非甾體抗炎藥的安全性

及其圍術期應用非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用Contents術后疼痛治療現狀非甾體類抗炎藥和環氧酶非甾體類抗炎藥在術后鎮痛中的地位

非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后疼痛治療現狀術后疼痛（postsurgicalpain）手術后即刻發生的急性疼痛（可持續7天）。傷害性疼痛。手術后中重度疼痛的發生率達30～80％，是臨床最常見和需要緊急處理的急性疼痛。中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后疼痛治療現狀術后疼痛治療目標緩解術后疼痛及其對機體的不利影響。防止外周及中樞敏化。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后疼痛治療的發展史非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用

每年超過230萬人（77%）經歷術后疼痛。80%為中-重度疼痛。大于50%的患者報告術后鎮痛不足。治療嚴重不足美國術后疼痛治療嚴重不足非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后疼痛治療嚴重不足51.6％的患者術后疼痛未得到任何處理

14.9％的患者主動報告疼痛,未得到處理

20.2％的患者對疼痛治療效果不滿意湖南省省級醫院術后疼痛現狀調查結果術后疼痛控制仍有待提高中南大學湘雅醫院麻醉科鄢建勤等非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后疼痛治療現狀術后急性疼痛可轉化為慢性疼痛（Chronicpost-surgicalpain，CPSP）

腹股溝疝氣手術為例1999年Callesen報道術后19%的患者抱怨有慢性疼痛。2005年的Nienhuijs報道43%的患者術后存在9～33月的慢性疼痛。1.CallesenT，etal.BrJSurg，1999,86：1528-1531.2.NienhuijsSW,etal.JAMCOLLSURGEONS,2005,200:885-889

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用術后慢性疼痛危險因素術前因素術中因素術后因素術后疼痛治療現狀反復手術術前存在疼痛性疾病心理脆弱者法醫學爭端神經損傷中到重度的疼痛放療、化療抑郁心理易感性最為重要的因素手術后疼痛控制不佳PerkinsF,KehletH.Anesthesiology,2000,93:1123-1133.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用Contents1.術后疼痛治療現狀2.非甾體類抗炎藥和環氧酶3.非甾體類抗炎藥在術后鎮痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛，多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。目前全球大約每天有3000萬人在使用非甾體類抗炎藥,用于抗炎、抗風濕、止痛和抗凝血等方面的治療。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs◆

NSAIDs歷經百年發展史的標志性事件非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs化學結構差異巨大。水楊酸類（阿司匹林）

丙酸類（布洛芬）

苯乙酸類（雙氯芬酸）

吲哚乙酸類（吲哚美辛）

吡咯乙酸類（托美丁）

吡唑酮類（保泰松）

昔康類（吡羅昔康）

昔布類（塞來昔布、羅非昔布）

尼美舒利、萘丁美酮。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs具有共同作用

解熱、鎮痛、抗炎。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs具有共同的作用機制主要是通過抑制環氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素TXA2的產生而起到抗炎、鎮痛、退熱、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化區耦聯，從血漿蛋白里置換出內源性抗炎多肽，抑制溶酶體酶釋放，抑制補體活化，拮抗激酶活性及其產生，抑制氧自由基產生，抑制白細胞聚集和黏附等。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用2.環氧酶的經典分類和功能VaneJR,BakhleYS,BottingRM.PharmacologyandToxicology，199838:97-120.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用COX-1

生理性酶環氧酶的生物學作用COX-2病理性酶表達

巨噬細胞成纖維細胞表皮細胞內皮細胞等

2.環氧酶的經典分類和功能表達胃腸腎臟血小板功能正常生理功能維持維持胃腸粘膜完整性調節腎血流調節血小板功能功能

抗炎、鎮痛作用非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用NSAIDs的分類（美國FDA）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用3.環氧酶研究新視點①

