抗動脈粥樣硬化藥1抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬化藥

動脈粥樣硬化（動粥）：atherosclerosis是指動脈的退行性和增生性病變，其特點是受害動脈的內膜有類脂質沉積，增生，逐漸退化，鈍化等病變。

引起動粥的危險因子1、冠狀動脈疾病家庭史2、高血壓3、原發性膽固醇脂血癥（家庭性或特發性），糖尿病，吸煙2抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬化藥

易發部位和癥狀1．主要易發部位：大型和中型動脈，eg.主動脈，冠狀動脈，腦動脈多見。其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈。2．癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或管壁出血而引起。

3抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬化藥

例如：

冠狀動脈粥樣硬化——心絞痛，心肌梗塞

腦動脈粥樣硬化——眩暈，頭痛，昏厥等癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語癥。

腎動脈粥樣硬化——頑固性高血壓。

下肢動脈硬化——間隙性跛行，如管腔閉塞了產生壞疽。4抗動脈粥樣硬化藥

第一節調血脂藥

一、脂質（Lipids）

脂質是指：脂肪和類脂質的總稱。

血脂是血漿中所含的脂類。（一）組成和性質

組成：1、膽固醇（Ch）2、膽固醇酯（CE）3、甘油三酯（TG）4、磷脂（PL）等。

性質：脂質與載脂蛋白（apo）相結合,形成脂蛋白系統（LPs）,溶解于血漿中,進行轉運和代謝。5抗動脈粥樣硬化藥一、脂質（Lipids）（二）脂蛋白脂蛋白呈顆粒狀，直徑400-2000?之間。1．脂蛋白的組成：載脂蛋白（apo），膽固醇酯（CE），甘油三酯（TG），磷脂（PL）

表層（外層）：載脂蛋白和磷脂的親水基

中心（核心）：疏水性膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）

中層：磷脂（PL）的疏水基伸向核心。6抗動脈粥樣硬化藥一、脂質（Lipids）2．脂蛋白的分類：根據超速離心法分離出各種脂蛋白乳糜微粒（CM）：主要為甘油三酯，占85%，來源于小腸，功能為轉運外源性TG，Ch。

極低度脂蛋白（VLDL）：55%TG，來源于肝及小腸，功能為轉運內源性TG。

中密度脂蛋白（IDL）：33%CE，24%TG，來源于VLDL，功能為轉動內源性Ch。

低密度脂蛋白（LDL）：37%CE，來源于IDL，功能為轉運內源性Ch。

高密度脂蛋白（HDL）：PL含量最高，為26%，來源于肝及小腸，功能為逆向轉運Ch。7抗動脈粥樣硬化藥3．載脂蛋白是脂蛋白的蛋白部分，根據不同的脂蛋白所含的種類和數量不同，可分為：ApoA:分A1，A2兩種；ApoBApoC:分C1,C2,C3三種；ApoE并認為：HDL的去脂脂蛋白主要為：ApoALDL的去脂脂蛋白主要為：ApoBIDL的去脂脂蛋白主要為：ApoBVLDL的去脂脂蛋白主要為：ApoB,ApoC,ApoECM的去脂脂蛋白主要為：ApoA,ApoB,ApoC一、脂質（Lipids）8抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質（一）血漿脂質代謝紊亂1．定義：血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白（IDL）三者濃度大于正常濃度或高密度脂蛋白（HDL）濃度低于正常都稱為血漿脂質代謝紊亂。

9抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質

2．高脂蛋白血癥分為6型

分型依據：血漿總膽固醇（TC），甘油三酯（TG）和脂蛋白含量不同來分型。分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑

TC↑↑ⅡbVLDL&LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢLDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM&VLDL↑TG↑↑TC↑10抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質（二）脂質在正常和病變血管內的沉積對脂質在人動脈壁的沉積進行廣泛研究，表明隨病變加量，血管內膜膽固醇（Ch），膽固醇酯（CE）含量增加，磷脂（PL）含量降低，甘油三酯（TG）變化不大。11抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質（三）脂質來源有外源性和內源性之分。前者來自飲食，后者機體合成。動脈壁中脂質來源：脂質在動脈壁內合成12抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質實驗證明動脈壁有合成脂質的能力：①正常動脈壁用14C-標記醋酸，證明人的冠狀動脈，主動脈，貓狗和大鼠的主動脈都能將標記的醋酸轉變為膽固醇。動脈壁將馬法龍酸轉變成膽固醇。說明動脈壁有合成膽固醇的能力。②動粥的動脈壁中所堆積的膽固醇大部分（2/3）從血漿中來，1/3自身合成的。

所以，實驗證明，血漿中的脂質進入血管是動粥斑塊中脂質增加的原因。13抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質（四）血液中不同種類脂質、脂蛋白對動脈粥樣硬化形成的影響

1．膽固醇研究證明，血中膽固醇濃度與冠心病發病率呈陽性關系，血漿中膽固醇高于260mg/100ml比低于200mg/100ml的患者得冠心病機率多2倍。

2．LDL-膽固醇（LDL-C）冠心病發病率與LDL-C含量呈正相關。

3．HDL-C冠心病發病率與HDL-C含量成負相關。所以，LDL-C易于進入動脈壁，在動脈壁中分解其中的膽固醇，及酯沉積于動脈壁。14抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質小結：

血漿脂質代謝紊亂是動粥形成的重要危險因素。大量臨床試驗證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；

15抗動脈粥樣硬化藥二、動脈粥樣硬化和脂質

與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關，和心血管病的死亡率也有關。所以，調整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發病率和死亡率的重要手段。16抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥（一）膽汁酸螯合劑（膽汁酸結合樹脂）1．消膽胺：作用于LDL受體而影響脂質代謝和動粥，代償性使肝細胞表面LDL受體增加。有親水性，不溶于水，不受消化酶影響。降膽寧是其同類藥物。

17抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥作用：消膽胺在小腸中不吸收，口服后在小腸中與膽汁鰲合，使膽汁排出體外，阻斷了膽汁液的肝膽循環和重復利用，使得肝細胞中大量膽固醇轉化為膽汁液，這樣既可以促使食物中膽固醇的吸收，也可以使肝細胞中的膽固醇含量下降，代償性的使肝細胞表面LDL受體增多，攝取血中LDL和IDL增多，血漿中的TC、LDL-C減少，但對HDL無明顯影響，VLDL、TG會暫時性增多。消膽胺可能使HMG-CoA還原酶代謝活性增加，所以消膽胺與HMG-CoA有協同作用。18抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥用途：

治療高LDL血癥。用于家族性高膽固醇血癥，對缺乏LDL受體的純合子型患者無效。不良反應：

①特殊臭味，刺激性—胃腸功能紊亂（惡心、腹部不適、便秘和食欲減退）。②短時的高TG血癥和高氯性酸血癥（常用氯化物）。③有時或引起或加重脂肪痢。④脂溶性維生素缺乏癥。

19抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥注意！

這類藥物在消化道內能與氯噻嗪、洋地黃毒甙、甲狀腺素和抗凝血藥等結合，影響這些藥物的吸收和藥效。20抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥（二）煙酸為B族維生素之一，大劑量使用有降血脂作用。作用：大劑量煙酸能降低VLDL及TG，LDL-C的降低較慢，藥效與劑量有關。

合并用藥：與膽汁酸螯合劑或HMG-CoA還原酶抑制劑使用，可使LDL-C減少，HDL-C有所增加，HDL2/HDL3比值升高，與以上相應的apoB減少,apoA增多,apoA-1/apoA-2升高。21抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥

煙酸調血脂機理：尚不清楚。可能與TG及VLDL的合成減少，HDL合成增加，以及Ch和膽汁排出增加有關。此外，煙酸還能抑制TXA2的合成，促進PGI2的合成，呈現抗血小板聚集和擴血管作用。

