中醫藥治療肝癌的分子機制

研究進展

南京八一醫院全軍腫瘤中心內科華海清

?第6大最常見癌癥(每年新發63萬例）

?死亡排在第3位的癌癥（每年死亡60萬例）

?發病率與死亡率之比達1：0.98的癌癥

?發病率排第2的癌癥，發病率與死亡率均居世界之首，每年新發35萬，死亡32萬，約占全世界肝癌死亡數的45%～53%。

?死亡率排在第2位，在城市僅次于肺癌，在農村僅次于胃癌。肝癌的發病及死亡率全球中國湯釗猷院士將其概括有5個“最”：

?最難發現

?最難診斷

?最難治療

?發展最快

?預后最差“癌中之王”肝癌的特點肝癌的治療：局部治療適合早中期患者

·客觀緩解率低于20%

·無生存獲益證據

·一些新的化療方案在探索中

·部分有效，不夠理想

·已證明有生存獲益

·費用昂貴

·毒副作用不容忽視

·經驗證明有效，缺乏循證醫學證據

·符合中國人心理

·費用少

·毒副作用小肝癌的治療：全身治療全身化療生物治療靶向治療中醫藥治療適合于晚期患者或不能局部治療患者?????中醫藥治療肝癌作用與放、化療聯合，減毒增效改善患者癥狀，提高生存質量延長生存時間

單個或多個癌基因或抑癌基因突變，細胞信號通路異常，細胞無限生長，是多因素、多步驟、多方位綜合作用的結果

肝癌分子學發病機制肝癌發病涉及多種機制細胞跨膜信號轉導的一般模式

第一信使（生長因子、細胞因子、激素、神經遞質、抗原）受體換能器（G蛋白）放大器（腺苷酸環化酶、磷脂酶等）第二信使（cAMP/cGMP，IP3，DAG，Ca2+···)蛋白激酶/磷酸酶（PKA、PAC、PAG··)蛋白質磷酸化/去磷酸化核內第三信使（轉錄因子，即刻早期基因）基因復制、轉錄

*Raf/MEK/ERK

*血管生成通路異常

*PI3K/AKT/mTOR

*Wnt/β-catenin細胞信號通路異常細胞無限增殖凋亡受抑中醫藥的作用抑制肝癌細胞增殖誘導肝癌細胞凋亡誘導肝癌細胞分化抑制端粒酶活性抗腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤血管生成調節機體免疫功能腫瘤生長控制生活質量改善生存延長

抑制肝癌細胞增殖細胞增殖最重要的通路生長因子受體小G蛋白啟動MAPK鏈MAPK轉錄因子生物效應EGFREGFRasc-RafMEKMAPKTCF細胞生長

抑制肝癌細胞增殖藥物作用機制砷離子與酶蛋白中的巰基和羥基結合三氧化二砷酶活性受抑干擾DNA的合成與修復斑蝥素抑制癌細胞RNA和DNA合成抑制癌細胞的生長和分裂抑制癌細胞分裂、增殖

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡,是在細胞相關基因的嚴格控制下由細胞內外環境變化或死亡信號觸發,導致體細胞產生的一系列形態和生物化學方面改變而引起的細胞死亡,是細胞衰老和死亡過程的主要形式。

動態平衡誘導細胞凋亡細胞凋亡細胞增值細胞凋亡增殖與凋亡關系MitochondrialPathwayDeathReceptorPathwayFasLCaspase3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase8Caspase8BIDoxidantsceramideothersBcl-2DCytochromecdATPProcaspase9Apaf-1dATPApaf-1Caspase9Procaspase3apoptosomeDNAdamageCellulartargets死亡受體途徑與線粒體途徑的整合

砒霜馬錢子（馬錢子堿，番木鱉堿）蜂毒（蜂毒素）絞股藍（絞股藍總甙）蘭嶼肉桂（提取物isoobtusilactoneA）土茯苓半枝蓮（提取物脫鎂葉綠甲酯酸）黃連解毒湯

