阿斯利康藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)分享聲明本資料中的內(nèi)容涉及阿斯利康制藥有限公司內(nèi)部工作流程，僅作為2015年河南省藥學(xué)會(huì)年會(huì)的學(xué)術(shù)交流內(nèi)容，不可任意傳播及用于其它各種用途。公司簡介阿斯利康中國71993年進(jìn)入中國市場

20年來，我們不斷吸引人才，通過科研創(chuàng)新以及卓越的執(zhí)行力，真正改變患者的生活，以不斷滿足中國的醫(yī)療需求。阿斯利康中國積極履行社會(huì)責(zé)任，通過與利益相關(guān)者的密切合作，以及支持身邊社區(qū)的可持續(xù)發(fā)展，為中國實(shí)現(xiàn)構(gòu)建和諧社會(huì)的目標(biāo)貢獻(xiàn)力量。中國總部位于上海在中國擁有超過10,000名員工2014年中國銷售額超過22億美元投資超過5億美元研究和開發(fā)改變生命的藥物AZ藥物警戒體系

任務(wù)和目標(biāo)藥物“Trustnotthephysician;

hisantidotesarepoison”6什么是藥物警戒（Pharmacovigilance）?7Pharmacon(希臘語)=Drugormedicine藥物或藥Vigilance(拉丁語)=Watchfulorcareful警惕或注意所有不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和預(yù)防的方法….監(jiān)測范圍超出了上市后，包括臨床試驗(yàn)甚至臨床前藥物研發(fā)CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences(CIOMS)國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)TheInternationalConferenceonHarmonization(ICH)國際協(xié)調(diào)會(huì)議7全球法規(guī)8ClinicalDevelopmentPostMarketingGlobalICHE2A(ClinicalSafety)ICHE2D(Expeditedreporting)EUEUCTDDirective2001/20/ECVolume10Volume91NewEUlegislationUS21CFR312(IND)21CFR314.80藥物警戒對(duì)保護(hù)患者和公眾健康起到積極有效的作用

Clearrequirement,reportingprocedure&timeline8中國法規(guī)

9

《中華人民共和國藥品管理法》第七十一條對(duì)已確認(rèn)

發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥

品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控

制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組鑒定，自鑒定結(jié)論

作出之日起十五日

內(nèi)依法作出行政處理決定

《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十三條臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)大范圍、非

預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件，或者有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥物

存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時(shí)，國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、

直轄市藥品監(jiān)督管理部門可以采取緊急控制措

施，責(zé)令暫停或者

終止臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)單位必須立即停止臨床試驗(yàn)。《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百二十六條有下列情形之一

的藥品不予再注冊(cè)：

（一）未按照規(guī)定建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理制度，或者無專

門機(jī)構(gòu)、專職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作的；

（二）未建立和保存藥品不良反應(yīng)監(jiān)測檔案的；

（三）未按照要求開展藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件報(bào)告、調(diào)查、評(píng)

價(jià)和處理的；

（四）未按照要求提交定期安全性更新報(bào)告的；

（五）未按照要求開展重點(diǎn)監(jiān)測的；

（六）不配合嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件相關(guān)調(diào)查工作的；

（七）其他違反本辦法規(guī)定的。《藥品召回管理辦法》第三十條藥品生產(chǎn)企業(yè)違反本辦法規(guī)定，

發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患而不主動(dòng)召回藥品的，責(zé)令召回藥品，并處

應(yīng)召回藥品貨值金額3倍的罰款；造成嚴(yán)重后果的，由原發(fā)證部門

撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》。

第三十一條藥品生產(chǎn)企業(yè)違反本辦法第二十五條規(guī)定，拒絕召回藥

品的，處應(yīng)召回藥品貨值金額3倍的罰款；造成嚴(yán)重后果的，由原

發(fā)證部門撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可

證》。9藥物風(fēng)險(xiǎn)的來源10事實(shí)上：所有藥物都有副作用根據(jù)不同的問題選擇解決方法已知的風(fēng)險(xiǎn)無法避免的能避免的劣藥/假藥可預(yù)防的不良反應(yīng)傷害或死亡仍然無法確定潛在的，未知的風(fēng)險(xiǎn)缺乏關(guān)于種族/年齡/性別，藥物藥物/疾病相互作用的信息錯(cuò)誤用藥10阿斯利康公司的藥物安全策略和流程11產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)收益文件風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)個(gè)例安全性報(bào)告定期安全性更新報(bào)告安全問題的溝通執(zhí)行安全變更出于對(duì)科學(xué)追求的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度，出于患者至上的價(jià)值觀阿斯利康的安全策略始于臨床開發(fā)，在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)持續(xù)進(jìn)行安全監(jiān)控1213信號(hào)檢測信號(hào)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測/收集所有來源的安全數(shù)據(jù)持續(xù)分析和識(shí)別潛在的信號(hào)調(diào)查并溝通對(duì)公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)采取的行動(dòng)信號(hào)的定義來自一種或多種來源（包括觀察和實(shí)驗(yàn)）的信息，表明一次干預(yù)與一列事件或一系列相關(guān)事件（無論是不利事件或是有利事件）之間存在一種新的潛在因果聯(lián)系，或者一種已知關(guān)聯(lián)的新的信息，經(jīng)判斷很可能足以證明驗(yàn)證措施的正確性。摘自：國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）第八項(xiàng)報(bào)告：藥物警戒中信號(hào)監(jiān)測實(shí)用方面（日內(nèi)瓦，2010年）藥物警戒的核心目的

