阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學專家共識

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【摘要】當前，全球新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）疫情仍處于流行態

勢，國內新發疫情不斷出現，防控形勢依然嚴峻復雜。目前，國內外新冠肺炎藥

物研發取得重大進展，小分子口服藥物成為當前抗新冠病毒藥物研發的熱點之

一。阿茲夫定是我國完全自主研發并擁有全球專利的口服小分子抗病毒藥物，更

適合后疫情時代下新冠病毒沖擊的醫療需求。本文就阿茲夫定在藥學特性、臨床

研究及治療應用等方面充分循證，形成共識，旨在為臨床合理規范使用阿茲夫定

提供參考。

【關鍵詞】新型冠狀病毒；新型冠狀病毒肺炎；阿茲夫定；專家共識

1共識背景

2019年底至今，新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”，COVID-19）疫情

在全球范圍內傳播，其不斷出現的病毒變異株，如阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、

德爾塔（Delta）、伽馬（Gamma）、奧密克戎（Omicron）等，對人類生命安全

和健康構成了嚴重威脅。截至2022年12月13日，全球已報告超過6.4億例確

診病例和超過663萬例死亡病例[1]。檢索Cortellis數據庫，新冠肺炎治療藥物處

于研發階段的有871個，技術路線主要包括中和抗體、小分子藥物和免疫調節劑

3類[2]。目前，隨著多款治療性藥物相繼上市，新冠肺炎診療方案也在不斷更新。

阿茲夫定（Azvudine）是新型核苷類逆轉錄酶和輔助蛋白Vif（Viralinfectivity

factor）雙靶點抑制劑，是我國擁有完全自主知識產權并擁有全球專利的抗病毒

1.1類創新藥物[3-7]。2021年7月20日，國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家

藥監局”）附條件批準阿茲夫定片治療艾滋病上市。2022年7月25日，國家藥

監局根據《中華人民共和國藥品管理法》相關規定，按照藥品特別審批程序，進

行應急審評審批，附條件批準阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申

請，用于治療普通型COVID-19成年患者[8]，標志著阿茲夫定成為我國首個自主

研發并擁有全球專利的口服小分子新冠肺炎治療藥物。2022年8月9日，國家

1

衛生健康委辦公廳、國家中醫藥局辦公室發布《關于將阿茲夫定片納入新型冠狀

病毒肺炎診療方案的通知》，將阿茲夫定納入國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案

（第九版）》[9]，并進入醫保結算。

本共識結合臨床試驗、真實世界臨床研究數據等，從藥學特點、臨床用藥建

議、安全性等多方面闡述了阿茲夫定在新冠肺炎治療中的應用，并對不同醫療機

構在阿茲夫定治療新冠肺炎臨床應用過程中發現的問題進行了討論，以期為阿茲

夫定在治療新冠肺炎中的安全有效使用提供建議。

2阿茲夫定的藥學特點

2.1作用機制

阿茲夫定作為一種廣譜RNA病毒抑制劑，在細胞內代謝成具有活性的5′-

三磷酸鹽代謝物（阿茲夫定三磷酸鹽），特異性作用于新冠病毒RNA依賴的RNA

聚合酶（RdRp），在新冠病毒RNA合成過程中嵌入其中，從而有效抑制新冠病

毒復制，達到治療COVID-19的效果[10]。

阿茲夫定服用后顯示出明顯的胸腺（淋巴）歸巢特征，其活性形式三磷酸均

集中于胸腺（淋巴）和外周血單個核細胞，使得其在清除外周血中病毒的同時，

能夠激活免疫系統，并通過在胸腺（淋巴）緩慢釋放活性代謝物不斷清除病毒，

保護了免疫系統，達到“標本兼治”的效果。另外，動物體內實驗證實阿茲夫定

對肺部具有較好的保護作用。阿茲夫定獨特的抗病毒機制，使其靶細胞內半衰期

超過120小時，可作為長效口服抗病毒藥物應用于臨床[11,12]。

2.2藥代動力學特征

尚未在COVID-19患者開展阿茲夫定藥代動力學研究，基于前期HIV感染

患者連續7天口服阿茲夫定片，其藥代動力學數據總結，見表1。

表1HIV感染患者連續7天服用阿茲夫定的藥代動力學參數[13]

