臨床試驗中記錄措施的應用

新藥的上市經臨床前的各項基礎研究后，其有效性和安全性的評價需要臨床試驗加以確認。

臨床試驗是一種醫學研究的措施，屬于試驗性研究的范圍。通過成功的臨床試驗能科學的評價藥物、療法和防止性干預措施的效果及副作用，并使試驗成果外推到總體病人或總體人群。

臨床試驗研究必須應用記錄學原理對試驗有關的原因做出合理的、有效的安排，同步最大程度的控制試驗誤差，提高試驗質量，結合臨床知識對試驗成果進行科學的分析，以保證成果的科學、可信。為了保證新藥臨床試驗的科學性及精確性，當新藥研制單位拿到國家醫藥管理局的新藥審批文獻后，第一次召開專家開題討論會時，臨床數據記錄分析單位（記錄學家）作為第三方參與單位（者）參與會議，同新藥研制單位、臨床試驗單位共同完畢課題設計、實行計劃。按照不一樣新藥試驗類型、試驗措施來確定樣本量，并負責完畢試驗隨機數字表的制作（計算機產生隨機數字，并制備一套應急信封以備用）等工作。新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，重要是觀測藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學和生物運用度研究的小規模臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性。Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內深入評價新藥的療效、適應證、不良反應、藥物互相作用等。Ⅳ期臨床試驗為上市后的監察，目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性的考察，著重于新藥的不良反應監察，另一方面為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應證。多中心試驗指多位研究者按同一方案，在不一樣地點、單位同步進行的臨床試驗，同期開始和結束。長處：可較短時間內有較多受試者參與，涵蓋面較大，結論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設計、實行、成果解釋水平。重要研究者為總負責，并作為各中心間的協調研究者。便倚亦稱為誤差，是指在設計臨床試驗方案、執行臨床試驗、分析評價臨床試驗成果時有關影響原因所致的系統誤差，致使療效和安全性評價偏離了真值。偏倚會干擾臨床試驗得出對的的結論，因此在臨床試驗的全過程中均須防備其發生。

一、在臨床試驗中承擔的任務1、協助研究者完善與修訂研究方案（protocol)設計病例匯報表（casereportform)2、按原則操作規范完畢隨機化、設計方案、數據管理等3、制定記錄分析計劃書，并完畢所有資料的記錄分析，寫出記錄分析匯報。4、協助重要研究者完善臨床試驗總結匯報CRF表的編制臨床驗證病例觀測表

病人編號：□□□隨機號：□□□研究負責人：研究者：研究單位：開始入選時間：年月日病例匯報表填寫闡明隨機化的受試者填寫此病例匯報表，統一使用黑色圓珠筆；

病例匯報表填寫務必精確、清晰，不得隨意涂改，錯誤之處改正時需用橫線居中劃出，并簽訂修改者姓名縮寫及修改時間。

患者姓名縮寫三格均需填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個字母，中間用破折號填寫；三字姓名填寫三字首字母；四字姓名填寫前三個字的首字母。舉例：李明:李立明:東方明智:L-M

LLM

DFM所有選擇項目的復選框內用√標注。如：詳細用藥劑量和時間不明，請填寫NK(未知)；不合用的項目，請填寫NA；未查或漏查，請填寫ND。入選、排除原則中有關性別差異的項目，選擇NA(無關)；檢查項目成果異常，非屬退出原則的應標明與否有臨床意義；

試驗研究單位測量值不一樣步應注明測量單位和正常參照值原則

試驗期間應如實填寫不良事件登記表。記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、采用的措施和轉歸。CRF表的質量檢查為保證整個試驗數據的完整性、精確性，在試驗過程中，記錄學家、臨床監視員、臨床醫生要對試驗單位的CRF表的填寫進行抽查，及早發現多種問題，召開協作的臨床醫院會議，以便及時處理問題，保證整個題目數據的真實性和精確性。

二、臨床試驗中考慮的記錄問題（1）探索性試驗和確證性試驗@（2）觀測指標@重要指標、次要指標及復合指標測量資料轉化為分類指標（3）偏倚的控制隨機化、盲法（4）記錄分析@記錄計劃書、記錄分析匯報

臨床試驗設計的內容試驗類型（隨機、設盲）試驗設盲法（雙盲、單盲、開放）試驗設計（平行組、交叉、析因設計、成組序貫）隨機措施和環節1、隨機化在臨床試驗中，受試者有同樣的機會被分派到試驗組或對照組中，而不受研究者或受試者主觀意愿的影響，這樣可以使處理組的多種影響原因分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗次序隨機，與盲法結合，隨機化有助于防止受試者的選擇和分組時處理分派可預測性而導致的偏倚。

2、盲法臨床試驗的盲法根據設盲的程度不一樣分為非盲、單盲、雙盲。假如條件許可，盡量采用雙盲試驗，尤其在試驗的重要變量易受主觀原因干擾時。假如雙盲不可行，則應首先考慮單盲試驗，在某些特殊狀況下，由于某些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮非盲試驗。盲法的原則應貫徹于整個試驗之中。盲底保留在臨床試驗負責單位和藥物注冊申請者單位隨機單盲（blining)