保護(hù)患者的安全有效的提高和溝通藥品的安全知識(shí)按照法規(guī)和指南要求及時(shí)和高效的向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品-AE之間的關(guān)系了解產(chǎn)品的收益-風(fēng)險(xiǎn)比患者安全的任務(wù)13阿斯利康藥物警戒系統(tǒng)的基本原則定位于整個(gè)產(chǎn)品周期所有的病例都需進(jìn)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)輸入和評(píng)估全球報(bào)告處理系統(tǒng)(JASPER+SAPPHIRE)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，程序和系統(tǒng)唯一的術(shù)語(MedDRA)藥物安全網(wǎng)絡(luò)–每個(gè)國家的相應(yīng)負(fù)責(zé)人滿足各國法規(guī)要求的報(bào)告時(shí)限數(shù)據(jù)輸入中心（DES）處理每個(gè)報(bào)告后，通過AZ內(nèi)部網(wǎng)(JASPER)在5/12天內(nèi)使得各國家可以接觸到各嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告各國家從JASPER或SAPPHIRE取得各報(bào)告并按照各國的法規(guī)以CIOMS-I報(bào)告、ICSRE2B或其他當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件的形式遞交到他們各自的藥政部門1414法規(guī)機(jī)構(gòu)上市后監(jiān)測藥物信息中心患者藥理毒理研究單位文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)藥代表內(nèi)部員工醫(yī)院，藥房法律機(jī)構(gòu)醫(yī)生臨床研究國外分支企業(yè)制藥工廠護(hù)士AstraZenecaPatientSafety安全信號(hào)的來源15AZ全球病例處理流程概覽161.接收2.系統(tǒng)

錄入3.分類緊急病例？5.完整數(shù)據(jù)輸入需要醫(yī)學(xué)審核？4.初次醫(yī)學(xué)審查6.醫(yī)學(xué)審核緊急案例？

7.

公司批準(zhǔn)8.數(shù)據(jù)澄清9.完成10.報(bào)告是是否否否是報(bào)告分類將報(bào)告按其嚴(yán)重程度和性質(zhì)分為A、B、C三類，其中C類為加速報(bào)告，如嚴(yán)重、未列出且和藥物相關(guān)的事件（7天內(nèi)完成）密切監(jiān)測事件(Keep

Under

Review)需要保持密切監(jiān)測的事件。對(duì)一些特定事件會(huì)向報(bào)告人發(fā)出“KUR問卷表”以獲取更詳細(xì)信息特定醫(yī)學(xué)事件(DesignatedMedicalEvent)公司創(chuàng)建的用于對(duì)旗下產(chǎn)品進(jìn)行信號(hào)檢測和評(píng)估的預(yù)定義醫(yī)學(xué)事件列表，按MedDRA首選術(shù)語編碼時(shí)限：7和15天16阿斯利康中國患者安全報(bào)告流程和管理系統(tǒng)17中國患者安全部患者安全總部數(shù)據(jù)庫CFDA/ADR中心安全性信息AE報(bào)告內(nèi)部/外部報(bào)告者JASPER在線報(bào)告總部核準(zhǔn)報(bào)告CIOMSform

Localsafetyletter

Periodlinelisting

PSUR說明書，研究者手冊(cè)更新分析評(píng)估國家在線報(bào)告系統(tǒng)

1718SurveillanceProcess1

單個(gè)病例審閱(ICR)電子報(bào)告的醫(yī)學(xué)日審總部的內(nèi)部審查總部患者安全醫(yī)師（輪流審閱）每周審閱嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)

SUSAR2

常規(guī)信號(hào)監(jiān)測定期審閱安全數(shù)據(jù)定量&定性檢測方法趨勢分析和系列報(bào)告分析3

特殊需求時(shí)的安全分析安全數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生的分析數(shù)據(jù)庫調(diào)查（系列報(bào)告，數(shù)據(jù)挖掘（data-mining）分析外部安全數(shù)據(jù)庫(WebVDMEonFDA-AERS)4

安全評(píng)價(jià)會(huì)（SERM）程序會(huì)前會(huì)和會(huì)中會(huì)信號(hào)評(píng)估和數(shù)據(jù)審評(píng)流程AZ總體遵從歐盟GVP要求執(zhí)行安全監(jiān)測活動(dòng)18定量信號(hào)檢測(QSD)

