體內的樹突細胞:新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞樹突細胞(dc)是一種啟動和調節免疫功能的抗原呈遞細胞。通過學習這些在體內的細胞,我們能夠超越標準方法，并設計疫苗來直接利用樹突細胞的性質來控制免疫力

體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞傳統的疫苗,我們知道它可以誘導免疫來對抗特殊微生物抗原和防止傳染性疾病。由路易斯·巴斯德的發現得知，這些疫苗是一個成功的例子,并在很大范圍內得到利用。第一個用于對抗雞霍亂的疫苗在1879年被發現，最出名狂犬病疫苗是在1885年被發現的。巴斯德的科學研究是建立在微生物學的基礎上,換句話說,他發現,不同微生物是引起疾病的病因，而機體可以通過一個衰減微生物能誘導產生長期保護，來抵抗由強微生物體產生的反應。

體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞疫苗可以被定義為是一種以預防和治療疾病目的，并可以誘導特異性，無毒的,和持久的免疫反應的生物制品。新的疫苗免疫研究現在已經發展成可以通過相關抗原和佐劑來改變免疫系統,使得產生對人體有益的效果。(PulendranandAhmed,2006)體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞樹突細胞(DC)的生物學,為敘述免疫的問題提供了這樣一個基礎，說明疫苗不但誘發抵御微生物而且治療癌癥(見Melief,2008年),自身免疫性疾病,過敏性疾病(見Belkaid2008年,Oldenhove)。在這里,我們將討論樹突細胞四個特點,來確立它們在發展新疫苗理論的中心角色:位置、抗原處理、成熟、以及亞型體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞一、樹突細胞的位置在過去,重點是放在樹突細胞有加強外周組織的抗原的能力,包括在注射疫苗的位置,然后從周邊組織轉移到的淋巴T細胞的位置來啟動免疫器官。但需要更多這樣的信息，是關于能夠加強注射部位抗原的樹突細胞的類型,如皮膚和肌肉。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞在穩定的狀態下,大多數淋巴器官中的樹突細胞事實上是起源于一個血前體蛋白(Foggetal.,2006;Liuetal.2007)。這些前體物可以在淋巴器官中繁殖,通過flt-3配體(Waskowetal2008年)驅動。另一個DCs潛在的主要來源是單核細胞，有些感染期間，由單核細胞產生的DCs會在淋巴組織內堆積，如利什曼原蟲引起的感染(Leonetal.,2007).學習如何發動和存取其他體內的DCs可以提高疫苗誘導產生的免疫的質量和效果。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞

對疫苗的開發的主要障礙是有效的粘膜免疫或身體表面阻力。大概是因為粘膜表面能夠專門的對所有在空氣呼吸，和我們吃的食物中攝取的蛋白質和與抗原共生的無害的微生物維持惰性狀態。例如HIV-1疫苗可能會需要誘發粘膜免疫,因為這種病毒最常被傳送的路線是一種粘膜路線，可以迅速導致體內T細胞失去。在一些粘膜表面，比如氣管,腸和胃，DCS下是唯一一個位于上皮之下的細胞。理想的疫苗必須可以誘導抗體和T細胞，阻止病原菌感染入口處的感染或者激活抑制性T細胞。一個現有知識空白是涉及到抗原和佐劑傳遞到DCS上，這與淋巴組織粘膜時有關系的，如Peyer的補丁。

