第八章疾病與人類健康《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1現代科學認為，疾病的發生直接或間接與基因有關人類疾病都是：“基因病”經典單基因病多基因病獲得性基因病經典單基因病：主要病因是某個基因位點上產生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病：涉及多個基因及調控這些基因表達的環境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的傳染病，如肝炎、艾滋病《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第一節腫瘤與癌癥內容提要：癌基因(oncogene)反轉錄病毒致癌基因細胞轉化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1良性腫瘤與惡性腫瘤區別良性腫瘤1.成長特性：

a往往膨脹性或外生性生長，生長速度：通常緩慢生長。

b邊界清晰，常有包膜。質地與色澤接近正常組織。

c一般不侵襲，少數局部侵襲。不轉移。

d復發：完整切除，一般不復發。2.組織學特點：

a分化良好，無明顯異型性。排列規則，極性保持良好。

b細胞數量較少。核膜通常較薄。

c染色質細膩，較少。核仁不增多，不變大。核分裂相不易見到。功能代謝：除分泌性腫瘤以外，一般代謝正常。對機體影響：除生長在要害部位外，一般影響不大。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1惡性腫瘤1.成長特性：

a生長方式多為侵襲性生長。生長速度較快，常無止境。

b邊界不清，常無包膜。質地色澤通常與正常組織差別較大。

c一般者有侵襲與蔓延現象。一般多有轉移。

d治療不及時，常易復發。2.組織學特點：

a分化不良，常有異型性。細胞排列極性紊亂，排列不規則。

c細胞數量豐富而致密。核膜增厚。

d染色質深染，增多。核仁粗大，數量增多。核分裂增多，或出現不典型核分裂。功能代謝：核酸代謝旺盛，酶譜改變，常異常代謝。對機體影響：無論發生在何處，對機體影響很大

注：浸潤和轉移是惡性腫瘤的最主要的特征。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1一、癌基因癌基因的分類病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反轉錄病毒）細胞轉化基因：(cellular-oncogene,c-onc)

《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1(一)反轉錄病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先發現雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉錄病毒，在接種給雞后誘發肉瘤1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康11、反轉錄病毒顆粒結構《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

調節和啟動轉錄

LTR

gag

pol

env

src

LTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒表面糖蛋白產生逆轉錄酶和整合酶

產生病毒外膜蛋白2、反轉錄病毒基因組結構產生p60src蛋白質，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康13、反轉錄病毒的復制《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1目錄《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

(二)細胞轉化基因

細胞轉化基因實質上就是由一類原癌基因突變而來。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發生數量和結構上的微細變化，形成了致癌性的細胞轉化基因，從而使正常細胞轉化為腫瘤細胞。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

原癌基因（proto-oncogene）是細胞內與細胞增殖相關的正常基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高度保守。

當原癌基因的結構或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。

1、原癌基因《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產物蛋白質來體現；

正常情況下表達水平很低;被激活后，形成致癌性的細胞轉化基因。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1原癌基因的分類：根據原癌基因產物在細胞中的位置，可分為：●與膜結合的蛋白，如src基因產物；●可溶性蛋白，如mos基因產物；●核蛋白，如myc基因產物。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1根據原癌基因表達產物的功能，可分為：●蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）●生長因子類●生長因子受體類●GTP結合蛋白類，如Ras家族●核蛋白類（DNA結合蛋白），如Myc家族●未知功能類《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？？當原癌基因的結構或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1堿基缺失或單堿基突變基因擴增染色體重排蛋白質活性大大提高蛋白質未變化，但總量大大提高增強子功能使癌基因高效表達與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率

原癌基因2、原癌基因的激活機制（P302）《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（1）點突變《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（2）LTR（longterminalrepeat)插入強啟動子《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（3）基因重排（rearrange)《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在負調控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因負調控序列缺失或LTR插入而增強表達。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（5）基因擴增

蛋白質結構未變化，但總量大大提高基因擴增

原癌基因使每個細胞中基因拷貝數增加，從而直接增加可用的轉錄模板數以增加基因表達。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康13、基因互作與癌基因表達（1）染色體構象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區域的一級結構，也取決于其空間構象，即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1基因領域：基因與基因之間的間隔距離基因領域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低。0.3kb-5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（2）原癌基因終產物對基因表達的調控某種原癌基因產物對另一種原癌基因表達的調控作用；某種原癌基因產物對自身表達的反饋調控作用《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1癌基因產物通過介質傳遞生長刺激信號的部位有3處：①癌基因產物本身模擬了生長因子，因而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；②癌基因產物模擬了已結合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；③癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（3）抑癌基因產物對原癌基因的調控(p53,Rb)

（4）外源信號對原癌基因表達的影響《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第一節腫瘤與癌癥內容提要：癌基因(oncogene)反轉錄病毒致癌基因細胞轉化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1二、抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

/隱性癌基因：是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：①在功能上，抑癌基因起負調控作用，而原癌基因起正調控作用；②在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的，③在突變發生的細胞類型上，抑癌基因突變可以發生在體細胞中，也可能發生在生殖細胞中并通過生殖細胞得到遺傳。原癌基因突變只發生在體細胞中。《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1癌癥的多階段發生學說(multi-stage)《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第二節人免疫缺損病毒——HIVHIV病毒粒子的形態結構HIV基因組及其編碼的蛋白HIV的復制《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1P24CapsidproteinP18Matrixprotein一、HIV病毒粒子的形態結構《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1二、HIV基因組及其編碼的蛋白編碼病毒的核心蛋白編碼反轉錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

GAGgene-p55p17:innersurfacep24:nucleocapsidp9:nucleocapsidassociatedwithRNA《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1Polymerase(reversetranscriptase)2.Integrase3.Protease(cutspolyproteins)

POLgene《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1Membrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecoding《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1三、HIV的復制《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1TheLifeCycleofHIV《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康11.Virusdestroysthecellasaresultofbudding《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第三節