第七章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

Chapter7AnticholinesteraseDrugs

andCholinesteraseResurgentDrugs

李秀麗赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院辦公室：503

mobilephone：學(xué)習(xí)目標(biāo)(learningtarget)1.理解難逆性膽堿酯酶抑制藥和復(fù)活藥的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用；理解新斯的明的作用、用途、不良反應(yīng)；掌握有機(jī)磷中毒表現(xiàn)及其防治。

2．了解其他易逆性膽堿酯酶抑制藥作用特點(diǎn)。主要內(nèi)容一、抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶復(fù)活藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥病例分析女性，35歲，昏迷1小時(shí)。患者1個小時(shí)前因與家人不和，自服藥水1小瓶，把藥瓶打碎扔掉，家人發(fā)現(xiàn)后5分鐘病人腹痛、惡心，并嘔吐一次，吐出物有大蒜味，逐漸神志不清，急送來診，病后大小便失禁，出汗多。既往體健，無肝、腎、糖尿病史，無藥物過敏史，月經(jīng)史、個人史及家族史無特殊。查體：T36.5℃,P60次/分，R30次/分,Bp110/80mmHg，平臥位，神志不清，呼之不應(yīng)，壓眶上有反應(yīng)，皮膚濕冷，肌肉顫動，瞳孔針尖樣，口腔流涎，肺叩清，兩肺較多哮鳴音和散在濕羅音，心界不大，心率60次/分，律齊。診斷急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒問

題1?診斷依據(jù)？

治療原則？M膽堿受體心臟竇房結(jié)傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌心率傳導(dǎo)收縮力平滑肌收縮虹膜括約肌瞳孔支氣管平滑肌收縮呼吸收縮胃腸平滑肌蠕動膀胱逼尿肌收縮

排尿N膽堿受體N1.RN2.R收縮（M樣作用）（N樣作用）膽堿受體Ach

NAchE腺體分泌汗腺、唾液腺骨骼肌

抗膽堿酯酶藥

一、膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)分類

ChE真性膽堿酯酶acetylcholinesterase,（AChE）假性膽堿酯酶

（BChE）分布突觸間隙效應(yīng)器接頭紅細(xì)胞分布

血漿、肝、腦、皮膚、胃腸平滑肌膽堿酯酶特點(diǎn)：1.AChE：水解Ach的專一性酶，活性高，一個酶分子在1分鐘內(nèi)可水解6×105分子Ach。2.BChE：對Ach的作用弱，可水解其他酯類，如琥珀膽堿、普魯卡因等。結(jié)構(gòu)AchE表面有兩個能與Ach結(jié)合的活性部位陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作用點(diǎn)）組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點(diǎn)）AChE

通過三個步驟水解ACh：結(jié)合酯解水解ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙酰化AchE結(jié)合：ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸，恢復(fù)酶活性。

二、抗膽堿酯酶藥（anticholinesteraseagents）定義：能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。AchAchAchAchAchM.R

M樣作用AchEN.RAch

N樣作用抗AchE藥

突觸新斯的明毒扁豆堿anticholinesteraseagents分類

根據(jù)藥物與AChE結(jié)合后解離速度的快慢分為：易逆性抗AChE藥：新斯的明；毒扁豆堿等難逆性抗AChE藥：有機(jī)磷酸酯類*一、難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類：內(nèi)吸磷、對硫磷、敵敵畏、樂果等。

職業(yè)性－有機(jī)磷農(nóng)藥生產(chǎn)與使用人員

中毒原因非職業(yè)性－經(jīng)口攝入有機(jī)磷農(nóng)藥中毒途徑有機(jī)磷皮膚粘膜呼吸道消化道全身中毒機(jī)制中毒機(jī)制有機(jī)磷+AchE磷酰化AchECholinergicnerveAchM.R堆積N.R眼支氣管胃腸平滑肌膀胱逼尿肌心腺體神經(jīng)節(jié)骨骼肌中毒癥狀1.急性中毒：M樣癥狀、N樣癥狀、中樞輕度：M樣癥狀；中度：M樣癥狀、N樣癥狀重度：M樣癥狀、N樣癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2.慢性中毒:長期從事生產(chǎn)或接觸者,癥狀不明顯。3.遲發(fā)性神經(jīng)損害：癥狀消失后的數(shù)周出現(xiàn)進(jìn)行性上肢或下肢麻痹。中毒的防治中毒的防治預(yù)防：嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強(qiáng)教育治療：及早用藥、聯(lián)合用藥、足量用藥、重復(fù)用藥。