參數2mg(bid)4mg(qd)

吸收

Tmax/h1.19~1.940.94~1.66

Cmax/(ng/mL)1.95~2.173.48~4.41

分布

蛋白結合率較低

分布器官胸腺最多，脾臟次之，心、肝、肺等組織較少

2

消除

T1/2/h7.43~9.699.28~11.42

末次AUC0~12h/首次0~12h%249.55±159.78116.43±22.0

排泄主要以原形經腎臟排泄

3阿茲夫定的臨床應用研究

3.1阿茲夫定的隨機對照臨床試驗研究

阿茲夫定片在中國、巴西和俄羅斯開展了治療新冠肺炎的全球多中心隨機、

雙盲、安慰劑對照的臨床研究，評估阿茲夫定較安慰劑在輕型、普通型以及中度

至重度新冠肺炎患者人群中的有效性和安全性。研究顯示，與對照組相比，阿茲

夫定顯著降低了患者病毒載量，顯著縮短了患者臨床癥狀改善時間，且總體安全

性和耐受性良好。以下研究包含新冠病毒Alpha、Beta、Delta、Gamma、Omicron

等多個變異株的數據。具體臨床試驗數據，見表2。

3

表2阿茲夫定治療新冠肺炎的臨床試驗數據

臨床試驗12345[10,14]6[11]