用途：為廣譜調脂藥，對Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型高LP血癥有效，以Ⅱb及Ⅳ型最好。長期應用煙酸可降低心肌梗塞的復發率和死亡率。與膽汁酸螯合劑合用效果更好。22抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥（三）苯氧酸（Fibricacid）類1962年氯貝丁酯，有降血漿TG和Ch的作用，用于高TG血癥治療。70年代臨床試驗結果，不能預防動粥，有嚴重不良反應。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非羅齊，非諾貝特，環丙貝特和苯扎貝特，作用強，毒性低。

23抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥（三）苯氧酸（Fibricacid）類1962年氯貝丁酯，有降血漿TG和Ch的作用，用于高TG血癥治療。70年代臨床試驗結果，不能預防動粥，有嚴重不良反應。80年代合成苯氧酸的衍生物—吉非羅齊，非諾貝特，環丙貝特和苯扎貝特，作用強，毒性低。

24抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥代表藥物：

1．氯貝丁酯：由于能降血漿VLDL而有降TG作用，降血漿LDL及Ch的作用很弱，甚或微有升高；對HDL基本沒有影響。2．吉非羅齊：降VLDL，TG作用強；VLDL-C相應降低；HDL-C明顯升高對LDL作用很弱；對Ⅲ型家族性高LP血癥患者，調血脂作用強。3.非諾貝特，環丙貝特和苯扎貝特，三者與吉非羅齊相似：降低TG，升高LDL-C，HDL-C4.非諾貝特:降LDL-C作用強于吉非羅齊。

25抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥這類藥還有下列作用：

抗血小板聚集抗凝血降低血漿纖維蛋白原濃度和血漿粘度增加纖溶酶活性這些作用可能與抗動粥有關。應用：

對Ⅱb，Ⅲ，Ⅳ型高LP血癥，特別對家族性Ⅲ型高LP血癥效果更好。26抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥作用機理：

①增加LP脂酶（LPL）的活性

②促進VLDL及LDL的代謝③減少肝臟合成及分泌VLDL④由于VLDL-TG減少間接使HDL-C增多因為VLDL減少時VLDL的TG與HDL的CE進行相互交換減少，使CE留在HDL中，使HDL－C增多

27抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥⑤吉非羅齊能促進apoA-1及E的合成苯扎貝特能促進apoA-1及A-2合成，apoA/apoB升高，apoA-1/apoA-2減小。非諾貝特能促進apoB增多，apoA-1增多，apoA/apoB升高。28抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥最近臨床試驗表明：①吉非羅齊：對冠心病有明顯療效，使致死性和非致死性心肌梗塞發生率降低，冠心病發病率下降。②苯扎貝特對Ⅱ型高LP血癥的糖尿病患者療效較好，能改善糖代謝。

29抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥（四）HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶（?-羥-?-甲基戊二酰輔酶A）是機體合成膽固醇的限速酶，它可催化HMG-CoA還原生成甲羥戊酸。這是Ch過程中的關鍵一步，若此酶被抑制，則內源性Ch生成減少，降低血漿TC及相應LP的濃度。

80年代四個抑制劑：1、Compactin，作用較弱，不良反應較強。2、Pravastatin3、Lovastatin4、simvastatin

三者已用于臨床30抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥

作用：HMG-CoA還原酶抑制劑能抑制內源性Ch合成。

HMG-CoA還原酶抑制劑內源性Ch合成↓肝細胞中[Ch]↓肝細胞釋放VLDL不足血漿中LDL-C↓，IDL-C↓VLDL-C明顯↓，TG也有所↓HDL-C有所↑反饋使LDL受體數目↑，活性↑導致血液中大量LDL、IDL進入肝細胞①③②apo-B隨LDL-C減少而減少；apo-A隨HDL-C升高而升高。31抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥作用機理：Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin可以競爭性抑制HMG-CoA還原酶，從而阻止Ch的合成。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin抑制HMG-CoA還原酶的抑制常數分別為2.3×10-9mol/L，2.7~6.4×10-10mol/L，1~2×10-10mol/L。HMG-CoA與HMG-CoA還原酶的結合率為2×10-6mol/L。Pravastatin、Lovastatin、Simvastatin與HMG-CoA還原酶親和力較HMG-CoA高2000-3000倍,而且