1.迅速清除毒物:敵百蟲不能用堿性液洗胃;對硫磷不能用高錳酸鉀洗胃。

2.應(yīng)用M受體阻斷藥：緩解M樣癥狀和部分中樞癥狀；阿托品化

3.應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥：氯解磷定和碘解磷定原則二、膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivator）有機(jī)磷+AchEAchE

失活磷酰化--AchE不能水解Ach體內(nèi)Ach堆積解磷定有機(jī)磷磷酰化--AchE磷酰化解磷定AchE臨床應(yīng)用1.中毒和重度有機(jī)磷中毒。2.與阿托品聯(lián)合應(yīng)用于中、重度有機(jī)磷中毒3.對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒效果好，對敵百蟲、敵敵畏療效較差，對樂果無效。對中毒者緩慢靜脈注射給藥。問題回答診斷的主要依據(jù)是：1.嘔吐物有大蒜味是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、大汗等，并迅速神志不清。

2.查體發(fā)現(xiàn)肌顫，瞳孔呈針尖樣，流涎，兩肺哮鳴音和濕羅音，心率慢等毒蕈堿樣表現(xiàn)和煙堿樣表現(xiàn)。

1.迅速清除體內(nèi)毒物：洗胃、導(dǎo)瀉

2.特效解毒劑:膽堿酯酶復(fù)活劑：解磷定應(yīng)用等；抗膽堿藥：阿托品的應(yīng)用

3.對癥治療：包括維持正常心肺功能、保持呼吸道通暢，氧療、必要時(shí)人工呼吸機(jī)等治療原則三、易逆性抗AChE藥Neostigmine

＋AChENeostigmine-AChECholinergicnerveAChM.RheartglandsmoothmuscleN.RGanglionMuscleCh+Acidelimination＜2h作用與應(yīng)用Neostigmine：作用強(qiáng)度順序骨骼肌＞胃腸、膀胱平滑肌＞心血管、腺

體、眼、支氣管

機(jī)制：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)運(yùn)動N末梢釋放Ach

治療重癥肌無力術(shù)后腹氣脹尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速阿托品中毒解救肌松藥中毒解救口服或皮下或肌內(nèi)注射給藥不良反應(yīng)與應(yīng)用注意事項(xiàng)主要為膽堿能N過度興奮。過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩等。使用Neostigmine前應(yīng)先測心率，過緩用阿托品，觀察。有吞咽困難者，應(yīng)避免口服。氨基苷類、林可霉素、多粘菌素、利多卡因靜注、奎尼丁肌注均能抑制神經(jīng)肌肉接頭，使肌張力下降，拮抗本藥興奮骨骼肌的作用。也可使酯類局麻藥及琥珀膽堿的滅活緩慢而出現(xiàn)中毒。

禁用于機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻及支氣管哮喘者。本藥個體差異大，劑量應(yīng)個體化。靜注危險(xiǎn)；阿托品解救毒扁豆堿（physostigmine,依色林）與新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透過BBB(中樞作用)易透過角膜機(jī)制與新斯的明相似（無興奮受體作用）新斯的明季銨；脂溶性低不透BBB和角膜生物利用度低，口服劑量明顯大于肌注劑量，但一般多采用口服給藥毒扁豆堿：眼科治療青光眼比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機(jī)制(+)虹膜括約肌M－R（直接）(-)AChE（間接）應(yīng)用青光眼青光眼起效10～30min5min維持時(shí)間4～8h1～2d刺激性弱強(qiáng)性質(zhì)穩(wěn)定不穩(wěn)定、易分解不良反應(yīng)少頭痛、眼痛雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為兩眼的瞳孔有變化嗎？有何變化？兔

思考題?同類藥與新斯的明比較比斯的明：慢、弱、持久安貝氯胺：強(qiáng)、持久加蘭他敏：弱END！1、字體安裝與設(shè)置如果您對PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中