誘導細胞凋亡藥物作用機制三氧化二砷Bax、FaxBcl-2馬錢子堿細胞內Ca離子內流線粒體膜去極化Cox-2酶、caspase-3絞股藍總甙細胞內鈣離子濃度ROS產生、MPT改變、ERK失活、Bax、Bcl-2凋亡誘導肝癌細胞分化誘導細胞分化藥物作用機理不影響肝癌細胞的存活，不誘導肝癌細胞凋亡可誘導肝癌細胞分化成熟

人參總皂甙誘導HepG2細胞向正常細胞方面分化抑制端粒酶活性端粒端粒是真核細胞線形染色體末端的一段保護性DNA序列，在維持染色體的結構和功能，調控細胞壽命，生長和分化有重要作用端粒酶端粒酶能以自身的RNA為模板合成端粒，補償細胞分裂時的染色體末端縮短，維持端粒長度抑制端粒酶活性藥物作用機制正常肝組織肝癌組織三氧化二砷抗腫瘤侵襲與黏附細胞-細胞黏附細胞黏附分子細胞外黏附蛋白細胞骨架蛋白質膜細胞-基質黏附膠原纖維粘多糖細胞表面蛋白聚糖核蛋白基質蛋白聚糖核蛋白多黏附蛋白抗腫瘤侵襲與黏附有功能性蛋白酶受體的細胞蛋白酶受體被阻斷的細胞uPA受體活化的蛋白酶（uPA）失活的蛋白酶（成熟uPA）腫瘤生長和轉移腫瘤生長但不轉移多種酶降解基質基質金屬蛋白酶纖溶酶原激活劑彈性蛋白酶抗腫瘤侵襲與黏附益氣健脾沖劑抑制瘤細胞MMP-1的表達

當歸、丹參、川芎嗪等抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1RNA的表達人參皂苷Rg3

抑制肝癌細胞與FN黏附，CD44表達增強nm23基因的表達

藥物作用機制當歸丹參川芎(川芎嗪)人參（人參皂苷Rg3）蜂毒（蜂毒肽）益氣健脾沖劑

抗腫瘤血管形成轉化血管生成遷移和浸潤毛細管靜脈的淋巴細胞栓塞和循環運輸在毛細血管床停留附著外滲進入器官的薄壁組織對微環境的反應腫瘤細胞增殖和血管生成轉移灶的轉移多種細胞聚集（淋巴細胞，血小板等）轉移?血管內皮細胞生長因子（VEGF)?血小板源性生長因子（PDGF）?轉化生長因子（TGF）ɑ和β?堿性成纖維細胞生長因子（FGF）?上皮細胞生長因子（EGF）?肝細胞生長因子（HGF）?胎盤生長因子?促血管生成素?白介素（IL-4、IL-8)抗腫瘤血管形成與肝癌血管生成的相關因子抗腫瘤血管形成

三氧化二砷人參皂甙Rg3干水翁花中提取的ON-Ⅲ

得力生注射液復方中藥清香散

得力生注射液

上調細胞中內皮它丁的表達

人參皂甙Rg3降低癌組織微血管密度和VEGF表達

三氧化二砷

降低肝移植瘤VEGF的表達藥物作用機制損傷形成血管的原始間充質細胞

破壞內皮細胞的結構和功能

抑制血管形成腫瘤細胞數:腫瘤重量:臨床特征：治療方式：調節機體免疫功能

10610910121mg1kg1g（1cm)免疫治療臨床發現死亡機體自身殺滅癌細胞能力105以下調節機體免疫功能

機體抗癌能力抗癌細胞細胞因子T細胞抗癌基因NK細胞LAK細胞IFNLITNFRb基因P53基因中醫正氣茯苓多糖靈芝多糖黃芪多糖蟲草多糖淫羊藿苷白花蛇舌草

調節機體免疫功能

藥物作用機制多糖類增強巨噬細胞的吞噬能力

提高NK細胞和T淋巴細胞的活性

提高IL-2、T