Pravastatin<Lovastatin<Simvastatin

HMG-CoA甲羥戊酸HMG-CoA還原酶32抗動脈粥樣硬化藥三、調血脂藥應用：

雜合體家族性高Ch血癥；原發性中度高Ch血癥；家族性Ⅲ型高Ch血癥；家族性混合型高脂血癥；腎病及非胰島素依賴性繼發的脂代謝紊亂癥。

33抗動脈粥樣硬化藥第二節抗氧化藥一、自由基過氧化物與動粥病變的關系

體內許多酶促反應產生氧自由基超氧陰離子過氧化氫氫氧自由基脂質過氧化作用脂質浸潤血管內皮平滑肌細胞過氧化脂質血管內皮細胞

進一步損失促進動脈粥樣硬化發展1、34抗動脈粥樣硬化藥一、自由基過氧化物與動粥病變的關系2、

血管內皮細胞內膜下平滑肌細胞產生氧自由基氧化LDL其卵磷脂對LDL氧化修飾脫脂磷脂（有強大趨化作用）血流中單核細胞進入內皮下間隙變成巨噬細胞變成35抗動脈粥樣硬化藥一、自由基過氧化物與動粥病變的關系

3、巨噬細胞表面有特殊的氧化LDL受體識別和攝取氧化LDL降解放出泡沫細胞脂質留在細胞內形成脂質條塊壞死平滑肌細胞增重動脈斑塊形成4、聚集在細胞外氧化LDL直接損傷血管內皮細胞激活內皮細胞和血小板釋放促平滑肌生長因子36抗動脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）

為人工合成的親脂性抗氧化劑。作用：1．調脂作用：血清TC↓，LDL-C↓；對VLDL及TG無影響；但能降低HDL-C（不僅不加重動粥發展，反而有減輕病變的趨勢）2．抗氧作用：阻滯LDL的氧化修飾，阻滯氧化LDL所致的一系列反應，呈現抑制LDL及單核細胞向血管內皮下轉移、抑制巨噬細胞攝取氧化LDL；阻滯氧化LDL對內皮細胞損害；減少內皮細胞及血小板等釋放促生長因子。3．抗動粥效應：預防動粥效應，使病變消退。

37抗動脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）作用原理：

①可能降低內源性Ch合成，促進Ch消除，從而使血清中Ch↓②可能增加非受體依賴性Ch代謝，所以可治療純合體家族性Ch血脂癥。

38抗動脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）③對降低LDL與抗動粥的關系

a有人認為是HDL對Ch進行逆向轉運，大量消耗的結果

b

有人認為丙丁酚能使HDL中的Ch含量明顯減少，apoA-1和PL下降相對減少，使HDL中的PL/Ch，和apoA-1/Ch的比值增加。

c能增加apoE的mRNA在脾和腦等外周組織的表達。apoE增加,有助于Ch的逆向轉運。

39抗動脈粥樣硬化藥二、丙丁酚（probucol）應用：

1．用于雜合體及純合體家族性高Ch血癥。2．用于非家族性多基因高Ch血癥。若與消膽胺、煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑伍用，可增強其降低TC和LDL-C的效應，減弱或抵消其降低HDL-C作用。3．也可用于糖尿病及腎病綜合癥等所致的繼發性脂代謝紊亂。40抗動脈粥樣硬化藥第三節多烯脂肪酸

多烯脂肪酸又名多不飽和脂肪酸，具有降脂作用。因為不飽和脂肪酸能與膽固醇結合或膽固醇酯，這種膽固醇酯易被轉運、代謝和排出，但需要大量才有效。41抗動脈粥樣硬化藥一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）

某些植物油（如玉米油，葵花子油，紅花油，豆油和亞麻子油）中有亞油酸，γ-亞麻油酸。目前常用有亞油酸丸、益壽寧、脈通、血脂平和心脈樂等，含有n-6PUFAs，有一定的調血脂和抗動粥效果，作用弱。近來來國內外又開發研究了月見草油：從月見草籽中提取的植物油，內含亞油酸70%，γ-亞麻油酸6~9%。42抗動脈粥樣硬化藥一、n-6多烯脂肪酸（n-6PUFAs）作用：