國家俄羅斯巴西巴西中國中國中國

研究阿茲夫定治療感染阿茲夫定治療中度阿茲夫定治療輕度感阿茲夫定治療輕型和阿茲夫定治療輕型和阿茲夫定治療重癥和

名稱患者前瞻、雙盲、感染患者的前瞻、隨染患者的隨機、雙盲、普通型感染患者的隨普通型感染患者的隨普通型感染患者的隨

機、雙盲、平行、對機、開放標簽、對照

比較、隨機及安慰機、雙盲、安慰劑對安慰劑對照的Ⅲ期臨機、單臂臨床試驗

照的Ⅲ期臨床試驗的臨床研究

劑對照的安全性和照的Ⅲ期臨床試驗床試驗

有效性的Ⅲ期臨床

試驗

入組314例（阿茲夫定172例（阿茲夫定組：281例（阿茲夫定組：348例（阿茲夫定組：20例（阿茲夫定組：5名重癥和26名普通

例數組：157例，安慰劑89例，安慰劑組：83143例，安慰劑組：138174例，安慰劑組：17410例，標準抗病毒治型

例）

組：157例）例。其中接種疫苗的例。其中接種疫苗阿療組：10例）

共6人：阿茲夫定組茲夫定組127人，對

3人；安慰劑組3人）照組121人；未接種

疫苗阿茲夫定組16

人，對照組17）

治療方案阿茲夫定/安慰劑：每日1次，每日5mg，療程不超過14天

有效性第7天臨床癥狀改核酸轉陰時間和中核酸轉陰時間病毒載量變化第1次核酸轉陰時間核酸轉陰時間和出院

指標善比例位住院時間時間

療效阿茲夫定首次給藥第一次核酸轉陰時阿茲夫定組第一次核對于基線病毒載量log第1次核酸轉陰阿茲核酸轉陰時間是3.29

4

后第7天臨床病情間，與對照組相比酸轉陰時間(5.55天；值≥3的受試者，在第夫定組和標準抗病毒±2.22天（范圍：1-9

改善的受試者比例(7.94天)，阿茲夫定P<0.001)明顯短于對3、5、7天時阿茲夫定治療組平均時間分別天），病毒核酸轉陰

顯著增高（阿茲夫治療組明顯縮短照組(8.27天)；第二次組病毒載量下降值均為2.6天和5.6天率為100%；出院時間

定組：57/157，安慰(6.24天；P=0.002)；核酸轉陰結果，與對大于安慰劑組（p=0.008）。是9.00±4.93天（范圍：

劑組：15/157，P＜第二次核酸轉陰結照組(9.40天)相比，阿（P<0.05），其中log2-25天），出院率為

0.001）；受試者臨果，與對照組(8.89茲夫定組連續核酸轉值≥3及log值≥4的受100%。

床癥狀改善的中位天)相比，阿茲夫定組陰時間明顯縮短(6.70試者第5天病毒載量

時間明顯縮短（阿連續核酸轉陰時間天；P<0.001)。均明顯下降（P<0.05）。

茲夫定組：10天，明顯縮短(7.73天；

安慰劑組：13天，PP=0.028)。阿茲夫定

＜0.001）。組的中位住院時間

(6.5天，p=0.028)顯

著短于對照組(8.0

天)。

不良阿茲夫定組與對照阿茲夫定組不良反阿茲夫定組不良反應阿茲夫定組不良反應阿茲夫定組無不良事阿茲夫定的副作用輕

反應組基本相似。應發生率與對照組發生率與對照組無統發生率與對照組無統件發生，對照組有3微，有16.12%（5/31）

無統計學差異。計學差異。計學差異，未增加受例不良事件發生患者出現短暫的頭暈

試者風險。（p=0.06）。惡心。

5

3.2阿茲夫定的真實世界研究

研究顯示，患者初次暴露后，在呼吸道中，在癥狀發作時或發病的第一周可

觀察到SARS-CoV-2載量峰值，隨后下降，這表明在癥狀發作前或前5天內具有

最高的傳染潛力，因此抗病毒藥物應當用于感染早期，即在病毒進入人體后復制

釋放的高峰早期干預，以阻斷病毒復制和疾病進展。

病毒早期高復制是急性感染特征，初始高病毒載量與死亡風險增加相關，針

對阿茲夫定已有研究結果顯示，基線病毒載量越高，其抑制病毒作用越強。阿茲

夫定在治療后第5天病毒載量下降顯著高于對照組。另有數據顯示，阿茲夫定治

療后第7天臨床狀態評分改善顯著高于對照組。

數據顯示，首次確診無癥狀和輕癥的新冠病毒感染人群，首次陽性48小時