COX1和COX2均既是誘導性酶,也是構成性酶,履行正常的生理功能。在內皮細胞前列環素合成酶催化生成PGI2，即構成性COX2負責血液循環中PGI2

的生成

。

PGI2具有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用環氧酶研究新視點①

COX1和COX2均既是構成性酶,履行正常的生理功能。COX2在胃腸道粘膜表達，維持粘膜的完整性，增強胃的過繼性細胞保護作用，參與調節胃上皮細胞增生，增強粘膜對應激性損傷的抵抗力。腎臟的集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參與維持腎臟的水電解質的調節。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用環氧酶研究新視點②

COX1和COX2均參與炎癥過程。曾認為COX1不直接參與炎癥，現已證明COX1參與炎癥并有加重炎癥的作用。

COX2對慢性炎癥具有抗炎作用。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用環氧酶研究新視點③可能存在更多的COX同工酶或變異體，如COX3COX1和COX2模型不能解釋對乙氨基酚的作用機理。對乙氨基酚作用于COX2應具有抗炎和退熱作用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。對乙酰氨基酚可能通過抑制COX3發揮退熱鎮痛作用。

proceedingsofthenationalacademyofsciences2002;10.1073/pnas.162468699

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用環氧酶研究新視點COX1和COX2相互制約而并存

。COX存在可能來源于COX1和COX2基因的多種同工酶或變異體，其功能存在重疊。COX3的發現以及其存在的抑制炎癥的特殊作用，為研究COX3特異性抑制劑提供了理論基礎。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用非甾體抗炎藥的研究方向◆環氧酶和脂氧酶雙重抑制劑◆選擇性COX2和COX3抑制劑◆非甾體結構的磷脂酶A2抑制劑非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用Contents1.術后疼痛治療現狀2.非甾體類抗炎藥和環氧酶3.非甾體類抗炎藥在術后鎮痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用專家共識推薦多模式鎮痛中國成人手術后疼痛處理專家共識（2009）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用多模式鎮痛應用方案靈活中國成人手術后疼痛處理專家共識（2009）非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用非甾體抗炎藥在術后鎮痛中的地位主要指征BECDA輕、中度疼痛治療。其它術前給藥，發揮術前抗炎和抑制超敏作用中、重度疼痛的多模式鎮痛，減少阿片類鎮痛藥用量。大手術后PCA停用后，殘留痛的治療。中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用非甾體抗炎藥在術后鎮痛中的地位常用的NSAIDs中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用一般注意事項1封頂效應不應超量給藥2緩慢靜脈滴注不易達到有效血藥濃度，應給予負荷量3血漿蛋白結合率高，故不同時使用兩種NSAIDs藥物中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2008)》非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用Contents1.術后疼痛治療現狀2.非甾體類抗炎藥和環氧酶3.非甾體類抗炎藥在術后鎮痛中的地位4.非甾體類抗炎藥的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用消化道損傷、腎損害和環氧化酶-2抑制劑所發生的心血管事件。NSAIDs產生的不良反應，嚴重的可造成患者死亡。預防和減少NSAIDs的不良反應已成為全世界醫藥工作者共同關注的問題。NSAIDs產生的主要不良反應非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性高選擇性地抑制COX2,會阻止PGI2的合成,降低血液循環中的PGI2

水平,因而增加了發生血栓的危險,對心血管系統造成不良影響。COX2是個雙刃劍靶標，治療炎癥同時,維持正常組織中COX1和COX2功能上的平衡，可避免或減少NSAIDs心血管的不良反應。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性Days040801201602002402803203600.00.51.01.52.02.5P<.005

Rofecoxib50mg(n=4047)Naproxen500mgbid(n=4029)RR=2.38Incidenceofthromboticcardiovascularevent

(%)MukherjeeDetal.JAMA.2001;286:954-959.VioxxGastrointestinalOutcomesResearchStudy

（VIGOR）萬絡造成了2.7萬多例心源性事件，默克公司正式撤出市場

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性截止到2009年7月的31項研究，共116429名患者。涉及7種不同藥物（奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、氯美昔布）或安慰劑。評價7種NSAIDs的心血管風險。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性心肌梗塞風險與安慰劑對比，羅非昔布、氯美昔布風險最高（2.12和2倍）

