隨機(jī)號：□□□研究負(fù)責(zé)人：研究者：研究單位：開始入選時(shí)間：年月日病例匯報(bào)表填寫闡明隨機(jī)化的受試者填寫此病例匯報(bào)表，統(tǒng)一使用黑色圓珠筆；

病例匯報(bào)表填寫務(wù)必精確、清晰，不得隨意涂改，錯(cuò)誤之處改正時(shí)需用橫線居中劃出，并簽訂修改者姓名縮寫及修改時(shí)間。

患者姓名縮寫三格均需填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個(gè)字母，中間用破折號填寫；三字姓名填寫三字首字母；四字姓名填寫前三個(gè)字的首字母。舉例：李明:李立明:東方明智:L-M

LLM

DFM所有選擇項(xiàng)目的復(fù)選框內(nèi)用√標(biāo)注。如：詳細(xì)用藥劑量和時(shí)間不明，請?zhí)顚慛K(未知)；不合用的項(xiàng)目，請?zhí)顚慛A；未查或漏查，請?zhí)顚慛D。入選、排除原則中有關(guān)性別差異的項(xiàng)目，選擇NA(無關(guān))；檢查項(xiàng)目成果異常，非屬退出原則的應(yīng)標(biāo)明與否有臨床意義；

試驗(yàn)研究單位測量值不一樣步應(yīng)注明測量單位和正常參照值原則

試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)填寫不良事件登記表。記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采用的措施和轉(zhuǎn)歸。CRF表的質(zhì)量檢查為保證整個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、精確性，在試驗(yàn)過程中，記錄學(xué)家、臨床監(jiān)視員、臨床醫(yī)生要對試驗(yàn)單位的CRF表的填寫進(jìn)行抽查，及早發(fā)現(xiàn)多種問題，召開協(xié)作的臨床醫(yī)院會(huì)議，以便及時(shí)處理問題，保證整個(gè)題目數(shù)據(jù)的真實(shí)性和精確性。

二、臨床試驗(yàn)中考慮的記錄問題（1）探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)@（2）觀測指標(biāo)@重要指標(biāo)、次要指標(biāo)及復(fù)合指標(biāo)測量資料轉(zhuǎn)化為分類指標(biāo)（3）偏倚的控制隨機(jī)化、盲法（4）記錄分析@記錄計(jì)劃書、記錄分析匯報(bào)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的內(nèi)容試驗(yàn)類型（隨機(jī)、設(shè)盲）試驗(yàn)設(shè)盲法（雙盲、單盲、開放）試驗(yàn)設(shè)計(jì)（平行組、交叉、析因設(shè)計(jì)、成組序貫）隨機(jī)措施和環(huán)節(jié)1、隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中，受試者有同樣的機(jī)會(huì)被分派到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀意愿的影響，這樣可以使處理組的多種影響原因分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)次序隨機(jī)，與盲法結(jié)合，隨機(jī)化有助于防止受試者的選擇和分組時(shí)處理分派可預(yù)測性而導(dǎo)致的偏倚。

2、盲法臨床試驗(yàn)的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不一樣分為非盲、單盲、雙盲。假如條件許可，盡量采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的重要變量易受主觀原因干擾時(shí)。假如雙盲不可行，則應(yīng)首先考慮單盲試驗(yàn)，在某些特殊狀況下，由于某些原因而無法進(jìn)行盲法試驗(yàn)時(shí)，可考慮非盲試驗(yàn)。盲法的原則應(yīng)貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中。盲底保留在臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請者單位隨機(jī)單盲（blining)

研究對象不懂得予以措施的性質(zhì)，不懂得自己被分派在試驗(yàn)組還是對照組，但醫(yī)生和研究人員是清晰的。單盲可防止來自病人方面的干擾。缺陷是不能防止研究人員和醫(yī)務(wù)人員的傾向性。隨機(jī)雙盲（doubleblindclinicaltrial)研究對象與觀測者均不懂得研究對象的分組狀況，只有研究者或研究者指定的人員懂得。藥物試驗(yàn)要制成大小。形狀、顏色、味道與試驗(yàn)藥物相似的安慰劑或?qū)φ账幬铩０参縿┏Ｅc雙盲法配合使用，是控制“安慰”作用的有效措施。對照組除了予以安慰劑外，其他醫(yī)療措施。醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療人員等與試驗(yàn)組都處在相似條件。隨機(jī)三盲研究對象、觀測者與研究者及論文撰寫者均不懂得研究對象的分組狀況，只有研究員委托的人員掌握密碼編號，直到試驗(yàn)結(jié)束、成果記錄分析完畢、論文撰寫草稿完畢后才當(dāng)眾揭密。由于種種原因，目前三盲法用得很少。但三育法確實(shí)是一種客觀、合理、嚴(yán)厲的臨床試驗(yàn)措施，值得倡導(dǎo)。注意事項(xiàng)（l）盲法臨床試驗(yàn)是一種控制臨床試驗(yàn)中偏性的有效措施，但不是一種獨(dú)立的臨床試驗(yàn)措施，在設(shè)計(jì)時(shí)需要與其他臨床試驗(yàn)措施配合使用。（2）盲法臨床試驗(yàn)中雙盲法用得最普遍。它可以使偏性均勻地分派于試驗(yàn)組和對照組，控制醫(yī)生和病人因多種非處理原因給試驗(yàn)帶來的影響，作出對的判斷。在臨床試驗(yàn)中是一種不可忽視的控制偏差的措施。