500/1000

藥物背景發(fā)生率低于預(yù)期發(fā)生率高于預(yù)期1010010010001000PRR=10/100=0.1=0.2500PRR=50/100=0.5=550100100/10000.50.1將一個(gè)事件在已知藥物的報(bào)告中的發(fā)生比率對(duì)比在未知藥物的報(bào)告中的發(fā)生比率ProportionalReportingRatio(PRR)比例報(bào)告比值比自動(dòng)分析大數(shù)據(jù)量的統(tǒng)計(jì)技術(shù)以檢測信號(hào)趨勢和有意義的數(shù)據(jù)形態(tài)Bayesian貝葉斯信號(hào)分值（WHO數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)）19信號(hào)優(yōu)先級(jí)--第一考慮要素1級(jí)：新ADR特定醫(yī)學(xué)事件DesignatedMedicalEvent(DME)持續(xù)觀察事件KeepUnderReview(KUR)event其它具有臨床意義的事件?

嚴(yán)重的(發(fā)病率),可逆性對(duì)公眾健康的影響

急速增長的信號(hào)分值短期內(nèi)群發(fā)的事件2級(jí):報(bào)告出現(xiàn)在易受傷害的群體中：兒童,懷孕婦女，老年人，精神異常患者新上市的藥品?報(bào)告來源于多個(gè)國家?

信息來源不同?

大眾可感知的風(fēng)險(xiǎn)?引起媒體關(guān)注的藥物?20阿斯利康會(huì)收集以下相關(guān)信息來提升對(duì)產(chǎn)品安全性的全面理解

21藥物不良事件孕期藥物暴露（母源/父源）和懷孕結(jié)局哺乳期出現(xiàn)的不良反應(yīng)/通過乳汁的藥物暴露藥物缺乏療效可疑的致病源傳輸藥物相互作用非預(yù)期的獲益藥物過量，藥物濫用，藥物誤用，用藥差錯(cuò)進(jìn)一步評(píng)估所需的信息毒理學(xué)PD/PK臨床數(shù)據(jù)，包括亞組分析觀察性研究/流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)外部數(shù)據(jù)庫重的信息;FDAAERS,WHOVigibase文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)可疑信號(hào)進(jìn)一步定性提高監(jiān)測/隨訪(KUR)

對(duì)照觀察研究登記研究

大型臨床研究機(jī)構(gòu)安全性研究咨詢內(nèi)、外部專家23

臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)能夠計(jì)算出SAE的準(zhǔn)確報(bào)告率-

可以根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算發(fā)生率（產(chǎn)品說明書中常常應(yīng)用這一發(fā)生率）-通常未考慮藥物暴露的時(shí)間長短

對(duì)于已上市的藥物，不良事件真正的發(fā)生率不可知，也極少使用這種數(shù)據(jù)

理想情況下我們可以按下式計(jì)算一種藥物AE的發(fā)生率臨床試驗(yàn)條件下，分子和分母都是已知的但是上市后條件下，分子和分母都無法得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)

=

不良事件報(bào)告數(shù)

患者暴露量分子分母分子臨床研究中研究者，申辦者，通常還有衛(wèi)生主管部門對(duì)所有患者都進(jìn)行密切跟蹤，因此一般認(rèn)為可以獲得絕大多數(shù)AE情況上市后，尤其是非住院患者用藥的情況下，估計(jì)只有10%的SAE和2-4%的non-SAE得到報(bào)告分母臨床研究中研究者，申辦者，通常還有衛(wèi)生主管部門對(duì)所有患者都進(jìn)行密切跟蹤，因此一般認(rèn)為可以獲得絕大多數(shù)AE情況上市后條件下，真實(shí)的用藥情況永遠(yuǎn)都不知道不良事件發(fā)生率的計(jì)算23風(fēng)險(xiǎn)管理24風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理體系:一整套的藥物警戒活動(dòng)和干預(yù)，用以識(shí)別、描述、預(yù)防或最小化與藥物有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括評(píng)估干預(yù)的有效性

(患者)風(fēng)險(xiǎn)管理體系-(P)RMP:對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理體系的詳細(xì)描述從“什么是風(fēng)險(xiǎn)?”轉(zhuǎn)變?yōu)椤拔覀冃枰鍪裁?”療效–安全獲知周期PhI上市PhIIIPhII臨床前上市后安全性信息療效26RMP–安全性詳述重要的已知的風(fēng)險(xiǎn)重要的潛在的風(fēng)險(xiǎn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群目前沒有開展的研究的其它情況一個(gè)已知的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)可能影響產(chǎn)品的‘風(fēng)險(xiǎn)-利益評(píng)估比’對(duì)個(gè)人的影響，風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度或?qū)?/p>