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性心血管性死亡事件依托考昔和雙氯芬酸最高（4.07和3.98倍）

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性與安慰劑對比，依托考昔、羅非昔布、風險最高（2.31和2.29倍）任何原因引起的死亡事件非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性布洛芬的卒中風險最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸（2.86倍）

中風的風險非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用1.心血管安全性Conclusions

Althoughuncertaintyremains,littleevidenceexiststosuggestthatanyoftheinvestigateddrugsaresafeincardiovascularterms.Naproxenseemedleastharmful.Cardiovascularriskneedstobetakenintoaccountwhenprescribinganynon-steroidalanti-inflammatorydrug.

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用2.胃腸道安全性消化道損傷是NSAIDs最主要的并發癥。1997年美國的一項統計數據顯示,傳統NSAIDs消化道并發癥的死亡人數與HIV死亡人數相似。美國每年花費在NSAIDs上的費用約25億美元,另外花費40億在與NSAIDs相關的胃腸病的治療和預防上。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用注射用酮咯酸增加胃腸道不良事件發生率安慰劑(n=41)

酮咯酸30mgqidIV(n=40)*P<0.001酮咯酸vs安慰劑*StuartI.Harris,etal.JClinGastroenterol2004;38:575-580內窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發生率2.胃腸道安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用SilversteinFEetal.JAMA.2000;284:1247-1255.Annualizedincidence(%)

(perNo.ofpatient-years)01234UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS:UGIUlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6Months—AllPatientsNonspecificNSAIDs*(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=3987)2.胃腸道安全性昔布類NSAIDs胃腸道安全性最高非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用3.血液系統的安全性NSAIDs相關最常見血液系統副作用的是抗凝效應。阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集使出血時間延長。昔布類選擇性COX2抑制劑可引起TXA2/PGI2比值升高(抑制PGI2),有促血栓形成傾向。雙氯芬酸可引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用注射用非選擇性NSAIDs(酮咯酸)影響血小板功能RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-476020406080100基線給藥前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs安慰劑*安慰劑(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200**酮咯酸30mgqidIV(n=15)安慰劑(n=15)**P<0.05vs安慰劑給藥后2小時出血時間平均變化(秒)抑制血小板聚集延長出血時間3.血液系統的安全性非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用昔布類藥物腎臟的安全性不優于傳統的NSAIDs。4.腎臟的安全性所有的NSAIDs由于抑制PGs合成,降低PG的擴血管代償機制,從而減少腎小球灌注,特別對肝腎功能不全和心力衰竭患者有不利影響。COX2參與腎的發育。給犬靜脈注射特異性COX2抑制劑可引起明顯的劑量相關的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球濾過率下降。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用5.

與其它藥物合用的安全性應用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林。塞來昔布的代謝途徑主要是CYP4502C9氧化。與華法林相互作用使凝血酶原時間延長,而可能導致出血風險,應監測凝血酶原時間。接受氟康唑治療的患者，伐地昔布的血漿暴露水平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）,應降低帕瑞昔布劑量。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用5.

與其它藥物合用的安全性氟比洛芬酯注射液與正在使用依諾沙星，洛美沙星，諾氟沙星的患者合用，容易發生抽搐反應。NSAIDs與洋地黃合用時，應注意防止洋地黃中毒。

NSAIDs能夠增加鋰的血漿水平(通過減少鋰的腎臟排泄)并可達到鋰中毒水平。不建議同時使用鋰和NSAIDs

。非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用5.

與其它藥物合用的安全性抗高血壓藥(例如β-受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管擴張劑、利尿劑)：降低抗高血壓藥的效果，使得高血壓病人血壓不穩定。NSAIDs與血管緊張素II受體拮抗劑或ACE抑制劑在降低腎小球濾過率方面具有協同效應，出現高鉀血癥的危險增加，對于已具有腎功能受損的患者，可導致急性腎功能衰竭。

非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用6.

外科手術與NSAIDs安全性禁用于冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。冠狀動脈移植旁路術（CABG）非甾體抗炎藥的安全性