內使用阿茲夫定（每天1次，每次5mg，服用至間隔24小時的兩次核酸轉陰）

較不使用者，可縮短用藥后轉陰時間2天（5天vs7天，p=0.00352）。

另一組研究顯示，首次確診無癥狀和輕癥新冠病毒感染人群，48小時內使

用阿茲夫定（每天1次，每次5mg，服用至間隔24小時的兩次核酸轉陰）較不

使用者，可縮短1.5天住院時間（8天vs9.5天，p=0.00216）。

一項新冠病毒OmicronBA.5.13感染的真實世界研究顯示，首次確診輕型和

普通型的新冠病毒感染人群，48小時內使用阿茲夫定（每天1次，每次5mg，

服用至間隔24小時的兩次核酸轉陰）較48小時外使用者，可縮短近7天住院時

間（5.3天vs12.5天）。

一項新冠病毒OmicronBA.2.76感染的主要為無癥狀、輕型、普通型患者的

真實世界研究顯示，在首次陽性7天內使用阿茲夫定治療，中位轉陰時間為8

天，非阿茲夫定治療組中位轉陰時間為10天，P<0.05。

一項新冠病毒OmicronBA.5.2感染的真實世界用藥結果顯示，阿茲夫定治

療組平均轉陰時間為7.56天，對照組平均轉陰時間為11.01天。

針對特殊人群，在確診無癥狀和輕癥新冠病毒感染60歲以上的老年人群，

使用阿茲夫定（每天1次，每次5mg，服用至間隔24小時的兩次核酸轉陰）較

不使用者，可縮短用藥后的轉陰時間（5天vs7天）。在13例重癥監護室的患

者中，阿茲夫定組與其他用藥組相比，可降低在ICU的時間（9天vs14天）。

6

4阿茲夫定的安全性

4.1禁忌癥

對阿茲夫定或制劑中其他任何成分過敏者禁用。

4.2不良反應

阿茲夫定I期臨床研究顯示，單次給藥試驗未出現嚴重不良反應，不良反應

主要為發熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重程度均為1級；多次給藥試

驗未出現嚴重不良反應，不良反應主要為頭暈、惡心，嚴重程度為1~2級。未給

予治療，出組檢查時已恢復。

阿茲夫定臨床治療劑量下暴露量或藥物濃度遠低于非臨床試驗中引起毒副

作用的劑量。阿茲夫定說明書中不良反應數據主要來自于一項在未接受過抗HIV

病毒治療的感染者中進行的關鍵性II期臨床研究，阿茲夫定2mg、3mg、4mg

給藥48周的數據。阿茲夫定治療COVID-19的Ⅲ期臨床研究中，每日口服一次

阿茲夫定（5mg/次），最多持續14天，與對照組不良反應相似，無統計學差異，

多為1-2級，具體不良反應見表3。

表3阿茲夫定在新型冠狀病毒感染患者臨床研究中的不良反應

分類常見（≥1/100到<1/10）偶見(≥1/1000到<1/100)

各類檢查ALT、AST升高、PLT升血糖升高、淋巴細胞計數

高、GGT升高降低

胃腸系統疾病腹瀉嘔吐、腹痛、糞便異常、

消化不良

呼吸系統、胸及縱膈疾病呼吸衰竭/

全身性疾病及給藥部位/病情惡化

各種反應

各種肌肉骨骼及結締組/背痛

織疾病

各類神經系統疾病/頭痛

注：ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；PLT：血小板；

GGT：γ-谷氨酰轉移酶

7

4.3藥物相互作用

健康受試者研究顯示，阿茲夫定聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）或

依非韋倫片（EFV）時，均會提高阿茲夫定體內暴露程度，但不影響臨床療效。

與TDF聯用時，對TDF無顯著影響，無需調整TDF用量。與EFV聯用時，因

臨床試驗樣本量較少，無法判斷對EFV的藥代動力學影響。

阿茲夫定為P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效P-gp誘導劑[15-16]，基于此，推測