（3）盲法臨床試驗(yàn)實(shí)行時(shí)必須制定一套嚴(yán)格的管理與監(jiān)督措施，防止泄密。一旦泄密，臨床試驗(yàn)必然歸于失敗。（4）盲法臨床試驗(yàn)有其局限性，危急、重病人不能采用。開放試驗(yàn)

不設(shè)盲的試驗(yàn)，所有的人（受試者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和記錄分析人員）都懂得病人采用的是何種處理。本設(shè)計(jì)中最佳研究者與評價(jià)療效和安全性的醫(yī)務(wù)人員不是同一人，使得參與評價(jià)的人員在評判過程中一直處在盲態(tài)，將偏倚盡量縮小，以到達(dá)科學(xué)和可靠。

3.隨機(jī)信封

根據(jù)隨機(jī)表中序列號與隨機(jī)號的一一對應(yīng)關(guān)系，由記錄人員分別為各臨床研究中心制作隨機(jī)信封，并在每個(gè)隨機(jī)信封表面將僅注明供××序列號受試患者使用。但有關(guān)序列號與隨機(jī)號(組別號)的對應(yīng)關(guān)系將封存于該隨機(jī)信封內(nèi)。4.緊急揭盲

為每個(gè)序列號所對應(yīng)的受試患者準(zhǔn)備一份應(yīng)急信件。在該應(yīng)急信件內(nèi)記錄有該序列號受試患者的藥物編號(組別信息)的詳細(xì)信息，由各研究中心的重要研究者予以保留。如發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)，且該研究中心的重要研究者認(rèn)為有必要需明確受試患者所接受的藥物類型時(shí)，可實(shí)行緊急揭盲。應(yīng)急信件一經(jīng)拆閱，該病例作為脫落處理。5.揭盲和數(shù)據(jù)處理

在研究數(shù)據(jù)所有錄入并鎖定后，由保留盲底的臨床藥理基地工作人員做第一次揭盲，記錄分析人員按計(jì)劃進(jìn)行記錄分析。完畢記錄分析后，再由臨床藥理基地工作人員進(jìn)行第二次揭盲，由記錄分析人員寫出記錄分析總、分匯報(bào)，交本研究的重要研究者寫出臨床研究匯報(bào)。數(shù)據(jù)處理

1、數(shù)據(jù)的審查、查對當(dāng)試驗(yàn)結(jié)束后，所有CRF表均由臨床組長單位的重要負(fù)責(zé)人審閱簽字后，送交醫(yī)學(xué)記錄單位（負(fù)責(zé)人），清點(diǎn)CRF表的數(shù)量，檢查無誤后，數(shù)據(jù)進(jìn)入鎖定狀態(tài)，任何人均無權(quán)改動(dòng)。2、數(shù)據(jù)輸入為保證數(shù)據(jù)的精確性，應(yīng)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立進(jìn)行雙份錄入并校對。對病例匯報(bào)表中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將產(chǎn)生疑問解答表(DRQ)，并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出問詢，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行數(shù)據(jù)修改、確認(rèn)與錄入，必要時(shí)可以再次發(fā)出DRQ。3、數(shù)據(jù)集定義意向性治療（intention-to-treat,ITT)數(shù)據(jù)集：根據(jù)臨床試驗(yàn)的規(guī)定，對經(jīng)隨機(jī)化并分派到各組的所有病例進(jìn)行記錄分析，按照原分組的意向來分析數(shù)據(jù)，而不管其與否依計(jì)劃完畢了治療試驗(yàn)。在選擇全分析集進(jìn)行分析時(shí)，對缺失值的估計(jì)，可以采用最靠近一次觀測的結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)估計(jì)措施。又稱為“有效病例”或“可評價(jià)病例”的分析，即對所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未服用違禁藥、完畢CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行記錄分析。但那些未列入符合方案的數(shù)據(jù)，應(yīng)包括在不良反應(yīng)發(fā)生率的計(jì)算之內(nèi)。

符合方案(per-protocol,PP)數(shù)據(jù)集4、方案違反確實(shí)切定義將在數(shù)據(jù)審核時(shí)最終確定，一般也許包括：不符合入選原則；入選后存在干擾性治療；依從性差；隨訪超過窗口期等。5、有關(guān)療效的指標(biāo)的簡易分析：（l）評價(jià)療效的近期指標(biāo)常用復(fù)合指標(biāo):①有效性指標(biāo)：輕度改善、中度改善、高度改善、治愈等。②無效性指標(biāo)：輕度惡化、中度惡化、死亡等復(fù)合指標(biāo)須規(guī)定明確的客觀原則，要注意防止估計(jì)誤差的產(chǎn)生。例如，防止過高地估計(jì)療效。（2）評價(jià)療效的遠(yuǎn)期指標(biāo)常用生存率等（3）臨床觀測頻度的計(jì)算與簡易分析常采用評分法記錄分析匯報(bào)的完畢完畢前面環(huán)節(jié)后，根據(jù)題目的不一樣規(guī)定，計(jì)算其均衡性、安全性、有效性等等。針對數(shù)據(jù)的不一樣類型選擇不一樣的記錄措施，最終由記錄學(xué)家完畢所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄分析。不一樣治療組各次就診的計(jì)量資料將采用均數(shù)±原則差進(jìn)行記錄描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對t檢查比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化差值采用組間t檢查進(jìn)行比較。1、記錄描述2、均衡性分析基礎(chǔ)值的均衡性分析分別采用t檢查或Χ2檢查來比較人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)，以衡量兩組的均