1、兩種脂肪酸有調血脂作用，使TC，LDL，TG，apoB明顯降低。2、γ-亞麻油酸在體內轉化為雙高γ-亞麻油酸，進而轉化1型前列腺素PGE1，具有抗血小板聚集和擴張血管的作用，從而抑制動粥病變的形成。

3、可用于防治冠心病和心肌梗塞等。43抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）

1978年有人報導愛斯基摩人由于長期食海生動物，很少發生心血管病。研究表明海魚中富含n-3PUFAs廿碳五烯酸（EPA）和廿二碳六烯酸（DHA）。20年來對n-3PUFAs與動粥關系進行大量研究，結果證明n-3PUFAs有多方面的抗動粥作用。

44抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）EPA作用：1．調血脂

使血漿VLDL，TG明顯降低；降LDL，TC作用不明顯或略有升高；HDL或有升高。動物及人服用n-3PUFAs制劑后，血漿、血小板、動脈壁的脂質成分中EPA比例明顯升高，AA的比例明顯減少。45抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）2．改變前列腺素（PG）的形成和功能EPA競爭性利用環氧酶生成PGI3，TXA3，使PGI2，TXA2形成減少。PGI3仍發揮PGI2的作用，而TXA3基本不具備TXA2作用。結果呈現抗血小板聚集、血管擴張和抗血栓形成的效應。46抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）3．改變白三烯（LT）的形成和功能EPA在體內可取代AA經脂氧酶形成LTs相似物質LTB5，LTC5，LTD5，LTE5等，但是它們卻較原來LTB4，LTC4，LTD4，LTE4等的炎癥炎癥反應活性明顯減弱。這些與抗動粥病變的形成密切相關。47抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）4．對血液流變學的影響EPA使全血粘度降低;紅細胞可塑性增強;血小板膜流動性提高,從而改善外周循環5．抗動粥作用發現EPA還能抑制內皮細胞產生生長因子，阻滯血管平滑肌細胞向內膜的移殖。48抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）DHA作用：DHA與EPA可相互轉化，但與EPA相比又有其特點：

①DHA降低血漿TC和升高HDL的作用較強②對LTs的形成沒有影響最近報導n-3PUFAs、特別是DHA增加大腦神經原的發育和功能提高，并對室性心律失常有預防效應。

49抗動脈粥樣硬化藥二、n-3多烯脂肪酸（n-3PUFAs）應用：n-3PUFAs及魚油的制劑可用以防治動粥所致的冠心病、心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟病，對外周血栓性病病也有效應。

缺點：生效較慢，需要較長期服用。50抗動脈粥樣硬化藥第五節其它抗動粥藥一、鈣拮抗劑Ca2+

在動粥病變發生和發展過程中與很多環節有密切的關系。在動粥病變中有大量Ca2+

沉積，比如，Ca2+

能促進血小板聚集和釋放,從而起起動脈平滑肌細胞增殖移行,并引起脂質和Ca2+

沉積。所以Ca2+

被視為動粥的危險因素之一,故近年用鈣拮抗劑防治動粥，引起人們重視。

51抗動脈粥樣硬化藥第五節其它抗動粥藥

氯化鑭（LaCl3）:無機鈣拮抗藥

作用：在不降低血清TC和Ca2+

濃度情況下，能使實驗性動粥斑塊和其它動粥病變減輕，同時使動脈和肝組織Ch，TG，FFA和Ca2+

下降。

機制：可能是La3+

取代Ca2+

與內皮細胞結合，限制了Ca2+

的跨膜運動和進入細胞。52抗動脈粥樣硬化藥一、鈣拮抗劑常用的Ca2+

拮抗劑：Nifedipine硝苯吡啶Nicardipine尼卡地平Diltiazem硫氮卓酮Verapamil異搏定戊脈安作用：1、抑制平滑肌移殖和的細胞的趨化性2、增加LDL受體合成3、促進細胞內CE分解4、減少組織中脂質含量5、改善動脈內皮及中膜的通透性等。53抗動脈粥樣硬化藥二、類肝素類藥