人工合成抗菌藥

一、喹諾酮類quinolones

人工合成的含4-喹諾酮基本結構，對細菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。第43章人工合成抗菌藥萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的第一個喹諾酮類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性強于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。第43章人工合成抗菌藥〔抗菌作用機制〕G-:通過抑制DNA螺旋酶（DNAgyrase）作用，阻礙DNA合成而導致細菌死亡。G+:抑制拓撲異構酶Ⅳ，干擾DNA復制。改變細胞壁糖肽的構成成分誘導DNA的SOS修復第43章人工合成抗菌藥第43章人工合成抗菌藥〔細菌耐藥機制〕

耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥性。耐藥機制：①細菌DNA螺旋酶的改變，導致作用靶點改變。主要由于gyrA基因突變所致，與細菌高濃度耐藥有關；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失，對藥物通透性下降，與低濃度耐藥有關。③細菌體內藥物泵出作用被激活。第43章人工合成抗菌藥氟喹諾酮類藥理學共同特性

抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；第43章人工合成抗菌藥口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，血漿蛋白結合率低（14%～30%），多數經尿排泄，尿中濃度高；適用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-桿菌所致各種感染，骨、關節、皮膚軟組織感染。第43章人工合成抗菌藥〔臨床應用〕1.泌尿生殖道感染

環丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選；環丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。

2.呼吸道感染左氧氟沙星與萬古霉素合用首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。

3.腸道感染與傷寒

——沙門菌致傷寒\副傷寒首選(/頭孢曲松)4.鼻咽部帶腦膜炎奈瑟菌的根除治療。第43章人工合成抗菌藥〔不良反應及應用注意〕

1.胃腸道反應

2.CNS毒性不宜用于有中樞神經系統病史者，尤其是有癲癇病史的患者。

3.皮膚反應及光敏性皮炎

4.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統未發育完全的小兒。第43章人工合成抗菌藥常用藥物諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸環丙沙星（ciprofloxacin）又名環丙氟哌酸氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星莫西沙星（moxifloxacin）第43章人工合成抗菌藥二、磺胺類藥sulfonamides

〔分類〕1.全身感染用藥腸道易吸收，短效類：不良反應較多，不用中效類：磺胺嘧啶（SD）長效類：不單獨應用主要與乙胺嘧啶合用治療對氯喹耐藥的惡性瘧疾第43章人工合成抗菌藥

2.腸道用藥腸道不吸收現已很少應用

3.外用藥

SML、SD-Ag〔抗菌譜〕

較廣，對多種G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制作用。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。第43章人工合成抗菌藥是三十年代發現的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾病（如流腦、鼠疫）具有療效良好，使用方便、性質穩定、價格低廉等優點，故在抗感染的藥物中仍占一定地位。磺胺類藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強，抗菌范圍增大。

第43章人工合成抗菌藥

〔作用機制〕

抑菌藥，磺胺藥的結構和PABA相似，因而可與PABA競爭二氫喋酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細菌生長繁殖。第43章人工合成抗菌藥第43章人工合成抗菌藥〔耐藥性〕

通過基因突變或質粒介導產生耐藥性。

合成過量的PABA；產生低親和性的二氫蝶酸合酶；降低膜的通透性；改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸;

各磺胺藥間有交叉耐藥性第43章人工合成抗菌藥〔體內過程〕SD的血漿蛋白結合率較低，易通過血腦屏障；主要經肝代謝為無活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，結晶尿及腎臟損害；SD較易引起泌尿道損害，長期大量使用SMZ也可發生。故應用此類磺胺時應同服碳酸氫鈉以堿化尿液，增加其溶解度。服藥期間多飲水，以降低尿中藥物濃度。

第43章人工合成抗菌藥〔不良反應及禁忌證〕

1.泌尿系統損害

2.過敏反應藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡；

3.血液系統反應長期用藥可致骨髓抑制、白細胞減少癥、血小板減少癥，再障；

4.神經系統反應頭暈、乏力、失眠等；

5.消化道癥狀，肝損害。

新生兒、早產兒、孕婦、授乳婦禁用第43章人工合成抗菌藥〔常用磺胺類藥物〕1.全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）口服易吸收，血漿蛋白結合率45%，易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治療諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。但在尿中易析出結晶，需注意對腎的損害。第43章人工合成抗菌藥

磺胺甲噁唑（SMZ）

又名新諾明，常與甲氧芐啶(TMP)合用,發揮協同作用。腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致的泌尿道感染。2.腸道感染用藥

柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，本身無抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸,發揮抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結腸炎。

第43章人工合成抗菌藥3.外用磺胺藥

磺胺米隆（SML，甲磺滅膿）抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風桿菌有效能迅速滲入創面及焦痂中，并能促進創面上皮生長愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創傷后感染。

第43章人工合成抗菌藥

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）能發揮SD及硝酸銀兩者的抗菌作用，抗菌譜廣，對綠膿桿菌抑制作用強大，且無明顯刺激性，尚有收斂作用，能促進創面的愈合，適用于二度或三度燒傷。

磺胺醋酰（SA）其鈉鹽水溶液接近中性，局部應用幾乎無刺激性，穿透力強。用于治療沙眼，結膜炎和角膜炎等。第43章人工合成抗菌藥〔其他合成抗菌藥〕

甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）抗菌譜和磺胺藥相似，但抗菌作用較強，對多種革蘭陽性和陰性細菌有效。單用易引起細菌耐藥性。抗菌作用機制----抑制細菌二氫葉酸還原酶，阻止細菌核酸的合成。與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數倍至數十倍，甚至出現殺菌作用，又名磺胺增效劑。第43章人工合成抗菌藥口服吸收迅速而完全，血漿t1/2約為10小時，和SMZ相近。TMP常與SMZ或SD合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。TMP毒性較小，大劑量、長期用藥可致輕度可逆性血象變化如白細胞減少、巨幼紅細胞性貧血，必要時可注射四氫葉酸治療。第43章人工合成抗菌藥

呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）

對多數G＋和G-菌具有抗菌作用。血藥濃度很低，不適用于全身感染的治療。但尿中濃度高。主要用于尿路感染。酸化尿液可增強其抗菌活性。劑量過大或腎功能不全者可引起嚴重的周圍神經炎。偶見過敏反應。第43章人工合成抗菌藥呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特靈，口服不吸收，腸內濃度高，主要用于腸炎和菌痢。也可