體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞一個標志性的DC位置是他們在淋巴組織中有豐富的量,尤其是T細胞區域。DCS代表總細胞中很小的一部分,但它們不斷的探索環境,形成一個巨大的、迷宮般的網絡，這些網絡是淋巴細胞必須通過(Lindquist等,2004年)。在接種疫苗的最初階段，這些樹突細胞可以為選擇稀有但特殊的淋巴細胞的克隆的打好基礎。現在是可行的是疫苗抗原直接打到這些為數眾多的T細胞區域中DCs內并和佐劑一起調節這些DC的功能。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞二、樹突細胞的抗原處理由于具有分子識別功能的DEC-205抗原能在DCs上攝取受體,使得這些樹突細胞表達一大堆這樣的受體,通常是凝集素。這些分子傳遞抗原到加工隔間,使得生成的抗原碎片到達MHC與CD1分子上(見Villadangos和Young,2008年)。在某些情況下，具有內吞作用的受體也可以標記樹突細胞的激活作用或鈍化作用體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞通過識別DC上抗原遞呈受體的特異性配體，或者是利用單克隆抗受體抗體{monoclonalanti-receptorantibodies}作為替代配體，可以有效的瞄準疫苗抗原到達體內的DCS或者是它們的亞型上(見下文)(Hawigeral.2001等)。如果包膜被設計成可以瞄準DC上的DC-SIGN(CD209受體)，那么逆轉錄病毒的帶菌者獲得提高的免疫力(Yangetal.,2008)。通過對DEC-205的靶向作用，HIV病毒的DNA疫苗的有效性能夠得到提高(Nchindaetal.,2008)。低劑量的蛋白質疫苗連同佐劑聚乙烯IC對DEC-205有靶向作用，這導致了大量T輔助1(Th1)細胞類型的T細胞的反應,而DCS的另一個亞型上的DCIR2受體的靶向作用的必須在IFN-g和IL-4誘導下才能進行(Soaresetal.,2007;Trumpfhelleretal.,2008)。受體靶向作用不僅僅使抗原攝取和處理提高了一百多倍,而且也便于研究DCs與機體受體功能。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞另一個疫苗設計主要的障礙是交叉呈遞,例如,“Nonreplicating非復制型疫苗”，能夠誘導抗體和CD4+T細胞免疫,并有足夠的數量與質量為防止脊髓灰質炎病毒和DPT毒素提供保護。然而,為了使蛋白質疫苗引發抵抗愛滋病和癌癥,非復制型形式的抗原需要引出MHC-class-I-restricted、CD8+或細胞毒T細胞。通常,在感染細胞中,MHCI呈遞要求微生物復制和抗原合成;例如,弱病毒帶菌者能引起CD8+細胞毒性T細胞,但他們也引發抗菌免疫，以至于影響加強劑量的疫苗的功效。交叉呈遞的方式能夠克服這些障礙,因為它提供了一種路線，是關于被加工的“外在”疫苗蛋白質的，并可以獲得MHCI。這種機制仍在學習中(KasturiandPulendran,2008）。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞三、成熟的樹突細胞

DCS最復雜的特點是它們有能力沿著許多不同的途徑分化或者成熟。這是由許多不同類型的刺激物來引發的。(1)模式識別受體的微生物配體(2)先天的淋巴細胞(3)對FC受體起作用免疫復合體(4)其他周圍因素以及被稱為“alarmins.內源性刺激物”。成熟的DCS,依靠刺激物以及環境因素影響淋巴細胞，然后確定反應的類型,它可以產生免疫,提供阻力,或者是耐受性、壓制免疫反應。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞一個主要的挑戰是如何理解疫苗佐劑影響體內成熟的DC,其產生的免疫力可以對某一特定病原體或疾病有抵制作用。合成的雙鏈RNA,polyIC,是通過TLR3和MDA-5受體驗證的。當被傳遞抗原到CD205+DC亞型上，它能沿Th1細胞路徑極化CD4+T細胞(Soaresetal.,2007;Trumpfhelleretal.,2008)。TLR7-TLR8和TLR9配體也可以作為佐劑，通過由干擾素r產生的T細胞起作用(Wille-Reece等,2006).相反,dectin受體的配體應用于骨髓衍生的DCs中時,導致IL-2和IL-10產生和有利于Th17細胞分化(LeibundGut-Landmannetal.,2007)。c-kit的連接作用和TSLP受體可以使DCs誘發Th2細胞反應,這一過程發生在某些過敏原上,如housedust-mite過敏原(Krishnamoorthyetal.,2008;Soumelisetal.,2002)。這些觀察為設計疫苗提供了平臺,它可以指示抗原呈遞的DCs和/或響應的T細胞來擴展免疫的選擇類型;例如,Th1細胞幫助抵御很多病毒和腫瘤細胞,Th2細胞調解寄生物感染細胞以及Th17對特定細胞外的細菌和真菌有反應。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞一個令人興奮的領域是利用DC產生的免疫耐受來設計疫苗，使得不需要的免疫反應不發生反應。DCS可通過刪除或者使T細胞失活來誘發免疫耐受(Brimnesetal.,2003;Hawigeretal.,2004),但他們也能導致抑制性T細胞的分化,例如,IL-10產生(Levingsetal.,2005;Macdonaldetal.,2005)和foxp3+Treg細胞(Kretschmeretal.,2005;Luoetal.,2007)，外周細胞因子,如IL-10和TGF-b以及維生素A,也是至關重要的。這個在老鼠DCS中的CD8+或CD205+的亞型產生更多的TGF-b(Wangetal.,2008;ourunpublisheddata)，和使更多的維生素A代謝產生維甲酸;TGF-b和維甲酸是Treg細胞發育的輔助因子(Coombesetal.,2007;Sunetal.,2007)。由于這些原因,我們可以開始考慮設計疫苗,來結合抗原呈遞的樹突細胞調節和抑制在變態反應，自身免疫性疾病,和移植反應中產生的特定的不良的免疫反應。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞四、樹突細胞的亞型