研究對象不懂得予以措施的性質，不懂得自己被分派在試驗組還是對照組，但醫生和研究人員是清晰的。單盲可防止來自病人方面的干擾。缺陷是不能防止研究人員和醫務人員的傾向性。隨機雙盲（doubleblindclinicaltrial)研究對象與觀測者均不懂得研究對象的分組狀況，只有研究者或研究者指定的人員懂得。藥物試驗要制成大小。形狀、顏色、味道與試驗藥物相似的安慰劑或對照藥物。安慰劑常與雙盲法配合使用，是控制“安慰”作用的有效措施。對照組除了予以安慰劑外，其他醫療措施。醫療環境、醫療人員等與試驗組都處在相似條件。隨機三盲研究對象、觀測者與研究者及論文撰寫者均不懂得研究對象的分組狀況，只有研究員委托的人員掌握密碼編號，直到試驗結束、成果記錄分析完畢、論文撰寫草稿完畢后才當眾揭密。由于種種原因，目前三盲法用得很少。但三育法確實是一種客觀、合理、嚴厲的臨床試驗措施，值得倡導。注意事項（l）盲法臨床試驗是一種控制臨床試驗中偏性的有效措施，但不是一種獨立的臨床試驗措施，在設計時需要與其他臨床試驗措施配合使用。（2）盲法臨床試驗中雙盲法用得最普遍。它可以使偏性均勻地分派于試驗組和對照組，控制醫生和病人因多種非處理原因給試驗帶來的影響，作出對的判斷。在臨床試驗中是一種不可忽視的控制偏差的措施。

（3）盲法臨床試驗實行時必須制定一套嚴格的管理與監督措施，防止泄密。一旦泄密，臨床試驗必然歸于失敗。（4）盲法臨床試驗有其局限性，危急、重病人不能采用。開放試驗

不設盲的試驗，所有的人（受試者、研究者、監查員、數據管理人員和記錄分析人員）都懂得病人采用的是何種處理。本設計中最佳研究者與評價療效和安全性的醫務人員不是同一人，使得參與評價的人員在評判過程中一直處在盲態，將偏倚盡量縮小，以到達科學和可靠。

3.隨機信封

根據隨機表中序列號與隨機號的一一對應關系，由記錄人員分別為各臨床研究中心制作隨機信封，并在每個隨機信封表面將僅注明供××序列號受試患者使用。但有關序列號與隨機號(組別號)的對應關系將封存于該隨機信封內。4.緊急揭盲

為每個序列號所對應的受試患者準備一份應急信件。在該應急信件內記錄有該序列號受試患者的藥物編號(組別信息)的詳細信息，由各研究中心的重要研究者予以保留。如發生嚴重不良事件(SAE)，且該研究中心的重要研究者認為有必要需明確受試患者所接受的藥物類型時，可實行緊急揭盲。應急信件一經拆閱，該病例作為脫落處理。5.揭盲和數據處理

在研究數據所有錄入并鎖定后，由保留盲底的臨床藥理基地工作人員做第一次揭盲，記錄分析人員按計劃進行記錄分析。完畢記錄分析后，再由臨床藥理基地工作人員進行第二次揭盲，由記錄分析人員寫出記錄分析總、分匯報，交本研究的重要研究者寫出臨床研究匯報。數據處理

1、數據的審查、查對當試驗結束后，所有CRF表均由臨床組長單位的重要負責人審閱簽字后，送交醫學記錄單位（負責人），清點CRF表的數量，檢查無誤后，數據進入鎖定狀態，任何人均無權改動。2、數據輸入為保證數據的精確性，應由兩個數據錄入員獨立進行雙份錄入并校對。對病例匯報表中存在的疑問，數據管理員將產生疑問解答表(DRQ)，并通過臨床監查員向研究者發出問詢，研究者應盡快解答并返回，數據管理員根據研究者的回答進行數據修改、確認與錄入，必要時可以再次發出DRQ。3、數據集定義意向性治療（intention-to-treat,ITT)數據集：根據臨床試驗的規定，對經隨機化并分派到各組的所有病例進行記錄分析，按照原分組的意向來分析數據，而不管其與否依計劃完畢了治療試驗。在選擇全分析集進行分析時，對缺失值的估計，可以采用最靠近一次觀測的結轉(LOCF)估計措施。又稱為“有效病例”或“可評價病例”的分析，即對所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服用違禁藥、完畢CRF規定填寫內容的病例進行記錄分析。但那些未列入符合方案的數據，應包括在不良反應發生率的計算之內。

符合方案(per-protocol,PP)數據集4、方案違反確實切定義將在數據審核時最終確定，一般也許包括：不符合入選原則；入選后存在干擾性治療；依從性差；隨訪超過窗口期等。5、有關療效的指標的簡易分析：（l）評價療效的近期指標常用復合指標:①有效性指標：輕度改善、中度改善、高度改善、治愈等。②無效性指標：輕度惡化、中度惡化、死亡等復合指標須規定明確的客觀原則，要注意防止估計誤差的產生。例如，防止過高地估計療效。（2）評價療效的遠期指標常用生存率等（3）臨床觀測頻度的計算與簡易分析常采用評分法記錄分析匯報的完畢完畢前面環節后，根據題目的不一樣規定，計算其均衡性、安全性、有效性等等。針對數據的不一樣類型選擇不一樣的記錄措施，最終由記錄學家完畢所有試驗數據的記錄分析。不一樣治療組各次就診的計量資料將采用均數±原則差進行記錄描述。與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢查比較組內前后差異。兩組治療前后的變化差值采用組間t檢查進行比較。1、記錄描述2、均衡性分析基礎值的均衡性分析分別采用t檢查或Χ2檢查來比較人口學資料和其他基礎值指標，以衡量兩組的均