合用P-gp底物（地高辛、達比加群酯、秋水仙堿）及P-gp抑制劑（如環孢素、

伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥，利托那韋、決奈達隆、胺碘酮、

維拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁）、P-gp誘導劑（如利福平、圣約翰草提取物）

時需慎重。若確需聯合使用，必要時進行血藥濃度監測。

5阿茲夫定的臨床用藥建議

5.1適應證、用法用量和療程

阿茲夫定主要劑型為片劑，規格為1mg和3mg兩種，普通型新冠肺炎成年

患者適用于國家藥監局應急附條件批準阿茲夫定片1mg規格，可參考圖1。阿

茲夫定餐后給藥可提高體內暴露程度，應空腹整片吞服，不可碾碎，每次5mg，

每日1次，療程至多不超過14天。如果漏服藥物時間較短，可盡快補服，但如

果快到下一次服藥時間（超過兩次正常用藥間隔時間的一半），可跳過此次漏服

的劑量，直接于下一次服藥時間服藥，不可一次服用兩倍劑量。

5.2特殊人群用藥注意事項

5.2.1肝功能不全患者

尚未在肝功能損傷患者中對阿茲夫定進行研究。臨床研究時排除了肝功能檢

查異常（ALT和/或AST超過正常值上限3倍，或總膽紅素超過正常值上限2倍）

的患者，建議中重度肝功能損傷患者慎用阿茲夫定治療。

5.2.2腎功能不全患者

尚未在腎功能損傷患者或血液透析的患者中進行阿茲夫定研究。臨床研究排

除了腎功能不全（腎小球濾過率<70mL/min，或肌酐超過正常值上限）的患者，

建議中重度腎功能損傷患者慎用阿茲夫定治療。

5.2.3老年患者

針對新冠肺炎患者的臨床試驗中納入了60歲及以上老年患者，根據目前研

8

究數據，阿茲夫定對老年患者的安全性以及是否需要調整用量暫不明確。

5.2.4妊娠期、哺乳期及育齡期用藥

尚無孕婦及哺乳期用藥的研究，孕婦及哺乳期不建議使用。

5.2.5兒童患者

尚未在兒童患者中對阿茲夫定進行研究，兒童不建議使用。

5.3其他注意事項

目前尚未研究阿茲夫定對駕車和機械操作能力的影響。

圖1阿茲夫定臨床路徑執行圖

9

6總結與展望

阿茲夫定作為一種口服廣譜RNA病毒抑制劑，其與血漿蛋白結合程度很低，

起效快，主要經腎臟排泄，且藥物間相互作用少，具有良好的治療安全窗。目前

研究顯示其可顯著降低新冠病毒感染患者體內病毒載量，顯著縮短患者臨床癥狀

改善時間，且總體安全性和耐受性良好，在治療新冠肺炎中具有良好的臨床應用

前景和可及性。但仍需開展更多高質量的阿茲夫定治療新冠肺炎臨床研究，進一

步論證其療效和安全性。

7參考文獻

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11

起草專家組

顧問（以姓氏筆畫為序）

王云龍河南省生物工程技術研究中心教授級高工

史艷玲河南省藥學會副主任藥師

劉宏民鄭州大學藥學院教授

李欽河南大學藥學院教授

李學林河南中醫藥大學第一附屬醫院主任藥師

張曉堅鄭州大學第一附屬醫院主任藥師

陳隨清河南中醫藥大學藥學院教授

郭海明河南師范大學教授

執筆（以姓氏筆畫為序）

馬軍國河南師范大學副教授

李峰鄭州大學第一附屬醫院副主任藥師

張晶敏鄭州大學第一附屬醫院副主任藥師

周鵬河南中醫藥大學第一附屬醫院副主任藥師

趙飛河南省人民醫院副主任藥師

徐玲鄭州人民醫院副主任藥師

薛文華鄭州大學第一附屬醫院副主任藥師

成員（以姓氏筆畫為序）

馬姝麗河南省兒童醫院主任藥師

馬培志河南省人民醫院主任藥師

王雷河南省人民醫院副主任藥師

王秋冬平煤神馬醫療集團總醫院主任藥師

王姣峰河南省人民醫院副主任藥師

王愛鳳阜外華中心血管病醫院主任藥師

方鳳琴河南省人民醫院副主任藥師

孔永紅駐馬店中心醫院主任藥師

盧乙眾新鄉醫學院第一附屬醫院主任藥師

盧立軍南陽醫專一附院主任藥師

蘭丙欽許昌市中心醫院主任藥師

朱振峰鄭州大學第一附屬醫院副研究員

任艷麗鄭州大學第三附屬醫院主任藥師

劉偉鄭州大學教授

劉如品信陽市中心醫院主任藥師

劉瑞新河南中醫藥大學第一附屬醫院主任藥師

劉耀華河南省洛陽正骨醫院主任藥師

齊躍東鄭州大學第一附屬醫院主任藥師

孫志鄭州大學第一附屬醫院副主任藥師

孫楠鄭州大學第三附屬醫院主任藥師

孫蕊洛陽市中心醫院主任藥師

杜書章鄭州大學第一附屬醫院主任藥師

12

李東濮陽市油田總醫院主任藥師

李軍鄭州大學第一附屬醫院主任藥師

李敏鄭州市第九人民醫院副主任藥師

李玉強平頂山市第一人民醫院主任藥師

李志業鄭州大學第二附屬醫院主任藥師

李君霞河南省胸科醫院副主任藥師

李春曉河南中醫藥大學第一附屬醫院副主任藥師

李雪巖宜陽縣中醫院主任藥師

李德宇河南省人民醫院主任醫師

時磊鄭州大學第五附屬醫院主任藥師

吳干