某些標記物將DCS劃分成不同的形式稱為亞型(VilladangosandYoung,2008)。這些標記物是有關模式識別與抗原呈遞的受體，是涉及先天性和適應性免疫的關鍵,然而,所有的亞型共有DC細胞系的性能特點，如一些罕見的,探究性的樹突形態。

DC亞型很可能被選來識別區分病原體和不同形式的抗原,并且始終進行區分先天性與適應性免疫反應(Liu,2005;ShortmanandNaik,2007)。例如,漿細胞樣的DCS表達Toll-like受體(TLR7,TLR8,andTLR9)和伴隨著干擾素I的生成，對病毒和自身核苷酸做出反應(Kadowakietal.,2000)(Boonstraetal.,2003)(Bouleetal.,2004)(Landeetal.,2007)。另一部分CD205的亞型，骨髓系DCs是專門從死亡的細胞中識別和交叉遞呈抗原(denHaanetal.,2000;Iyodaetal.,2002).。在皮膚,也有dc亞型,專門誘導細胞毒性t細胞或抗體形成B細胞(Klechevskyetal.,2008,thisissue)。所有這些情況下,很可能是產生免疫性的DC亞型,也可能是致耐受性的DC亞型,必須出示有關疫苗抗原和直接回應疫苗佐劑(SporriandReiseSousa,2005;SporriandReiseSousa,2003)。因此，DC亞型大大拓展了靶細胞的數目，這些靶細胞是疫苗可以利用來控制免疫力。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞由單核細胞產生的DCs包含另一種類型的DC亞型(s)。最近,在活體內，單核細胞衍生的DCs被用來描述L.major寄生蟲感染期間的老鼠的淋巴結(Leonetal.,2007;seeLo′pez-BravoandArdav?′n,2008),但其功能特性相對于淋巴組織中其他DC亞型仍不明確。此外,多年來,科學家一直通過在體外刺激單核細胞來發現DCS的許多特征(Romanietal.,1994;SallustoandLanzavecchia,1994)。人類單核細胞產生的DCs在培養過程中明顯的依賴不同形式細胞因子,例如,IL-15IL-4,或干擾素I(Dubskyetal.,2007)。一種基于單核細胞產生的DCS的疫苗是否可以干擾免疫結果仍然有待確定。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞五、疫苗科學領域里，一個激動人心且挑戰的時刻疫苗科學可以用于識別和理解這些抗原,佐劑,保護細胞，并提供具體的、耐用、無毒的治療。用于癌癥的免疫學方法已被證明是有效的,尤其是在單克隆抗體上。然而,以細胞和疫苗為基礎的理論在研究領域仍然無法得到充分理解和支持。要么作為獨立的方法，要么與其他治療方法聯系在一起(seeMelief,2008)。癌癥患者也闡明當前流行的治療方法在治療疾病上的困難，目前普遍治療方法是抵抗疾病的免疫系統。這些藥物有毒性和“脫靶”的副作用,通常需要頻繁的使用。相比之下,疫苗提出了根本的“射靶療法”的理論，不僅因為他們有能力串聯許多特定目標,比如許多在腫瘤細胞上的變更,而且因為他們始終保持直接和耐用的效果。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關鍵的靶細胞疫苗設計常常被認為是經驗主義的活動。但是我們不能通過的“經驗”或“描述”標志來界定。我們必須發現疾病相關的抗原、佐劑,以及保護機制。免疫學已經準備好應對這些挑戰,以了解怎么樣將各種各樣的元素組合在一起。這是由于免疫系統直接處理無數的疾病的靶細胞，不僅數以百計的不同感染,而且還有許多癌癥以及自身免疫性、炎癥、過敏的情況。體內的樹突細胞新疫苗領域的一個關